Родственная заявка
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США №61/051 753, поданной 9 мая 2008 г., раскрытие которой полностью включено в данный документ путем ссылки.
Предшествующий уровень техники
[0002] Средства, снижающие глазное давление, применимы при лечении ряда различных состояний с повышенным давлением, таких как послеоперационный период и период глазной гипертонии после лазерной трабекулэктомии, глаукомы, и в качестве предоперационных вспомогательных средств.
[0003] Глаукома представляет собой заболевание глаза, характеризующееся повышенным внутриглазным давлением. На основании его этиологии, глаукому классифицируют как первичную или вторичную. Например, первичная глаукома у взрослых (врожденная глаукома) может быть или открытоугольной или острой, или хронической закрытоугольной. Вторичная глаукома появляется в результате ранее существовавших заболеваний глаз, таких как увеит, внутриглазная опухоль или обширная катаракта.
[0004] Причины, лежащие в основе первичной глаукомы, еще неизвестны. Повышенное внутриглазное давление обусловлено затруднением оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме передняя полость и ее анатомические структуры выглядят нормальными, но отток внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера неглубокая, угол передней камеры глазного яблока сужен, и радужная оболочка глаза может затруднять проходимость трабекулярной сети на входе в Шлеммов канал. Расширение зрачка может толкать корень радужки вперед к углу передней камеры и может вызывать блокировку зрачка и таким образом ускорить острый приступ. Глаза с узким углом передней камеры предрасположены к острым приступам закрытоугольной глаукомы различной степени тяжести.
[0005] Вторичную глаукому вызывает любая помеха потоку внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю и далее в Шлемов канал. Воспалительное заболевание переднего сегмента глаза может препятствовать выходу жидкости, вызывая полную заднюю спайку бомбированной радужки, и может закупорить канал оттока экссудатами. Другие распространенные причины представляют собой внутриглазные опухоли, обширные катаракты, закупорка центральных сетчаточных вен, травмы глаза, оперативные вмешательства и внутриглазная кровотечение.
[0006] Если считать все виды глаукомы вместе, она встречается примерно у 2% всех людей в возрасте старше 40 лет и годами может протекать бессимптомно годами, перед тем, как развиться в быструю потерю зрения. В случаях, когда хирургическое вмешательство не показано, предпочтительными препаратами для лечения глаукомы традиционно были местные антагонисты радренорецепторов.
[0007] В настоящее время для применения в лечения глаукомы коммерчески доступны некоторые эйкозаноиды и их производные. Эйкозаноиды и их производные включают многочисленные биологически важные соединения, такие как простагландины и их производные. Простагландины можно описать как производные простаноевой кислоты, которая имеет следующую структурную формулу:
[0008] Различают несколько типов простагландинов в зависимости от структуры и от заместителей на алицикпическом кольце цепи простаноевой кислоты. Дальнейшая классификация основана на количестве ненасыщенных связей в боковой цепи, которое указывается подстрочными индексами после родового типа простагландина [например, простагландин E1 (PGE1), простагландин Е2 (PGE2)], и на конфигурации заместителей на алициклическом кольце, обозначаемой как α или β [например, простагландин F2α (PGF2β)].
[0009] Считается, что селективные агонисты простагландина ЕР2 имеют несколько применений в медицине. Например, патент США №6437146 раскрывает применение селективных агонистов простагландина EP2 для лечения или профилактики воспаления и боли в суставах и мышцах (например, при ревматоидном артрите, ревматоидном спондилите, остеоартрите, подагрическом артрите, ювенильном артрите и т.п.), воспалений кожи (например, солнечных ожогов, экземы, дерматита и т.п.), воспалений глаза (например, конъюнктивита и т.п.), заболеваний легких, при которых имеет место (например, астма, бронхит, болезнь голубятников, легкие фермера и т.п.), состояние желудочно-кишечного тракта, связанное с воспалением (например, афтозная язва, болезнь Крона, атрофический гастрит, гастрит varialoforme, язвенный колит, брюшная болезнь, гранулематозная болезнь, синдром раздраженной толстой кишки и т.п.), гингивит, воспаление, боль и опухание после операции или повреждения, пирексия, боль и другие симптомы, связанные с воспалением, аллергические болезни, системная красная волчанка, склеродерма, полимиозит, тендинит, бурсит, нодозный панартериит, ревматизм, синдром Сьогрена, болезнь Бехчета, тиреоидит, диабет 1 типа, осложнения диабета (диабетическая микроангиопатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и т.п.), нефротический синдром, апластическая анемия, астенический бульбарный паралич, увеитный контактный дерматит, псориаз, болезнь Кавасаки, саркоидоз, болезнь Ходжкина, болезнь Альцгеймера, почечные дисфункции (нефрит, почечный синдром и т.п.), дисфункции печени (гепатит, цирроз и т.п.), желудочно-кишечные дисфункции (диаррея, воспалительные заболевания кишечника и т.п.), шок, заболевания костей, характеризующиеся аномальным метаболизмом костей, таким как остеопороз, (особенно, постклимактерический остеопороз), гиперкальциемия, гиперпаратиреоидизм, болезни костей Паже, остеолиз, гиперкальциемия злокачественности с или без метастазы костей, ревматоидный артрит, периодонтит, остеоартрит, остеоневралгия, остеопороз, раковая общая атрофия, калькулез, литиаз (особенно, уролитиаз), солидный рак, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит, отек (например, отек сердца, церебральный отек и т.п.), повышенное давление, такое как артериальная злокачественная гипертензия или подобное состояние, предменструальный сииндром, уринарный калькулез, олигурия, такая как вызванная острой или хронической недостаточностью, гиперфосфатурия, или т.п.».
[0010] Патент США №6710072 раскрывает применение агонистов ER2 для лечения или профилактики "остеопороза, запора, почечных дисфункций, половых дисфункций, облысения, диабета, рака и дисфункций иммунорегуляции… различных патофизиологических заболеваний, включая инфаркт миокарда, тромбоз сосудов, повышенное давление, легочную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность и стенокардию".
Краткое описание изобретения
[0011] Здесь и далее раскрыты соединения, применимые для лечения глаукомы, воспалительных заболеваний кишечника, стимуляции роста волос и стимуляции превращения пушковых волос в терминальные волосы. Сами соединения раскрыты ниже.
Описание изобретения
[0012] Здесь раскрывается соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство;
где Y представляет собой
или
А представляет собой -(CH2)6-, цис-CH2CH=CH-(CH2)3-, или CH2C≡CH-(CH2)3-, где 1 или 2 углеродных атома могут быть заменены S или О; или А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один CH2 может быть заменен S или О;
J представляет собой C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2, или CHCN; и
В представляет собой замещенный арил или гетероарил,
при условии, что соединение не является следующим:
[0013] В другом воплощении соединение не является следующим:
[0014] Здесь также раскрыто соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство;
где Y представляет собой
или
А представляет собой -(CH2)6-, цис-CH2CH=CH-(CH2)3-, или CH2C≡CH-(CH2)3-, где 1 или 2 углеродных атома могут быть заменены S или О; или А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один CH2 может быть заменен S или О;
J представляет собой C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2, или CHCN; и В представляет собой арил или гетероарил, замещенный C1-10 оксоалкилом.
[0015] Что касается природы А, раскрытого в химических структурах, представленных здесь, А представляет собой -(CH2)6-, цис-CH2CH=CH-(CH2)3-, или CH2C≡C-(CH2)3-, где 1 или 2 атома углерода могут быть заменены S или О; или А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один CH2 может быть заменен S или О.
