АНАЛОГИ 12-АРИЛПРОСТАГЛАНДИНА Российский патент 2012 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 A61P27/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

,

где Y представляет собой карбоновую кислоту; либо ее амид или эфир, содержащие от 0 до 12 атомов углерода; А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡(СН₂)₃- где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены О; либо А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой незамещенный фенил, тиенил или тиазолил, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где один СН₂ может быть замещен О; X представляет собой СНСl; R представляет собой группировку гидрокарбил или гидроксигидрокарбил, содержащую от 1 до 12 атомов углерода; D представляет собой водород; и n представляет собой целое число от 3 до 4. Также раскрыты офтальмологически приемлемые жидкости на основе таких соединений. Предложенные соединения являются избирательными агонистами простагландина ЕР₂ и могут быть полезны для лечения глаукомы или для снижения внутриглазного давления.

3 н. и 24 з.п. ф-лы, 4 табл., 27 ил.

1. Соединение, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль,
где пунктирной линией представлено наличие или отсутствие ковалентной связи;
Y представляет собой карбоновую кислоту; либо ее амид или эфир, содержащие от 0 до 12 атомов углерода;
А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены О; либо А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой незамещенный фенил, тиенил или тиазолил, сумма m и o составляет от 1 до 4, и где один СН₂ может быть замещен О;
X представляет собой СНСl;
R представляет собой группировку гидрокарбил или гидроксигидрокарбил, содержащую от 1 до 12 атомов углерода;
D представляет собой водород; и
n представляет собой целое число от 3 до 4.

2. Соединение по п.1, где R представляет собой группировку 1-гидроксигидрокарбил.

3. Соединение по п.1, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.2, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.6, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹ представляет собой циклоалкил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода; и X представляет собой СНСl.

8. Соединение по п.6, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.7, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль,
где m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3.

10. Соединение по п.6, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.6, представляющее собой
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}гепт-5-еновой кислоты метиловый эфир;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}гепт-5-еновую кислоту;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}гепт-5-еновой кислоты изопропиловый эфир;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}гептановой кислоты метиловый эфир;
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-(4-циклогексилметилфенил)-3-гидроксициклопентил]гептановой кислоты метиловый эфир;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}гептановую кислоту;
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-(4-циклогексилметилфенил)-3-гидроксициклопентил]гептановую кислоту;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-Xлop-3-гидpoкcи-2-{3-[гидpoкcи(1-пpoпилциклобутил)метил]фенил}циклопентил)гепт-5-еновой кислоты метиловый эфир;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-Xлop-3-гидpoкcи-2-{3-[гидpoкcи(1-пpoпилциклобутил)метил]фенил}циклопентил)гепт-5-еновую кислоту;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-Xлop-3-гидpoкcи-2-{3-[гидpoкcи(1-пpoпилциклобутил)метил]фенил}циклопентил)гептановой кислоты метиловый эфир;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-Xлop-3-гидpoкcи-2-{3-[гидpoкcи(1-пpoпилциклoбyтил)метил]фенил}циклопентил)гептановую кислоту;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-Xлop-3-гидpoкcи-2-{4-[гидpoкcи(1-пpoпилциклобутил)метил]фенил}циклопентил)гепт-5-еновой кислоты метиловый эфир;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-Xлop-3-гидpoкcи-2-{4-[гидpoкcи(1-пропилциклобутил)метил]фенил}циклопентил)гепт-5-еновую кислоту;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-3-гидрокси-2-{4[гидрокси(1-пропилциклобутил)метил]фенил}циклопентил)гептановой кислоты метиловый эфир;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-3-гидрокси-2-{4-[гидрокси(1-пропилциклобутил)метил]фенил}циклопентил)гептановую кислоту.

12. Соединение по п.1, представляющее собой
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}-бут-2-инилокси)уксусной кислоты метиловый эфир;
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-Xлop-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}-бут-2-инилокси)уксусную кислоту;
((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-Xлop-2-[4-( циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}-бут-2-енилокси)уксусной кислоты метиловый эфир;
((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}-бут-2-енилокси)уксусную кислоту;
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}бутокси)уксусной кислоты метиловый эфир;
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-2-[4-(циклогексилгидроксиметил)фенил]-3-гидроксициклопентил}бутокси)уксусную кислоту;
[3-((1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-3-гидрокси-2-{3-[(S)-гидрокси(1-пропилциклобутил)метил]фенил}циклопентилметил)фенокси]уксусной кислоты метиловый эфир;
[3-((1R,2S,3R,5R)-5-Хлор-3-гидрокси-2-{3-[(S)-гидрокси(1-пропилциклобутил)метил]фенил}циклопентилметил)фенокси]уксусную кислоту;

13. Соединение по п.8, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.13, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.10, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, где Y выбран из группы, состоящей из CO₂(R³), CON(R³)₂, CON(OR³)R³, CON(CH₂CH₂OH)₂, CON(CH₂CH₂OH), где R³ независимо представляет собой Н, С₁-С₆ алкил, фенил или дифенил.

17. Соединение по п.1, где R представляет собой 2-гидроксигидрокарбил.

18. Соединение по п.1, где А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_о-, где Аr представляет собой фенил, сумма m и о равна от 1 до 4, и где один СН₂ может быть замещен О.

19. Соединение по п.18, где А представляет собой -СН₂-Аr-O-СН₂-.

20. Соединение по п.19, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.1, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.1, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п.1, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п.2, представляющее собой

либо его фармацевтически приемлемая соль.

26. Применение соединения по любому из пп.1-25 для изготовления лекарства для лечения глаукомы или для снижения внутриглазного давления, где указанное соединение представляет собой

либо его фармацевтически приемлемой соли,
где пунктирной линией представлено наличие или отсутствие ковалентной связи;
Y представляет собой карбоновую кислоту; либо ее амид или эфир, содержащие от 1 до 12 атомов углерода;
А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂C≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены О; либо А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Аr представляет собой незамещенный фенил, тиенил или тиазолил, сумма m и о равна от 1 до 4, и где один СН₂ может быть замещен О;
X представляет собой СНСl;
R представляет собой группировку гидрокарбил или гидроксигидрокарбил, содержащую от 1 до 12 атомов углерода;
D представляет собой водород; и
n представляет собой целое число от 3 до 4.

27. Жидкость, имеющая активность агониста простагландина ЕР2, содержащая соединение по любому из пп.1-25, где указанная жидкость является офтальмологически приемлемой.