СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЗИНО[7,6-b]ИНДОЛА Российский патент 2012 года по МПК C07D487/12 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу новой гетероциклической системы индолизино[7,6-b]индола, так как вещества, обладающие таким каркасом, могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных индолизино[7,6-b]индола общей формулы I, которые являются аналогами (изомерами) известных индолизино[8,7-b]индолов, проявляющих противораковую активность [Yoshino H., Koike K., Nikaido Т., Heterocycles, 1999, 51, 281].

Индекс R R¹ R² Iа H H H Iб H CH₃ H Iв H CH₃ Cl Iг Cl H H Iд CH₃ H Cl Iе OCH₃ H Cl

В литературе не описаны способы получения производных индолизино[7,6-b]индола. С другой стороны, известны методы синтеза изомерной структуры - индолизино[8,7-b]индола, в которых в качестве исходных соединений используются производные β-карболина, что связано с доступностью производных триптамина - предшественников β-карболина.

Так 1,3-диполярное присоединение ацетиленкарбоксилатов к β-карболиновому азометиновому илиду, генерируемому термическим разложением] N-[(триметилсилил)метил]трифталатов β-карболина в кипящем диметоксиэтане в присутствии фторида цезия, приводит к производным индолизино[8,7-b]индола [Poissonnet G., Theret-Bettiol MH., Dodd R.H., J. Org. Chem., 1996, 61, 2273; Grigg R., Poissonnet G., Potier P., Dodd R.H., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 3423].

Другим способом получения изомерной структуры является взаимодействие производных β-карболина с фенацилбромидом или бромацетоном с последующей обработкой раствором соды [Yoshino H., Koike K., Nikaido Т., Heterocycles, 1999, 51, 281].

Эти соединения также могут быть получены окислительной региоселективной циклизацией N-аллил-тетрагидро-β-карболинов в кипящем ксилоле присутствии карбоната серебра [Grigg R., Myers P., Somasunderam A., Sridharan V., Tetrahedron, 1992, 44, 9735].

Нами предложен синтез новой гетероциклической системы индолизино[7,6-b]индола на основе производных γ-карболина.

Задача изобретения - разработка способа получения нового гетероциклического каркаса - производных индолизино[7,6-b]индола I,

Индекс R R¹ R² Iа H H H Iб H CH₃ H Iв H CH₃ Cl Iг Cl H H Iд CH₃ H Cl Iе OCH₃ H Cl

позволяющего расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ.

Техническим результатом является синтез новой, не изученной раннее, гетероциклической системы - индолизино[7,6-b]индола, а также обеспечение введения требуемых заместителей в целевой продукт при одновременном формировании индолизинового ядра.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных индолизино[7,6-b]индола доступные 3-алкил-5-тозил-5H-пиридо[4,3-b]индолы II и фенацилбромиды кипятят в смеси бензола и толуола в течение 72 ч, осадок отфильтровывают и обрабатывают раствором NaHCO₃.

Индекс R R¹ R² Iа H H H Iб H CH₃ H Iв H CH₃ Cl Iг Cl H H Iд CH₃ H Cl Iе OCH₃ H Cl

Доступные 3-алкил-5-тозил-5H-пиридо[4,3-b]индолы II были получены и описаны в [Бутин А.В., Пилипенко А.С., Милич А.А., Финько А.В. Химия гетероциклических соединений, 2009, 5, 774].

В основе заявляемого метода лежит взаимодействие производных β-карболина с фенацилбромидами с образованием соответствующих солей, дальнейшая внутримолекулярная альдольная конденсация алкильной группы во втором положении пиридинового цикла β-карболина с N-метиленкарбонильной группой, приводящая к образованию катиона индолизиния, и последующее депротонирование до индолизинов [Yoshino H., Koike K., Nikaido Т., Heterocycles, 1999, 51, 281].

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики индолизино[7,6-b]индолов Iа-e приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет синтезировать новую не изученную ранее, гетероциклическую систему - индолизино[7,6-b]индол Iа-e, и тем самым расширить номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 10-тозил-2-фенил-10H-индолизино[7,6-b]индола.

Пример 1

Смесь 0.5 г (1.5 ммоль) 3-метил-5-тозил-5H-пиридо[4,3-b]индола IIа, 0.3 г (1.7 ммоль) фенацилбромида, 15 мл бензола кипятят 90 часов. Затем реакционную смесь отфильтровывают, добавляют 10 мл воды, 5 мл 1,4-диксана и 0.5 г NaHCO₃ и кипятят в течение 10 мин. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 68% (0.44 г).