[0016] Не ограничиваясь указанным, А может представлять собой -(CH2)6-, цис-CH2CH=CH-(CH2)3-, или CH2C≡C-(CH2)3-.
[0017] Альтернативно, А может представлять собой группу, которая связана с одним их этих трех компонентов, в которых любой углерод заменен S или О. Например, не ограничиваясь указанным, А может представлять собой группировку, в которой S замещает один или два атома углерода, такую, как одна из нижеследующих, или подобную.
[0018] Альтернативно, не ограничиваясь указанным, А может представлять собой группировку, в которой О замещает один или два атома углерода, такую, как одна из нижеследующих, или подобную.
[0019] Альтернативно, не ограничивая указанным объем изобретения, А может содержать О, заменяющий один атом углерода и S, заменяющий другой атом углерода, так как у одного из следующих или подобно этому.
[0020] Альтернативно, не ограничивая указанным область изобретения, в определенных воплощениях А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0 -, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один CH2 может быть заменен S или О. Другими словами, не ограничивая указанный объем изобретения,
в одном воплощении А включает 1, 2, 3 или 4 группировки СН2 и Ar, например, -СН2-Ar-, -(СН2)2-Ar-, -СН2-Ar-СН2-, -CH2Ar-(СН2)2-, -(СН2)2-Ar-(СН2)2-, и подобные группировки;
в другом воплощении А включает: О; 0, 1, 2, или 3 группировки СН2; и Ar, например, -O-Ar-,
Ar-СН2-O-, -O-Ar-(СН2)2-, -О-СН2-Ar-, -O-СН2-Ar-(СН2)2 и т.п.; или в другом воплощении А включает: S; 0, 1, 2 или 3 группировки СН2 и Ar, например, -S-Ar-, Ar-СН2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar, и подобные группировки.
[0021] В другом воплощении сумма m и о равна 2, 3 или 4, где один СН2 может быть заменен S или О.
[0022] В другом воплощении сумма m и о равна 3, где один СН2 может быть заменен S или О.
[0023] В другом воплощении сумма m и о равна 2, где один СН2 может быть заменен S или О.
[0024] В другом воплощении сумма m и о равна 4, где один СН2 может быть заменен S или О.
[0025] Интерарилен или гетероинтерарилен относится к арильному кольцу или циклической системе, или к гетероарильному кольцу или циклической системе, которая соединяет две другие части молекулы, т.е., две части связаны с кольцом в двух различных позициях кольца. Интерарилен или гетероинтерарилен могут быть замещенными или незамещены. Незамещенный интерарилен или гетероинтерарилен не имеет других заместителей, кроме двух частей молекулы, которые он связывает.Замещенный интерарилен или гетероинтерарилен имеет заместители в дополнение к двум частям молекулы, которые он связывает.
[0026] В одном воплощении Ar представляет собой замещенный или незамещенный интерфенилен, интертиенилен, интерфурилен, интерпиридилен, интероксазолилен и интертиазолилен. В другом воплощении Ar представляет собой интерфенилен (Ph). В другом воплощении А представляет собой -(СН2)2-Ph-. Не ограничивая указанным объем изобретения, заместители могут содержать 4 или менее тяжелых атомов, где тяжелые атомы представляют собой С, N, О, S, P, F, Cl, Br или I в любой устойчивой комбинации. Также будет включено любое количество атомов водорода, необходимое для данного заместителя. Заместитель должен быть достаточно устойчив, для того чтобы соединение было применимо, как здесь описано. В дополнение к вышеперечисленным атомам, заместитель также может включать катион металла или любой другой устойчивый катион, имеющий атом, не указанный выше, если заместитель кислотный и солевая форма устойчива. Например, ОН может образовать соль -O-Na+ или CO2H может образовать соль CO2 -K+. Никакой катион соли не учитывается при подсчете "четырех или более тяжелых атомов".
[0027] Таким образом, заместитель может представлять собой
углеводород, содержащий до 4 атомов углерода, включая С4 алкил, алкенил, алкинил и подобные группировки;
углеводородокси до С3;
органическая кислота, такая как СО2Н, SO3H, Р(O)(ОН)2 и т.п., и ее соли; CF3;
галоген, такой как F, Cl или Br;
гидроксил:
NH2 и алкиламиновые функциональные группы до С3;
другие N или S-содержащие заместители, такие как CN, NO2 и т.п.;
[0028] В одном воплощении А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерфенилен, сумма m и о равна 1, 2 или 3, и где один СН2 может быть заменен S или О.
[0029] В другом воплощении А представляет собой -СН2-Ar-ОСН2-. В другом воплощении А представляет собой -СН2-Ar-ОСН2- и Ar представляет собой интерфенилен. В другом воплощении Ar присоединен к 1 и 3 положениям, каковая конфигурация также называется т-интерфенилен, так что А имеет структуру, показанную ниже.
[0030] В другом воплощении А представляет собой -(СН2)6-, цис-СН2СН=СН-(СН2)3-, или 
[0031] В другом воплощении А представляет собой -(СН2)6-, цис-СН2СН=СН-(СН2)3-, или
[0032] В других воплощениях А имеет одну из следующих структур, где Y присоединен к ароматическому или гетероароматическому кольцу.
[0033] В других воплощениях А имеет одну из следующих структур, где Y присоединен к ароматическому или гетероароматическому кольцу.
[0034] В другом воплощении А представляет собой - CH2OCH2Ar.
[0035] В другом воплощении А представляет собой - CH2SCH2Ar.
[0036] В другом воплощении А представляет собой -(СН2)3Ar.
[0037] В другом воплощении А представляет собой -CH2O(СН2)4.
[0038] В другом воплощении А представляет собой -CH2S(СН2)4.
[0039] В другом воплощении А представляет собой -(CH2)6-.
[0040] В другом воплощении А представляет собой цис-CH2CH=CH-(СН2)3-
[0041] В другом воплощении А представляет собой -СН2С≡С-(СН2)3-.
[0042] В другом воплощении А представляет собой -S(СН2)3S(СН2)2-
[0043] В другом воплощении А представляет собой -(СН2)4OCH2-.
[0044] В другом воплощении А представляет собой цис -СН2СН=СН-CH2OCH2-.
[0045] В другом воплощении А представляет собой -CH2CH≡CH-CH2OCH2-.
[0046] В другом воплощении А представляет собой -(СН2)2S(СН2)3-.
[0047] В другом воплощении А представляет собой -СН2-Ph-ОСН2-, где Ph представляет собой интерфенилен.
[0048] В другом воплощении А представляет собой -CH2-mPh-ОСН2-, где mPh представляет собой m-интерфенилен.
[0049] В другом воплощении А представляет собой -CH2-O-(СН2)4-.
[0050] В другом воплощении А представляет собой -СН2-O-СН2-Ar-, где Ar - это 2,5-интертиелен.
[0051] В другом воплощении А представляет собой СН2-O-СН2-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен.
[0052] В другом воплощении А представляет собой (3-метифенокси)метил.
[0053] В другом воплощении А представляет собой (4-бут-2-иниокси)метил.
[0054] В другом воплощении А представляет собой 2-(2-этилтио)тиазол-4-ил.
[0055] В другом воплощении А представляет собой 2-(3-пропил)тиазол-5-ил.
[0056] В другом воплощении А представляет собой 3-метоксиметил)фенил.
