ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛПИПЕРАЗИНАЗЕПИНА ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ЭТИХ ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 1998 года по МПК C07D471/04 C07D498/04 C07D513/04 

Настоящее изобретение относится к новым производным метилпиперазиназепина и к их нетоксичным солям, а также к способу получения этих соединений и их применению в терапии.

Новые метилпиперазиназепины изобретения соответствуют общей формуле (I):
,
в которой
X является атомом кислорода, серы или селена, или группой HN или NR₃, где R₃ является группой , ,
или алкилом с 1-4 атомами углерода, разветвленным или нет;
R₁ является атомом водорода, атомом галоида или алкилом с 1-4 атомами углерода, разветвленным или нет;
R₂ является атомом водорода, атомом галоида или алкилом с 1-4 атомами углерода, разветвленным или нет; и
N₁ является бензольным ядром и N₂ является пиридиновым ядром или наоборот при условии, если R₁ и R₂ являются водородом и X является серой, кислородом или группой NH, а N₁ является пиридиновым циклом, а N₂-бензольным ядром, причем пиридиновый азот не может находиться в положении d', и N₁ и N₂, кроме того, могут быть оба бензольным ядром, если X является атомом селена.

Некоторые представители производных метилпиперазиназепина этого типа описаны в литературе. В этом отношении можно, в частности, упомянуть статьи Дюпона с сотр., Acta cryst., с. 43, 716-718, 1987, где описаны кислородсодержащие производные, Хоффманна с сотр. патент США N 4163785 (1979), где описаны серосодержащие производные и Чакрабарти с сотр. Journal of Medicinal Chemistry, т. 32, N 10, 2375-2381, 1989, описывающие азотсодержащие производные. Однако, в отличие от производных настоящего изобретения, ни одно из производных метилпиперазиназепина этого типа, описанных до настоящего времени в литературе, не обладало интересной фармакологической активностью.

Как уже говорилось ранее, производные метилпиперазиназепина настоящего изобретения соответствуют общей формуле (I). В приведенной выше общей формуле под алкилом с 1-4 атомами углерода, разветвленным или нет, понимают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет. бутил. Термин "галоид" охватывает хлор, фтор, иод и бром.

Предпочтительными классами соединений формулы (I) являются, например, те, в которых R₁ является атомом водорода, атомом хлора, атомом фтора и метилом, и те, в которых R₂ является атомом водорода или атомом хлора. Особенно предпочтительным классом этих соединений являются те, у которых R₁ является водородом, хлором, фтором или метилом и одновременно R₂ является водородом или хлором.

Производными формулы (I), которые могут находиться в форме нетоксичных солей, являются, в частности, соли неорганических кислот, такие как хлоргидраты, бромгидраты, фосфаты, сульфаты, или органических кислот, такие как ацетаты, цитраты, малеаты, фумараты и метансульфонаты.

Примерами производных согласно изобретению являются: 11-/4-метилпиперазин-1-ил/-5H-пиридо/4,3-b-/бензо-1,5-диазепин, 6-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b-/бензо-1,4-тиазепин, фумарат 8-хлор-6-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b-/бензо-1,4-тиазепина,
малеат 5-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/бензо-1,5- оксазепина, фумарат 8-хлор-5-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/ бензо-1,5-оксазепина,
фумарат 5-/4-метилпиперазин-1-ил/-8-метилпиридо/2,3-b/бензо-1,5- оксазепина,
фумарат 6-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/бензо-1,4-оксазепина,
фумарат 8-хлор-6-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/бензо-1,4-оксазепина,
6-/4-метилпиперазин-1-ил-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4- диазепин,
8-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4- диазепин,
6-/4-метилпиперазин-1-ил/-8-метил-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4- диазепин,
9-хлор-6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4- диазепин,
8-фтор-6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4- диазепин,
5-формил-11-/4-метилпиперазин-1-ил/-5H-пиридо/4,3-b/бензо-1,5- диазепин,
11-формил-5-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,5- диазепин,
11-трифторметилкарбонил-5-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо- /2,3-b/бензо-1,5-диазепин,
11-формил-6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо-/2,3-b/бензо-1,4- диазепин,
10-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/4,3-b/бензо-1,4-тиазепин,
5-/4-метилпиперазин-1-ил/дибензо(b,f)-1,4-селеназепин,
6-/4-метилпиперазин-1-ил/дипиридо/2,3-b;3',2'-f(1,4-тиазепин),
6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11-метил-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-диазепин.

Новые соединения согласно изобретению могут быть получены в соответствии с общим способом, являющимся объектом настоящего изобретения, из известного или легко синтезированного азепинона формулы (II)
,
в которой
X, R₁ и R₂ имеют указанные ранее значения, а N₁ и N₂ каждый является бензольным или пиридиновым ядром.

В этом отношении ниже приведены некоторые азепиноны, уже описанные в литературе:
5,11-дигидро-6H-пиридо/2,3-b/бензо/1,4-диазепин-6-он,
6,11-дигидро-5H-пиридо/2,3-b/бензо-1,5-диазепин-5-он,
5,10-дигидро-1H-пиридо/4,3-b/бензо-1,5-диазепин-11-он,
5,11-дигидро-11-метил-6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-диазепин-6-он,
5H,6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,5-оксазепин-5-он,
5H,6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-оксазепин-6-он,
5,11-дигидро-8-метил-6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-диазепин-6-он,
9-хлор-5,11-дигидро-6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-диазепин-6-он, 10H,11H-дибензо/b,f/1,4-селеназепин-11-он.