Т_пл. 212-213°С.

Найдено C₁₈H₁₄N₂O₃, % С, 74.05; Н 4.77; N 6.32.

Вычислено: С, 74.29; Н 4.62; N 6.42.

Спектр ¹Н ЯМР (DMSO), δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.25 (с, 3Н, CH₃), 6.83 (с, 1Н, H_Ar), 7.09 (д, J=8.1 Гц, 2Н, H_Ts), 7.24-7.30 (м, 3Н, H_Ar), 7.38-7.44 (м, 3Н, H_Ar), 7.65-7.70 (м, 5Н, H_Ar), 8.11 (с, 1Н, H_Ar), 8.15-8.18 (м, 1Н, H_Ar), 8.37 (с, 1Н, H_Ar).

Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д.): 21.4, 96.3, 102.1, 108.1, 115.5, 116.5, 116.8, 119.7, 124.4, 124.8, 126.2(2С), 126.7(2С), 128.1, 128.8(3С), 129.6(2С), 131.0, 132.5, 133.4, 134.3, 135.0, 140.4, 144.9

Пример 2

Смесь 0.5 г (1.5 ммоль) 3-метил-5-тозил-5H-пиридо[4,3-b]индола IIа, 0.3 г (1.7 ммоль) фенацилбромида, 10 мл бензола и 5 мл толуола кипятят 72 часа. Затем реакционную смесь отфильтровывают, добавляют 10 мл воды, 5 мл 1,4-диксана и 0.5 г NaHCO₃ и кипятят в течение 10 мин. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 82% (0.53 г).

Пример 3

Смесь 0.5 г (1.5 ммоль) 3-метил-5-тозил-5H-пиридо[4,3-b]индола IIа, 0.3 г (1.7 ммоль) фенацилбромида, 10 мл бензола и 10 мл толуола кипятят 30 часов. Затем реакционную смесь отфильтровывают, добавляют 10 мл воды, 5 мл 1,4-диксана и 0.5 г NaHCO₃ и кипятят в течение 10 мин. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 55% (0.36 г).

Пример 4

Смесь 0.5 г (1.5 ммоль) 3-метил-5-тозил-5H-пиридо[4,3-b]индола IIа, 0.3 г (1.7 ммоль) фенацилбромида, 15 мл толуола кипятят 24 часа. Затем реакционную смесь отфильтровывают, добавляют 10 мл воды, 5 мл 1,4-диксана и 0.5 г NaHCO₃ и кипятят в течение 10 мин. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 47% (0.3 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии соотношение растворителей на выход индолизино[7,6-b]индола Iа (примеры 1-4).

Таблица 2 Влияние реакционных условий на 10H-тозил-2-фенил-10H-индолизино[7,6-b]индола Iа Пример Соотношение растворителей Время реакции, час Выход, % Толуол Бензол 1 - 1 90 68 2 1 2 72 82 3 1 1 30 55 4 1 - 24 47

Как видно из таблицы 2, оптимальным условием синтеза целевого продукта 10-тозил-2-фенил-10H-индолизино[7,6-b]индола Iа является кипячение 3-метил-5-тозил-5H-пиридо[4,3-b]индола IIа и фенацилбромида в смеси толуола и бензола в соотношении 1:2, и последующей обработкой раствором NaHCO₃. Кипячение исходных соединений в толуоле, как и в смеси толуола и бензола 1:1, сопровождалось осмолением реакционной смеси и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Использование бензола приводило к увеличению времени реакции и осмолению.

Заявляемым способом получен ряд производных индолизино[7,6-b]индола Iа-е.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных индолизино[7,6-b]индола, формул Iа-е, где Ia: R=R¹=R²=Н; Iб: R=R²=Н, R¹=СН₃; Iв: R=Н, R¹=СН₃, R²=Cl; Iв: R=Cl, R¹=R²=H; Iд: R=СН₃, R¹=H, R²=Cl; Ie: R=ОСН₃, R¹=H, R²=Сl, который заключается во взаимодействии 3-алкил-5-тозил-5Н-пиридо[4,3-b]индола II и фенацилбромида в смеси бензола и толуола. Технический результат: разработан новый гетероциклический каркас - производные индолизино[7,6-b]индола. 2 табл.

Способ получения производных индолизино[7,6-b]индола общей формулы I


характеризующийся тем, что доступные 3-алкил-5-тозил-5Н-пиридо[4,3-b] индолы II и фенацилбромиды кипятят в смеси бензола и толуола в течение 72 ч, осадок отфильтровывают и обрабатывают раствором NaHCO₃.