[0057] В другом воплощении А представляет собой 3-(3-пропил)фенил. [0058] В другом воплощении А представляет собой 3-метилфенетил. [0059] В другом воплощении А представляет собой 4-(2-этил)фенил. [0060] В другом воплощении А представляет собой 4-фенэтил.
[0061] В другом воплощении А представляет собой 4-метоксибутил.
[0062] В другом воплощении А представляет собой 5-(метоксиметил)фуран-2-ил.
[0063] В другом воплощении А представляет собой 5-(метоксиметил)тиофен-2-ил.
[0064] В другом воплощении А представляет собой 5-(3-пропил)фуран-2-ил.
[0065] В другом воплощении А представляет собой 5-(3-пропил)тиофен-2-ил.
[0066] В другом воплощении А представляет собой 6-гексил.
[0067] В другом воплощении А представляет собой (Z)-6-гекс-4-енил.
[0068] Соединения, соответствующие каждой из изображенных ниже структур, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства рассматриваются как отдельные воплощения. Другими словами, каждая структура представляет собой отдельное воплощение.
[0069] J представляет собой С=O, СНОН, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2 или CHCN. Таким образом, каждая изображенная ниже структура представляет модификацию соединения, которая рассматривается отдельно. Также рассматриваются фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений в соответствии с нижеприведенными структурами
[0070] Арил представляет собой ароматическое кольцо или циклическая система, такая как фенил, нафтил, бифенил и т.п.
[0071] Гетероарил представляет собой арил, имеющий один или больше атомов N, О или S в кольце, т.е., один или более атомов углерода в кольце замещены N, О и/или S. Не ограничиваясь этим, примеры гетероарила включают тиенил, пиридинил, фурил, бензотиенил, бензофурил, имидизолил, индолил и т.п.
[0072] Заместитель арила или гетероарила может иметь до 20 отличных от водорода атомов, каждый в любой устойчивой комбинации, и столько атомов водорода, сколько необходимо, где отличные от водорода атомы представляют собой С, N, О, S, Р, F, Cl, Br и/или I в любой устойчивой комбинации. Однако, общее число отличных от водорода атомов во всех заместителях, вместе взятых, также должно быть 20 или меньше. Заместитель должен быть достаточно устойчив, для того чтобы соединение было применимо, как здесь описано. В дополнение к вышеперечисленным атомам, заместитель может также иметь катион металла или другой устойчивый катион, имеющий один атом не из вышеперечисленных, если заместитель кислотный и солевая форма устойчива. Например, -ОН может образовывать соль -O-Na+ или CO2H может
образовывать соль CO2 -К+.
[0073] Таким образом, без ограничения объема изобретения заместитель может представлять собой:
углеводород, т.е. группировка, состоящая только из углерода и водорода, такой как алкил, алкенил, алкинил и т.п., включая линейный, разветвленный или их комбинации;
углеводородокси. означающий O-углеводород, такой как ОСН3, ОСН2СН3, O-циклогексил и т.п., до 19 атомов углерода.
другие эфирные заместители, такие как CH2OCH3, (СН2)2OCH(СН3)2 и т.п.;
тиоэфирные заместители, включая S-гидрокарбил и другие тиоэфирные заместители;
гидроксиуглеводород, означающий углеводород-ОН, такой как СН2OH, С(СН3)2OH и т.п., до 19 атомов углерода;
азотистые заместители, такие как NO2, CN и т.п., включая амино, такие как NH2, NH(СН2СН3ОН), NHCH3 и т.п.до 19 атомов углерода;
карбонильные заместители, такие как CO2H, эфир, амид и т.п.;
галоген, такой как хлор, фтор, бром и т.п.;
Фторкарбил. такой как CF3, CF2CF3 и т.п.;
Фосфористые заместители, такие как РО3 2- и т.п.;
серосодержашие заместители, включая S-углеводород, SH, SO3H, SO2-углеводород, SO3-углеводород и т.п.
[0074] Замещенный арил или гетероарил могут иметь столько заместителей, сколько может разместиться на кольце или циклической системе, и заместители могут быть одинаковые или разные. Так, например, ариловое или гетероариловое кольцо может быть замещено хлором и метилом;
метилом, ОН и F; CN, NO2 и этилом; и т.п., включая любой возможный заместитель или комбинацию заместителей, возможную в свете данного описания.
[0075] Замещенный арил или замещенный гетероарил также включает бициклическую или пол и циклическую кольцевую систему, где одно или более кольцо является ароматическими, и одно или более кольцо не является. Например, инданонил, инданил, инданолил, тетралонил и т.п. представляют собой замещенный арил. Для этого типа полициклических кольцевых систем, ароматическое или гетероароматическое кольцо, не неароматическое кольцо, должно быть присоединено к остатку молекулы. Другими словами, в любой структуре, изображающей здесь - В, где - представляет собой связь, связь является прямой связью с ароматическим кольцом.
[0076] В одном воплощении В представляет собой замещенный арил или гетероарил.
[0077] В другом воплощении В представляет собой замещенный фенил.
[0078] В другом воплощении у В нет атомов галогена.
[0079] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил.
[0080] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил.
[0081] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)фенил.
[0082] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидроксибутил)фенил.
[0083] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидроксигептил)фенил.
[0084] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидроксигексил)фенил.
[0085] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидроксипентил)фенил.
[0086] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидроксипропил)фенил.
[0087] В другом воплощении В представляет собой 4-(3-гидрокси-2-метилгептан-2-ил)фенил.
[0088] В другом воплощении В представляет собой 4-(3-гидрокси-2-метилоктан-2-ил)фенил.
[0089] В другом воплощении В представляет собой 1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил.
[0090] В другом воплощении В представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил.
[0091] В другом воплощении В представляет собой 3-(гидрокси(1-пропилциклобутил)метил)фенил.
[0092] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидрокси-5,5-диметилгексил)фенил.
[0093] В другом воплощении В представляет собой 4-(гидрокси(1-пропилциклобутил)метил)фенил.
[0094] В другом воплощении В представляет собой 4-трет-бутилфенил.
[0095] В другом воплощении В представляет собой 4-гексилфенил.
[0096] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.
[0097] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидрокси-3-фенилпропил)фенил.
[0098] В другом воплощении В представляет собой 4-(1-гидроксициклобутил)фенил.
[0099] В другом воплощении В представляет собой 4-(2-циклогексил-1-гидроксиэтил)фенил.
[00100] В другом воплощении В представляет собой 4-(3-циклогексил-1-гидроксипропил)фенил.
[00101] В другом воплощении В представляет собой 4-(циклогексил (гидрокси)метил)фенил.
[00102] В другом воплощении В представляет собой 4-(циклогексил метил)фенил.
[00103] В другом воплощении В представляет собой 4-(гидрокси(фенил)метил)фенил.
[00104] Другое воплощение представляет собой соединение структуры
[00105] "C1-10" углеводород представляет собой углеводород, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода.
[00106] Углеводород представляет собой группировку, состоящую только из углерода и водорода, и включает алкил, алкенил, алкинил и т.п., но не ограничивается ими, и в некоторых случаях арил, и их комбинации.
Алкил представляет собой углеводород, не имеющий двойных или
тройных связей, в том числе:
линейный алкил. такой как метил, этил, пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.;
разветвленный, такой как изопропил, разветвленные изомеры бутила (например, втор-бутил, трет-бутил и т.п.), разветвленные изомеры пентила (например, изопентил и т.п.), разветвленные изомеры гексила и фрагменты более разветвленных алкилов;
циклоалкил. такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; и алкиловые фрагменты, состоящие как из циклических, так и из нециклических компонентов, линейных или разветвленных, которые могут быть присоединены к остатку молекулы в любой доступной позиции, включая конечную, внутреннюю или кольцевые атомы углерода.
