СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3(R)-(2-ГИДРОКСИ-2,2-ДИТИЕН-2-ИЛАЦЕТОКСИ)-1-(3-ФЕНОКСИПРОПИЛ)-1-АЗОНИАБИЦИКЛО[2.2.2]ОКТАНБРОМИДА Российский патент 2012 года по МПК C07D453/02 

Описание патента на изобретение RU2439070C2

Настоящее изобретение относится к способу получения 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.

Это соединение, а также способ его получения описаны в WO 01/04118 А2.

Согласно изобретению авторы неожиданно установили, что путем надлежащего подбора условий проведения реакции способ, описанный в WO 01/04118 А2, можно оптимизировать, что позволяет уменьшить время проведения реакции и количество использующихся растворителей и алкилирующего реагента при повышении выхода и сохранении низкого содержания примесей.

Эти задачи можно решить путем проведения реакции кватернизации между 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловым эфиром 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты и 3-феноксипропилбромидом в растворителе или смеси растворителей, обладающих температурой кипения, равной от 50 до 210°С, и выбранных из группы, включающей кетоны и циклические простые эфиры. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют один растворитель.

Ниже приведены некоторые примеры кетонов и циклических простых эфиров, которые можно использовать в качестве растворителей для осуществления настоящего изобретения: ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, фенилметилкетон, циклопентанон, диоксан, тетрагидрофуран, этилтетрагидрофуран. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей ацетон, диоксан и тетрагидрофуран. Особенно предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

В частности, предпочтительно использовать отношение количества эквивалентов 3-феноксипропилбромида к количеству эквивалентов 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)нлового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты, находящееся в диапазоне от 1,0 до 3,0, более предпочтительно - от 1,1 до 1,5, наиболее предпочтительно - от 1,2 до 1,3.

В другом предпочтительном варианте осуществления 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют (или растворяют) в объеме растворителя или смеси растворителей, составляющем от 1,7 до 7 л растворителя (растворителей) в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты. Более предпочтительно, если сложный эфир суспендируют (или растворяют) в объеме растворителя, составляющем от 1 до 7, предпочтительно - от 2 до 4 л в пересчете на 1 моль сложного эфира.

Установлено, что при этих условиях достаточно проводить реакцию в смеси в течение периода времени, не превышающего 24 ч, предпочтительно не превышающего 12 ч, более предпочтительно не превышающего 9 ч, и наиболее предпочтительно составляющего до 6 ч.

Особенно хорошие результаты получают, когда 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют в количестве тетрагидрофурана, составляющем от 2 до 4 л в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты, к полученной суспензии прибавляют от 1,2 до 1,3 экв. 3-феноксипропилбромида и смесь перемешивают в течение не более 9 ч, предпочтительно не более 6 ч при кипячении с обратным холодильником в инертной атмосфере.

Приведенные ниже примеры являются иллюстративными способами получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Экспериментальный раздел

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1 (в соответствии с WO 01/04118)

0,6 ммоля 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют в 4 мл CH3CN и 6 мл CHCl3. К полученной суспензии прибавляют 0,48 мл 3-феноксипропилбромида и смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре в инертной атмосфере. Затем растворители выпаривают и получают (90%) 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромида. Продукт выделяют фильтрованием при комнатной температуре и устанавливают, что содержание 3-феноксипропилбромида равно 117 ч./млн.

ПРИМЕРЫ 2-8

Количества молей 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты, указанные в столбце В, суспендируют в количестве (столбец Е) растворителя, указанного в столбце D. Затем к полученной суспензии прибавляют количество 3-феноксипропилбромида, полученное умножением числа, приведенного в столбце В, на число, приведенное в столбце С, и смесь перемешивают в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником в инертной атмосфере. Затем растворители выпаривают и получают 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фепоксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид. Продукт выделяют фильтрованием при комнатной температуре и определяют выход и содержание 3-феноксипропилбромида, которые приведены в столбцах F и G соответственно.

В представленной ниже таблице приведены данные, полученные в сравнительном примере 1 и примерах 2-8, приведенных в настоящем изобретении.

Таблица I А В С D Е F G Пример Количество 1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты (ммоль) Отношение (в экв.) количества 3-феноксипропил-бромида к количеству 1-азабицикло[2.2.2] окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты Растворитель Содержание растворителя (л/моль) Выход (%) Содержание 3-фенокси-пропил-бромида (ч./млн) 1* 0,6 5,0 CH3CN/CHCl3 16,7 90 117 2 71,53 1,25 ТГФ** 2,1 95,0 148 3 71,53 1,10 ТГФ 2,1 92,4 60 4 71,53 1,10 Ацетон 2,1 95,3 152 5 71,53 1,25 Ацетон 2,1 98,7 173 6 71,53 1,25 Ацетон 7,0 93,7 60 7 14,31 1,50 Метилэтилкетон 2,1 96,9 304 8 14,31 1,50 Метилизобутилкетон 3,5 94,7 410 9 42,92 1,25 Диоксан 2,1 98,2 31 10 71,53 1,25 Метил-ТГФ 2,1 96,7 212 11 42,92 1,25 Ацетофенон 2,1 98,5 53 12 42,92 1,25 Циклопентанон 2,1 94,4 167 * Реакцию в сравнительном примере 1 проводят путем перемешивания в течение 72 ч при комнатной температуре ** Тетрагидрофуран

Из данных, приведенных в таблице I, можно видеть, что способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет уменьшить время проведения реакции и количество использующегося 3-феноксипропилбромида при одновременном повышении выхода и сохранении содержания примеси генотоксичного 3-феноксипропилбромида на приемлемом уровне, составляющем менее 500 ч./млн.