Алкенил представляет собой углеводород, имеющий одну или больше двойных связей, включая линейный алкенил, разветвленный алкенил, циклический алкенил и любые их комбинации по аналогии с алкилом.
Алкинил представляет собой углеводород, имеющий одну или больше тройных связей, включая линейный алкинил, разветвленный алкинил, циклический алкинил и любые их комбинации по аналогии с алкилом.
Арил представляет собой незамещенное или замещенное кольцо или циклическую систему, такую как фенил, нафтил, бифенил и т.п. Арил может быть или не быть углеводородом, в зависимости от того, имеет ли он заместители с гетероатомами.
Арилалкил представляет собой алкил, замещенный арилом. Другими словами, алкил соединяет арил с остальной частью молекулы. Примерами являются -СН2-фенил, -СН2-СН2-фенил и т.п. Арилалкил может быть или не быть углеводородом, в зависимости от того, имеет ли он заместители с гетероатомами. Неконъюгированные диены или полиены имеют одну или более двойных связей, которые неконъюгированы. Они могут быть линейными, разветвленными, циклическими или их комбинацией. Комбинации вышеперечисленного также возможны.
[00107] Оксоалкил представляет собой алкил, где один углеродный атом С=O. С1-10 оксоалкил представляет собой оксоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Оксиалкильная группировка также может образовывать кольцо с арильной или гетероарильной группой. Так, например, В может быть замещенным или незамещенным тетралонилом, инданонилом или т.п.
[00108] В другом воплощении В представляет собой фенил, замещенный C1-10 оксоалкилом.
[00109] Таким образом, рассматривается каждая из нижеприведенных структур. Эти структуры или их фармацевтически приемлемые соли, или их пролекарства, каждая представляет соединение, которое является рассматриваемым здесь воплощением изобретения. Другими словами, каждая структура представляет отличное воплощение изобретения.
[00110] В вышеприведенных воплощениях х равен 5, 6 или 7, а y+z равно 2х+1.
[00111] В одном воплощении х равен 5 и y+z равно 11.
[00112] В другом воплощении х равен 6 и y+z равно 13.
[00113] В другом воплощении х равен 7 и y+z равно 15.
[00114] Гипотетические примеры пригодных соединений приведены ниже.
Примеры соединений
[00115] Ниже приведены гипотетические примеры пригодных соединений:
Пример соединения 1.
Соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство;
где Y представляет собой 
или 
А представляет собой -(СН2)6-, цис-СН2СН=СН-(СН2)3- или -CH2C≡C-(СН2)3-, где 1 или 2 углеродных атома могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один СН2 может быть замещен на S или О;
J представляет собой С=O, СНОН, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2, или CHCN; а В представляет собой арил или гетероарил, замещенный C1-10 оксоалкилом.
Пример соединения 2. Соединение по примеру соединения 1, где В представляет собой замещенный фенил.
Пример соединения 3. Соединение по примеру соединения 1, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство; R - это водород или углеводород C1-10.
Пример соединения 4. Соединение по примеру соединения 3, где R представляет собой алкил.
Пример соединения 5. Соединение по примеру соединения 3, где R представляет собой арилалкил.
Пример соединения 6. Соединение по любому из примеров соединений 1-5, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство; R-представляет собой водород или углеводород C1-10.
Пример соединения 7. Соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство; где Y - это функциональная группа органической кислоты, или ее амид или эфир, включающий до 14 атомов углерода;
Y это или ,
А представляет собой -(СН2)6-, цис-СН2СН=СН-(СН2)3- или -СН2С≡С-(СН2)3-, где 1 или 2 углеродных атома могут быть замещены S или О; или А предсатвляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один СН2 может быть замещен на S или О;
J представляет собой С=O, СНОН, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2 или CHCN; и
В представляет собой замещенный арил или гетероарил, с оговоркой, что это соединение не
где Y1 представляет собой CO2H или амид или карбоновая кислота.
Пример соединения 8. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой (3-метилфенокси)метил.
Пример соединения 9. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой (4-бут-2-инилокси)метил.
Пример соединения 10. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 2-(2-этилтио)тиазол-4-ил.
Пример соединения 11. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 2-(3-пропил)тиазол-5-ил.
Пример соединения 12. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 3-метоксиметил)фенил.
Пример соединения 13. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 3-(3-пропилфенил).
Пример соединения 14. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 3-метилфенетил.
Пример соединения 15. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 4-(2-этил)фенил.
Пример соединения 16. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 4-фенетил.
Пример соединения 17. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 4-метоксибутил.
Пример соединения 18. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 5-(метоксиметил)фуран-2-ил.
Пример соединения 19. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 5-(метоксиметил)тиофен-2-ил.
Пример соединения 20. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 5-(3-пропил)фуран-2-ил.
Пример соединения 21. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 5-(3-пропил)тиофен-2-ил.
Пример соединения 22. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой 6-гексил.
Пример соединения 23. Соединение по любому из примеров соединений 1-7, где А представляет собой (Z)-6-гекс-4-енил.
Пример соединения 24. Соединение по любому из примеров соединений 7-23, где В представляет собой 3-(1-гидроксигексил)тиофен-2-ил.
Пример соединения 25 Соединение по любому из примеров соединений 7-23, где В представляет собой 3-(1-гидроксигексил)тиофен-3-ил.
Пример соединения 26. Соединение по любому из примеров соединений 7-23, где В представляет собой 3-(1-гидроксигексил)фуран-2-ил.
Пример соединения 27. Соединение по любому из примеров соединений 7-23, где В - это 3-(1-гидроксигексил)фуран-3-ил.
Пример соединения 28. Соединение по любому из примеров соединений 7-23, где В представляет собой 3-(1-гидроксигексил)пиридин-2-ил.
Пример соединения 29. Соединение по любому из примеров соединений 7-23, где В представляет собой 3-(1-гидроксигексил)пиридин-3-ил.
[00116] Ниже приведены гипотетические примеры композиций, наборов, способов и лекарственных препаратов с применением гипотетических примеров соединений.
Пример композиции:
[00117] Композиция, включающая соединение по любому из примеров соединений 1-29, где указанная композиция представляет собой жидкость, которая офтальмологически приемлема.
Примеры лекарственных препаратов:
[00118] Применение соединения по любому из примеров соединений 1-29 в производстве лекарственных препаратов для лечения глаукомы или повышенного внутриглазного давления у млекопитающего.
[00119] Применение соединения по любому из примеров соединений 1-29 в производстве лекарственных препаратов для лечения облысения у млекопитающего.
[00120] Лекарственный препарат, включающий соединение по любому из примеров соединений 1-29, где указанная композиция представляет собой жидкость, которая офтальмологически приемлема.
Пример способа:
[00121] Способ, при котором млекопитающему вводят соединение по любому из примеров соединений 1-29, для лечения глаукомы или повышенного внутриглазного давления.
[00122] Способ, при котором млекопитающему вводят соединение по любому из примеров соединений 1-29, для лечения облысения.
Пример набора:
[00123] Набор, включающий композицию, содержащую соединение по любому из примеров соединений 1-29, контейнер и инструкции для введения млекопитающим данной композиции для лечения глаукомы или повышенного внутриглазного давления.
[00124] Набор, включающий композицию, содержащую соединение по любому из примеров соединений 1-29, контейнер и инструкции для введения млекопитающим данной композиции для лечения облысения.
[00125] «Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой любую соль, которая сохраняет активность исходного соединения и не вносит каких-либо дополнительных вредных или неблагоприятных воздействий на субъект, которому она вводится, и в том контексте, в котором она вводится, по сравнению с исходным соединением. К фармацевтически приемлемой соли также относится любая соль, которая может образоваться in vivo как результат введения кислоты, другой соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль.
[00126] Фармацевтически приемлемые соли кислотных функциональных групп могут быть производными органических или неорганических оснований. Соль может включать моно- или поливалентный ион. Особый интерес представляют неорганические ионы лития, натрия, калия и магния. Органические соли могут состоять из аминов, особенно аммониевых солей, таких как моно-, ди- и три-алкиламинов или этаноламинов. Соли также могут быть образованы с кофеином, трометамином и подобными молекулами. Соляная кислота или какая-то другая фармацевтически приемлемая кислота может образовывать соль с соединением, которое включает основную группу, такую как аминовое или пиридиновое кольцо.
[00127] «Пролекарство» представляет собой соединение, которое превращается в терапевтически активное соединение после введения, и термин должен здесь интерпретироваться так же широко, как он в обычно понимается в данной области. Без ограничения объема изобретения превращение может произойти путем гидролиза эфирной группы или другой биологически лабильной группы. Как правило, но необязательно, Пролекарство неактивно или менее активно, чем терапевтически активное соединение, в которое оно превращается. Эфирные пролекарства раскрытых здесь соединений рассматриваются особо. Эфир может быть получен из карбоновой кислоты из С1 (т.е. конечной карбоновой кислоты природного простагландина), или эфир может получиться из функциональной группы карбоновой кислоты или другой части молекулы, такой как фениловое кольцо. Без ограничения объема изобретения эфир может быть алкилэфиром, арилэфиром или гетероарилэфиром. Термин "алкил" имеет значение, обычно понимаемое специалистами и относится к линейным, разветвленным или циклическим алкильным компонентам. Особенно применимы C1-6 алкильные эфиры, у которых алкильная часть эфира имеет от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и их комбинации, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и т.п.
[00128] Специалисты в данной области легко поймут, что для введения или для производства лекарственных препаратов раскрытые здесь соединения могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые сами по себе известны в данной области. Особенно, лекарство, которое должно вводиться систематически, может быть выпущено в виде порошка, пилюли, таблетки или т.п., или в виде раствора, эмульсии, суспензии, аэрозоля, сиропа или эликсира, применимого для орального или парентерального введения или ингаляции.
[00129] Для твердых лекарственных форм применяют нетоксичные твердые носители, включая, но не ограничиваясь следующими:
фармацевтической чистоты маннитол, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, полиалкилен гликоли, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу и карбонат магния. Твердые лекарственные формы могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными способами, для того чтобы отсрочить их расщепление и всасывание в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечить длительное действие в течение более долгого времени. Например, может быть применен такой материал для замедления, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением они также могут быть покрыты согласно способу, описанному в патентах США №№4256108; 4166452 и 4265874. Жидкие лекарственные формы могут, например, включать раствор или суспензию одного или более собственно действующих соединений и дополнительных фармацевтических вспомогательных веществ в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерол, этанол и т.п., с образованием раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция, которую вводят, может также содержать малые количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, pH буферные вещества и т.п. Типичные примеры таких вспомогательных веществ представляют собой ацетат натрия, сорбитан монолаурат, триэтаноламин, ацетат натрия, триэтаноламинолеат и т.п.Современные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны для специалистов; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. Композиция для приготовления лекарственного перпарата, которая будет вводиться, в любом случае, содержит один или более пригодных соединений в количестве, эффективном для обеспечения желаемого терапевтического эффекта.
[00130] Парентеральное введение, как правило, осуществляется путем инъекций, или подкожных, или внутривенных. Инъецируемые препараты могут быть получены в традиционных формах, либо как жидкие растворы или суспензии, твердые формы пригодны для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, либо как эмульсии. Подходящие наполнители представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, глицерин, этанол и т.п. В дополнение, если желательно, инъецируемые фармацевтические композиции для введения могут также содержать малые количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, рН буферные вещества и т.п.
[00131] Количество вводимого пригодного соединения или соединений зависит от желаемого терапевтического эффекта или эффектов, от того, какое именно млекопитающее лечат, от степени тяжести и характера состояния млекопитающего, от способа введения, от действенности и фармакодинамики конкретного используемого вещества или веществ, и от мнения лечащего врача. Терапевтически эффективная дозировка пригодного вещества или веществ может быть в диапазоне от примерно 0,5 или 1 до примерно 100 мг/кг/день.
[00132] Жидкость, которая офтальмологически приемлема, приготавливают так, чтобы ее можно было вводить местно в глаз. Насколько это возможно, должен быть обеспечен максимальный комфорт, хотя иногда требования приготовления лекарства (например, стабильность лекарства) могут необходимо приводить к тому, что комфорт будет меньше оптимального. В случае, если не может быть обеспечен максимальный комфорт, жидкость должна быть приготовлена так, чтобы быть терпимой для пациента при местном применении в глаз. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость должна быть упакована для одноразового применения, или содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном использовании.
[00133] Для глазного применения растворы или лекарственные препараты часто получают с применением физиологического солевого раствора как основного носителя. Предпочтительно, глазные растворы должны поддерживать комфортный рН с помощью подходящего буферного раствора. Составы могут также включать традиционные, фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и ПАВ (поверхностно-активные вещества).
[00134] Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по данному изобретению, включают, не ограничиваясь ими: бензалкониум хлорид, хлорбутанол, тимеросал, фенилртути ацетат и фенилртити нитрат.Пригодное ПАВ представляет собой, например, Твин 80. Также различные пригодные среды могут быть применены в офтальмологических препаратах по данному изобретению. Эти среды включают, не ограничиваясь ими: поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропил метил целлюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и дистиллированную воду.
[00135] Регуляторы тонуса могут быть добавлены, если необходимо или целесообразно. Они включают, не ограничиваясь этим, соли, особенно, хлорид натрия, маннитол и глицерин, или любой офтальмологически приемлемый регулятор тонуса.
[00136] Различные буферы и средства регуляции рН могут быть использованы настолько, насколько конечный препарат является офтальмологически приемлемым. Соответственно, буферы, включая ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Кислоты или основания могут быть использованы для регуляции рН этихсоставов, насколько это необходимо.
[00137] Аналогично, офтальмологически приемлемый антиоксидант для применения по данному изобретению включает, но не ограничиваясь этим, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
[00138] Другие компоненты-наполнители, которые могут быть включены в глазные препараты, представляют собой хелатирующие агенты. Применимый хелатирующий агент представляет собой динатрий эдетат, хотя другие хелатирующие агенты также могут быть применены вместо него или вместе с ним.
[00139] Ингредиенты обычно используются в следующих количествах:
Применение для стимуляции роста волос:
[00140] В одном примере осуществления, раскрытые здесь соединения могут быть использованы при лечении облысения и/или потери волос. Алопеция (облысение) - это дефицит или нормальных или аномальных волос, и является, прежде всего, косметической проблемой для людей. Это недостаток терминальных волос, большого диаметра, пигментированных волос, которые легко видны. Однако, у так называемых лысых людей, хотя и имеется заметное отсутствие терминальных волос, на коже нет пушковых волос, которые являются тонкими бесцветными волосками, для обнаружения присутствия которых потребуется микроскопическое исследование. Такой пушковый волос - это предшественник терминальных волос.