Похожие патенты RU2439070C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2001
  • Прат Киньонес Мария
  • Фернандес Форнер Мария Долорс
  • Буил Альберо Мария Антония
RU2282629C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА 2000
  • Фернандес Форнер Долорс
  • Прат Киньонес Мария
  • Буил Альберо Мария Антония
RU2264401C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2000
  • Фернандес Форнер Долорс
  • Прат Киньонес Мария
  • Буил Альберо Мария Антония
RU2306312C2
НОВЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ КВАТЕРНИЗОВАННОГО ХИНУКЛИДИНА 2005
  • Фернандес-Форнер Мария-Долорс
  • Прат-Кинонес Мария
  • Буиль-Альберо Мария-Антония
RU2382041C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОДУКТ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2003
  • Прат-Кинонес Мария
RU2314306C2
КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АНТИМУСКАРИНОВЫЕ АГЕНТЫ И КОРТИКОСТЕРОИДЫ 2005
  • Грас Эскардо Хорди
  • Райдер Хамиш
  • Орвис Диас Пио
  • Лленас Кальво Хесус
RU2385721C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛО[2,2,1]ГЕПТ-7-ИЛАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2006
  • Финч Гарри
  • Рэй Николас Чарльз
  • Булл Ричард Джеймс
  • Ван Нил Моник Бодил
  • Дженнингз Эндрю Стефен Роберт
RU2442771C2
ГЕМИНАПАДИЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА КАК АГОНИСТ β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА 2008
  • Пуиг-Дуран Карлос
  • Мойес-Валльс Энрике
RU2495029C2
КАРБАМАТЫ ХИНУКЛИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2001
  • Буил Альберо Мария Антония
  • Фернандес Форнер Мария Долорс
  • Прат Киньонес Мария
RU2296762C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНИЯ 2003
  • Прат-Кинонес Мария
  • Фернандес-Форнер Мария-Долорс
RU2320657C2

Реферат патента 2012 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3(R)-(2-ГИДРОКСИ-2,2-ДИТИЕН-2-ИЛАЦЕТОКСИ)-1-(3-ФЕНОКСИПРОПИЛ)-1-АЗОНИАБИЦИКЛО[2.2.2]ОКТАНБРОМИДА

Описан способ получения 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромида по реакции 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты и 3-феноксипропилбромида, в котором реакцию проводят в растворителе или смесях растворителей, обладающих температурой кипения, равной от 50 до 210°С, и выбранных из группы, включающей кетоны и циклические простые эфиры, предпочтительно в ацетоне, диоксане и тетрагидрофуране. 11 з.п.ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 439 070 C2

1. Способ получения 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромида по реакции 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты и 3-феноксипропилбромида, в котором реакцию проводят в растворителе или смесях растворителей, обладающих температурой кипения, равной от 50 до 210°С, и выбранных из группы, включающей кетоны и циклические простые эфиры.

2. Способ по п.1, в котором отношение количества эквивалентов 3-феноксипропилбромида к количеству эквивалентов 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты находится в диапазоне от 1,0 до 3,0.

3. Способ по п.2, в котором отношение количества эквивалентов находится в диапазоне от 1,1 до 1,5.

4. Способ по п.2, в котором отношение количества эквивалентов находится в диапазоне от 1,2 до 1,3.

5. Способ по любому предыдущему пункту, в котором 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют или растворяют в объеме растворителя или смеси растворителей, составляющем от 1,7 до 7 л растворителя (растворителей) в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты.

6. Способ по п.5, в котором объем растворителя составляет от 2 до 4 л в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты.

7. Способ по п.1, в котором растворитель выбран из группы, включающей ацетон, диоксан и тетрагидрофуран.

8. Способ по п.7, в котором растворителем является тетрагидрофуран.

9. Способ по п.1, в котором реакцию в смеси проводят в течение периода времени, не превышающего 24 ч.

10. Способ по п.9, в котором период времени не превышает 12 ч.

11. Способ по п.10, в котором период времени не превышает 9 ч.

12. Способ по п.11, в котором период времени не превышает 6 ч.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2439070C2

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2001
  • Прат Киньонес Мария
  • Фернандес Форнер Мария Долорс
  • Буил Альберо Мария Антония
RU2282629C2
ЭФИРЫ ХИНУКЛИДИНА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ СИНТЕЗА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1992
  • Питер Эдвард Кросс
  • Алан Стоби
RU2117669C1
Способ изготовления магнитногодиСКА 1979
  • Губанов Евгений Анатольевич
  • Петрук Василий Прокопович
  • Чепик Валерий Петрович
SU801067A1

RU 2 439 070 C2

Авторы

Бускетс-Баке Нурия

Пахуело-Лоренсо Франсеска

Даты

2012-01-10Публикация

2007-07-16Подача