[00141] Описанные здесь соединения могут быть применены для стимуляции, такой как превращение пушковых волос путем роста в терминальные волосы, а также увеличение скорости роста терминальных волос. Полезность описанных здесь соединений для стимуляции роста волос раскрыта следующим образом.
[00142] В ходе лечения пациентов, имеющих глаукому, лечение может быть назначено только для одного глаза. В ходе современной практики было обнаружено, что у пациента, которого лечили биматопростом, аналогом простагландина, в глазу, который подвергали лечению, развивались ресницы, которые были длиннее, толще и полнее, чем в глазу без лечения. При исследовании различия оказались поразительными. Ресницы были длиннее и имели более наполненный и густой вид в глазу, который подвергали лечению. Ресницы на веках глаз, подвергаемых лечению, выглядели бы совсем привлекательно, если бы это было двусторонним явлением. Из-за их асимметричной природы, длинные ресницы на одной стороне могут рассматриваться как вредящие с косметической точки зрения. Было проведено системное исследование как результат асимметричного феномена. Скоро стало очевидным, что это явление изменений не было отдельным открытием. При сравнении век пациентов, которым вводили биматопрост только в один глаз, у нескольких пациентов были обнаружены легкие изменения ресниц и прилежащих волос только со стороны, где вводили биматопрост. Определенные различия, разной степени, могут быть выявлены в ресницах и прилежащих волосках всех пациентов, которые принимали лекарство на одну сторону дольше чем 6 месяцев.
[00143] Изменения в ресницах были очевидны при общем осмотре у нескольких пациентов, когда внимание было направлено на результат. У пациентов со светлыми волосами и ресницами различия были легко видны с помощью большого увеличения и освещения биомикроскопа с щелевой лампой. В ходе последующего обследования глаукомы, внимание, в целом, направлено на сам глаз. В результате того, что нужно мощное увеличение, одновременно виден только один глаз с достаточным увеличением, так что ресницы были не в фокусе. При этих сильных увеличениях, маловероятно заметить какую-либо асимметрию ресниц между двумя глазами, кроме как путем тщательного систематического сравнения ресниц и прилежащих волосков век двух глаз.
[00144] Наблюдались многочисленные параметры, приводящие к выводу, что в области лечения после введения аналога простагландина происходит рост более здоровых волос. Они включали увеличенную длину ресниц, увеличенное количество ресниц вдоль нормальной линии ресниц, увеличенную толщину и блеск ресниц, увеличенные дополнительные подобные ресницам терминальные волоски в переходных областях, прилежащих к областям нормального роста ресниц, увеличенные подобные ресницам волоски в медиальной и латеральной областях угла глазной щели, увеличенную пигментацию ресниц, увеличенное количество, увеличенную длину, а также увеличенный блеск и толщину тонких волосков на прилежащем веке, и, наконец, увеличенный перпендикулярный загиб ресниц и подобных ресницам терминальных волосков. Заключение, что рост волос стимулируется аналогами простагландина, такими как биматопрост, таким образом, подтверждается не очевидным различием по одиночному параметру, но основано на многочисленных параметрах внешнего вида волос в леченных областях по сравнению с контрольными областями у многих пациентов.
[00145] Соединения, которые здесь описаны, это аналоги простагландина и поэтому имеют сходное действие с биматопростом, имеют структурное сходство, и поэтому предполагается, что они стимулируют рост волос и стимулируют превращение пушковых волос в терминальные. В одном воплощении описанные здесь соединения и их пролекарства могут быть применены для стимуляции роста волос. Здесь имеется в виду рост волос, включая волосы на коже головы, бровях, глазных веках, бороде и других областях кожи животных.
[00146] В одном воплощении соединение смешивается с дерматологически приемлемым растворителем или носителем. Среда, которая может быть применена для получения описанных здесь композиций, может содержать, например, водные растворы, такие как физиологический солевой раствор, масляные растворы или мази. Далее, среда может содержать дерматологически совместимые консерванты, такие как, например, бензалкониум хлорид, ПАВ, как, например, полисорбат 80, липосомы или полимеры, например, метил целлюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и гиалуроновую кислоту; они могут быть использованы для увеличения вязкости. Более того, также возможно применение растворимых или нерастворимых добавок к лекарству, когда лекарство должно вводиться.
[00147] В одном воплощении дерматологические композиции могут быть получены по рецептуре для местного лечения для стимуляции роста волос, которая включает эффективное количество одного или более соединений, описанных выше, стимулирующих рост волос, и дерматологически совместимый носитель. Эффективные количества активных соединений могут быть определены специалистом, но будут варьировать в зависимости от применяемого соединения, частоты применения и желаемого результата. Количество соединения будет, в принципе, варьировать от примерно 0,0000001 до примерно 50 масс.% от массы дерматологической композиции. Предпочтительно, количество соединения будет в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 50 масс.% от массы всей дерматологической композиции, наиболее предпочтительно, от примерно 0,1 до примерно 30 масс.% от массы всей композиции.
[00148] В одном воплощении данное соединение для стимуляции роста волос находит свое применение для млекопитающих, включая и людей, и животных. Для людей описанные соединения могут применяться, например, для кожи головы, бороды, головы, лобковой области, верхнего века, бровей и глазных век. Для животных, выращиваемых ради шкур, например, для норок, описанные здесь соединения могут быть применены по всей поверхности тела для улучшения всей шкурки в коммерческих целях. Процедура также может быть применена для животных в косметических целях, например, применена для кожи собак и кошек, имеющих очаги алопеции из-за чесотки или других заболеваний, вызывающих какую-то степень алопеции.
[00149] Фармацевтические композиции, предназначаемые для стимуляции роста волос, включают фармацевтические композиции, пригодные для местного и локального действия. Термин «местный» используется здесь как относящийся к применению соединения, включенного в подходящий фармацевтический носитель и применяемого в области истонченных волос или облысения для проявления локального действия. Соответственно, такие местные композиции включают те фармацевтические формы, в которых соединение применяется наружно путем прямого контакта с кожей, подвергаемой лечению. Традиционные для этих целей фармацевтические формы включают мази, линименты, кремы, шампуни, лосьоны, пасты, гели, аэрозоли и т.п., и могут быть применены в пластырях или через пропитанную одежду, в зависимости от части тела, которую обрабатывают. Термин «мазь» охватывает составы (включая кремы), имеющие масляные, водорастворимые и составы типа эмульсии, например, петролатум, ланолин, полиэтиленгликоли, а также их смеси.
[00150] Обычно соединения могут применяться повторно в течение длительного периода времени местно для части тела, которую лечат, например, для век, бровей, кожи и кожи головы. Предпочтительно, режим дозировки, в принципе, включает регулярное, например, ежедневное, введение на период лечения длительностью, по крайней мере, в один месяц, более предпочтительно, по крайней мере, три месяца, и наиболее предпочтительно, по крайней мере, шесть месяцев.
[00151] Для местного применения на веках или бровях может быть разработана рецептура активных соединений в водных растворах, кремах, мазях или маслах, проявляющих физиологически приемлемую осмолярность путем добавления фармацевтически приемлемых буферов или солей, причем такие препараты могут содержать или не содержать такие консерванты, как бензалкониум хлорид, хлоргексидин, хлоробутанол, парагидроксибензойную кислоту и соли фенилртути, такие, как нитрат, хлорид, ацетат и борат, или антиоксиданты, а также добавки, такие как ЭДТА, сорбитол, борная кислота и т.п.в качестве добавок. Далее, особые водные растворы могут содержать агенты, повышающие вязкость, такие как полисахариды, например, метилцеллюлозу, мукополисахариды, например, гиалуроновую кислоту и хондроитин сульфат, или полиспирт, например, поливиниловый спирт. Различные медленно высвобождающие гели и матрицы также могут быть использованы как растворимые и нерастворимые офтальмологические вкладки, например, основанные на гелеобразующих in situ веществах. В зависимости от конкретного состава и применяемого соединения могут быть задействованы различные количества лекарства и различные режимы дозировки. Обычно дневная доза соединения для лечения глазного века может быть примерно от 0,1 нгдо примерно 100 мг на веко.
[00152] Для местного применения на кожу и кожу головы соединениеможет быть предпочтительно включено в препарат с применением мазей, кремов, линиментов или пластырей как носителей активного ингредиента. Также, эти препараты могут содержать или не содержать консерванты, в зависимости от средства их введения и характера применения. Такие консерванты включают вышеупомянутые, а также метил-, пропил-, или бутил-парагидроксибензойную кислоту, бетаин, хлоргексидин, бензалкониум хлорид и т.п.Могут быть применены различные матрицы для медленного высвобождения. Обычно на кожу головы применяют дозу в диапазоне от примерно 0,1 нг до примерно 100 мг в день, более предпочтительно от примерно 1 нг до примерно 10 мг в день, и наиболее предпочтительно от примерно 10 нг до примерно 1 мг в день в зависимости от соединения и препарата. Чтобы получить дневное количество препарата в зависимости от состава, соединение может вводиться один или несколько раз в день с антиоксидантами или без них.
[00153] Для местного введения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.п., содержащие раскрытое здесь соединение. Местные препараты могут, в принципе, состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителей проницаемости, консервантов и средств для смягчения.
[00154] Действительная доза активных соединений по изобретению зависит от конкретного соединения и от состояния, которое лечят; выбор подходящей дозы также оставлен на усмотрение специалиста.
[00155] Способы получения, раскрытые в заявке на патент США номер 11/009298, поданной 10 декабря 2004 г., и в предварительной заявке на патент США №60/742779, зарегистрированной 6 декабря 2005 г., обе прямо включены в данный документ посредством ссылки, могут быть легко приспособлены специалистом для получения раскрытых здесь соединений.
[00156] Соединения, в которых J представляет собой CN, могут быть получены путем модификации способа, раскрытого в предварительной заявке на патент США №60/747835, поданной 22 мая 2006 г.
[00157] Соединения, в которых J представляет собой CHF, могут быть получены путем модификации способов, раскрытых в заявке на патент США №11/009298 и в предварительной заявке на патент США №60/742779.
[00158] Соединения, в которых J представляет собой CHF, могут быть получены путем модификации способов, раскрытого в: Tani, К. et.al. (ONO) Bioorganic and Medicinal Chemistry 2002, 10, 1883.
[00159] Соединения, в которых J представляет собой CCl2 или CBr2, могут быть получены путем модификации способов, раскрытого в предварительной заявке на патент США №60746275, поданной 3 мая 2006 г., прямо включенной в данный документ посредством ссылки.
[00160] Соединения, в которых J представляет собой CF2, получают из соответствующих соединений, где J представляет собой С=O, способом, подобным получению соединений, где J представляет собой CHF no: Lai et.al. J.Org. Chem. 1999, 64, 7048.
Примеры получения
(а) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, CH2Cl2, H2O; (b) 1 М LiOH, ТГФ; (с) 1. ClCO2Et, Et3N, CH2Cl2, 2. RCH2CH2OH
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил}-гепт-5-енойной кислоты метиловый эфир (1). Соединение 1 было получено, как описано в предварительной заявке на патент США №60/742779. (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-(4-гексаноил-фенил)-3-гидрокси-циклопентил]-гепт-5-енойной кислоты метиловый эфир (2). 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (13 мг, 0,056 ммоль) добавляют к раствору соединения 1 (23 мг, 0,052 ммоль) в дихлорметане (1 мл)/H2O (50 µл). После истечения 6 часов добавляют еще 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (16 мг) и дихлорметан (1 мл)/H2O (50 µл). Полученную смесь оставляют перемешиваться на ночь и затем добавляют 5 мл насыщенного раствора NaHCO3. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3×30 мл), и объединенный дихлорметановый раствор высушивают (Na2SO4), фильтруют и выпаривают. Очистка осадка флэш-хроматографией на силикагеле (20% этилацетат/гексаны) дает соединение 2 (13 мг, 57%).
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-(4-гексаноил-фенил)-3-гидрокси-циклопентил]-гепт-5-енойная кислота (3). Способ гидролиза LiOH, описанный в заявке на патент США №11/009298.
Соединение 4а и 4b.
[00161] Соединение 4а. Триэтиламин и этилхлорформиат последовательно добавляют к раствору соединения 3 в CH2Cl2 при комнатной температуре. После истечения 2,5 часов добавляют триэтиламин и этиленгликоль. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разделяется между H2O и CH2Cl2. Фазы отделяют друг от друга, и водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2x). Объединенную органическую фазу промывают 1 N HCl, затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. При очистке осадка методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10% СН3ОН/CH2Cl2) получают соединение 4а.
[00162] Соединение 4b. Триэтиламин и этилхлорформиат последовательно добавляют к раствору соединения 3 в CH2Cl2 при комнатной температуре. По прошествии 2,5 часов добавляют триэтиламин и 4-(2-гидроксиэтил)-морфин. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционная смесь разделяется между H2O и CH2Cl2. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2x). Объединенную органическую фазу промывают 1 N HCl, затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. При очистке осадка методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10% СН3ОН/CH2Cl2) получают соединение 4b.
[00163] Следующие соединения могут быть применимы в соответствии с данным описанием.
Примеры in Vivo
[00164] Соединения, такие как описаны выше, тестируют in vivo, чтобы измерить их способность снижать внутриглазное давление. Соединение 1 тестировали на собаках с нормальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Это соединение также тестировали на обезьянах с лазерно-индуцированной гипертензией, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
[00165] Соединение 2 тестировали на собаках с нормальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Это соединение также тестировали на обезьянах с лазерно-индуцированной гипертензией, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
[00166] Соединение 3 тестировали на собаках с нормальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Это соединение также тестировали на обезьянах с лазерно-индуцированной гипертензией, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
[00167] Соединение 4 тестировали на собаках с нормальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Это соединение также тестировали на обезьянах с лазерно-индуцированной гипертензией, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
[00168] Соединение 5 тестировали на собаках с нормальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Это соединение также тестировали на обезьянах с лазерно-индуцированной гипертензией, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
[00169] Соединение 6 тестировали на собаках с нормальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Это соединение также тестировали на обезьянах с лазерно-индуцированной гипертензией, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
[00170] Соединение 7 тестировали на собаках с нормальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Это соединение также тестировали на обезьянах с лазерно-индуцированной гипертензией, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
[00171] Соединение 8 тестировали на собаках с нормальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Это соединение также тестировали на обезьянах с лазерно-индуцированной гипертензией, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
[00172] Средний специалист понимает значение стереохимии, связанной со структурными признаками пунктирного клина / «жирного» клина. Например, в вводном учебнике по органической химии (Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, стр.63) утверждается: "клин указывает на связь, направленную от плоскости бумаги к смотрящему", и пунктирный клин, обозначенный как "пунктирная линия", "представляет связь, удаляющуюся от смотрящего". Если стереохимия определенно не изображена, то структура может включать любой возможный стереоизомер, чистый или в любой возможной смеси.
[00173] Данное описание детализирует конкретные способы и композиции, которые могут быть применены для внедрения данного изобретения, и представляет предполагаемый наилучший способ. Однако, для специалиста ясно, что данные соединения с желаемыми фармакологическими свойствами могут быть получены аналогичным способом, и что раскрытые соединения также могут быть получены из разных исходных соединений путем различных химических реакций. Сходным образом, различные фармацевтические композиции могут быть получены и применены принципиально с тем же результатом. Таким образом, каким бы детальным описание не выглядело в тексте, оно, скорее, не должно истолковываться как ограничивающее объем изобретения; объем данного изобретения должен определяться только формулой изобретения.
Дополнительные примеры in vivo
[00174] (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-(3,5-дихлор-феноксиметил)-3-гидрокси-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты 2-гидроксиэтиловый эфир (9) тестировали на собаках, имеющих нормальное кровяное давление, с дозой 0,1% раз в день ежедневно в течение 5 дней. Максимальное уменьшение глазного давления составило 6,6 мм рт.ст. (40%) от исходного состояния на отметке 78 часов. Максимальная гиперемия поверхности глаза составила 0,9 на отметке 50 часов. Указанное соединение также тестировали на обезьянах с индуцированной лазером гипертензией, используя однократную ежедневную дозу. При 0,1% максимальное уменьшение глазного давления от исходного состояния составляло 12,5 мм рт.ст. (33%) на отметке 4 часа.
[00175] (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-(3,5-дихлор-феноксиметил)-3-гидрокси-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты 2-морфолин-4-ил-этиловый эфир (10) тестировали на собаках, имеющих нормальное кровяное давление, при 0,1% дозе, один раз в день в течение 5 дней. Максимальное уменьшение глазного давления от исходного состояния составляло 5,1 мм рт.ст. (34%) на отметке 78 часов. Максимальная гиперемия поверхности глаза составляла 0,9 на отметке 30 часов. Указанное соединение также тестировали на обезьянах с индуцированной лазером гипертензией, используя однократную ежедневную дозу. При 0,1% максимальное уменьшение глазного давления от исходного состояния составляло 11,9 мм рт.ст. (32%) на отметке 6 часов.
[00176] (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-(3,5-дихлор-феноксиметил)-3-гидрокси-циклопентил]-гепт-5-еновую кислоту тестировали в различных концентрациях на собаках, имеющих нормальное кровяное давление, раз в день ежедневно в течение 5 дней. При 0,05% максимальное уменьшение давления от исходного состояния составляло 4,3 мм рт.ст. (30%) на отметке 6 часов. Максимальная гиперемия составила 0,6 на отметке 6 часов. При 0,1% максимальное уменьшение давления от исходного состояния составило 4,8 мм рт.ст. (34%) на отметке 102 часа. Максимальная гиперемия поверхности глаза составила 1,3 на отметке 6 часов. Указанное соединение также тестировали на обезьянах с индуцированной лазером гипертензией, используя однократную ежедневную дозу. При 0,1% максимальное уменьшение давления от исходного состояния составляло 6 мм рт.ст. (19%) на отметке 6 часов.
[00177] (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-(3,5-дихлор-феноксиметил)-3-гидрокси-цикпопентил]-гепт-5-еновой кислоты изопропиловый эфир тестировали в различных концентрациях на собаках, имеющих нормальное давление, один раз в день ежедневно в течение 5 дней. При 0,01% максимальное уменьшение глазного давления от исходного состояния составило 1,1 мм рт.ст. (7%) на отметке 2 часа. Максимальная гиперемия глазной поверхности составила 0,6 на отметке 74 часа. При 0,05% максимальное уменьшение глазного давления от исходного состояния составило 2,8 мм рт.ст. (18%) на отметке 6 часов. Максимальная гиперемия поверхности глаза составила 0,6 на отметке 74 часа. Указанное соединение также тестировали на обезьянах с индуцированной лазером гипертензией, используя однократную ежедневную дозу. При 0,01% максимальное уменьшение давление от исходного состояния составляло 6,8 мм рт.ст. (18%) на отметке 6 часов. При 0,05% максимальное уменьшение давления от исходного состояния составляло 6 мм рт.ст. (16%) на отметке 2 часа.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ГАММА-ЛАКТАМЫ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ | 2006 |
|
RU2412933C2 |
| ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОПЕНТАНЫ | 2009 |
|
RU2501789C2 |
| ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ЛАКТАМЫ | 2008 |
|
RU2481342C9 |
| ОФТАЛЬМИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ГАММА-ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2630594C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ГАММА-ЛАКТАМЫ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ | 2009 |
|
RU2543379C2 |
| АНАЛОГИ 12-АРИЛПРОСТАГЛАНДИНА | 2005 |
|
RU2439055C2 |
| АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2008 |
|
RU2491284C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОИМИДАЗОЛА, ЗАМЕЩЕННОГО КОНДЕНСИРОВАННЫМ КАРБОЦИКЛОМ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ СНЯТИЯ БОЛИ И ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, ПОДОБНЫХ ГЛАУКОМЕ | 2008 |
|
RU2481335C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОПЕНТАНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2009 |
|
RU2505530C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕВОГИ | 2008 |
|
RU2491931C2 |
Изобретение относится к новым соединениям, имеющим структуру 
или к их фармацевтически приемлемым солям,
где Y представляет собой 
или 
;
А представляет собой -(CH2)6-, цис-СН2СН=СН-(СН2)3- или -СН2С≡С-(СН2)3-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены на S или О; или А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один СН3 может быть замещен на S или О; J представляет собой С=O, СНОН, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2 или CHCN; и В представляет собой арил или гетероарил, замещенный С1-10 оксоалкилом. Изобретение также относится к способу лечения облысения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества указанного соединения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы.
1. Соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль;
где Y представляет собой 
или 
А представляет собой -(СН2)6-, цис-СН2СН=СН-(СН2)3- или -СН2С≡С-(СН2)3-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены на S или О; или А представляет собой -(СН2)m-Ar-(СН2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один СН2 может быть замещен на S или О;
J представляет собой С=O, СНОН, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2 или CHCN; и
В представляет собой арил или гетероарил, замещенный C1-10 оксоалкилом.
2. Соединение по п.1, где А имеет структуру, выбранную из:
, 
,
,
, 
,
, , 
,
, 
, 
,
, , .
3. Соединение по п.2, где А представляет собой 5-(3-пропил)тиофен-2-ил.
4. Соединение по п.1, где А представляет собой 6-гексил.
5. Соединение по п.1, где А представляет собой (Z)-6-гекс-4-енил.
6. Соединение по п.1, имеющее структуру, где В представляет собой замещенный фенил.
7. Соединение по п.1, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль;
где R представляет собой водород или C1-9алкил.
8. Соединение по п.1, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R представляет собой водород или C1-9алкил.
9. Соединение по п.1, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль,
11. Способ лечения облысения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| Детонирующий шнур | 1957 |
|
SU116358A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| US 6410591 B1, 25.06.2002 | |||
| RU 2005129072 A, 27.02.2006 | |||
| WO 2005013928 A1, 17.02.2005 | |||
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