Последний азепинон, а именно 10H, 11H-дибензо/b,f/1,4-селеназепин-11-он также может быть получен из 2,2'-дибромбензанилида. Для этого в колбу загружают, например, 150 мл диметилформамида, 0,015 моль селена, 0,050 моль натрия. Смесь нагревают до 100^oC при перемешивании в течение 4 ч. Когда все растворится, прибавляют 0,025 моль 2,2'-дибромбензанилида и оставляют при перемешивании в течение 20 ч при 100-110^oC.

Раствор выливают в смесь соляной кислоты и льда. Отфильтровывают осадок. Полученный продукт обрабатывают кипящим спиртом и фильтруют. Производное перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и воды. Точка плавления 275^oC.

Ниже приводятся синтезы некоторых оригинальных азепинонов, еще не описанных в литературе.

Приготовление 1.

8-хлор-5H, 6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,5-оксазепин-5-он (формула II: X = O, R₁ = Cl в положении b, R₂ = H, N₁ = пиридин с N в положении d', N₂ = бензол).

Раствор 0,1 моль хлорангидрида 2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты выливают понемногу в раствор 0,2 моль 2-амино-4-хлорфенола в 150 мл тетрагидрофурана. Оставляют при перемешивании и кипячении с обратным холодильником на 1 ч. Разбавляют 1 л воды. Собирают образовавшийся осадок, промывают и сушат. Сырой продукт используют как таковой для дальнейшей работы. Оксазепин получают обработкой амида теоретическим количеством этилата натрия в абсолютном спирте. При выпаривании растворителя выделяется натриевая соль. При кипячении последней с обратным холодильником в течение 3-4 ч в диметилформамиде получают желаемую циклизацию. Концентрируют смесь отгонкой ДМФ в вакууме и оставляют кристаллизоваться при 0^oC. Выделенный продукт промывают холодным метанолом и кристаллизуют из смеси ДМФ/метанол. Точка плавления 300^oC.

Приготовление 2.

5H, 6H-метилпиридо/2,3-b/бензо-1,5-оксазепин-5-он (формула II: X = O, R₁ = CH₃ в положении b, R₂ = H, N₁ = пиридин с N в положении d', N₂ = бензол).

Это вещество получают по методике приготовления I, но используя в качестве исходных веществ 2-хлорпиридин-3-карбоновую кислоту и 2-амино-4-метилфенол. Точка плавления 203^oC.

Приготовление 3.

8-хлор-5H, 6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-оксазепин-6-он (формула II: X = O, R₁ = H, R₂ = Cl в положении b', N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d).

Готовят сложный фенольный эфир 5-хлорсалициловой кислоты, нагревая при кипячении с обратным холодильником 0,1 моль фенола и 0,1 моль 5-хлорсалициловой кислоты в присутствии избытка OPCl₃ в течение 2 ч. Реактив отгоняют в вакууме. Полученную пастообразную массу постепенно обрабатывают водой. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Точка плавления 89^oC.

Нагревая в расплаве до прекращения реакции 0,05 моль полученного выше сложного эфира с 0,1 моль 3-амино-2-хлорпиридина, получают целевое соединение. Массу поглощают 30 мл этанола и тщательно растирают до получения фильтрующегося осадка. После отделения продукт промывают этанолом и перекристаллизовывают из диоксана или из смеси ДМФ/метанол. Точка плавления 280^oC.

Приготовление 4.

5H,6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-тиазепин-6-он (формула II: X = S, R₁ = R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d).

Способ 1.

a) Получение 2-/фенилтио/пиридин-3-карбоновой кислоты.

Диспергируют 0,2 моль тиофенола и 0,2 моль гидрида натрия (50%-ного) в 50 мл пропиленгликоля. К этой смеси прибавляют 0,1 моль 2-хлорпиридинкарбоновой кислоты и нагревают до кипения. По окончании реакции выпаривают растворитель. Остаток поглощают водой и устанавливают pH 7. Экстрагируют избыток тиофенола хлороформом. Водную фазу очищают активированным углем и подкисляют. Продукт осаждается в виде белого порошка. Точка плавления 164^oC.

b) Полученное выше соединение превращают в азид при взаимодействии полученного выше хлорангидрида кислоты. Хлорангидрид кислоты выливают в избыток охлажденного раствора азида натрия. По окончании прибавления продолжают перемешивание в течение 1/4 ч и разбавляют водой. Продукт выделяют и используют после сушки как таковой в последующей реакции. Циклизацию соединения проводят по следующей методике. Прибавляют понемногу 1 г сырого азида к раствору AlCl₃ в орто-дихлорбензоле при 120^oC и при перемешивании. Выдерживают температуру в течение 0,5 ч. Затем смесь поглощают хлороформом и экстрагируют 0,1H соляной кислотой. Кислую фазу повторно экстрагируют несколько раз хлороформом. Объединяют хлороформные фазы, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ацетоном и оставляют на 2 ч на холоде. Осадок собирают фильтрованием. Точка плавления 206-208^oC.

Способ 2.

Нагревают в расплаве 0,01 моль 3-амино-2-хлорпиридина до прекращения реакции с 0,01 моль 2-тиосалициловой кислоты. После охлаждения осадок поглощают 30 мл этанола. Кипятят несколько минут, потом дают остыть. Отфильтровывают осадок, промывают этанолом и сушат. Точка плавления 205-208^oC.

Приготовление 5.

5H,6H-пиридо/4,3-b/бензо-1,4-тиазепин-6-он (формула II: X = S, R₁ = R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении b).

Нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких часов 0,01 моль тиосалициловой кислоты и 0,01 моль 3-амино-4-хлорпиридина в присутствии орто-дихлорбензола. По окончании реакции удаляют растворитель. Остаток поглощают небольшим количеством воды и устанавливают pH 5-6. Соединение экстрагируют хлороформом. Выпаривают хлороформные экстракты. Остаток поглощают бикарбонатной водой и перемешивают 0,5 ч. Отфильтровывают суспензию соединения и промывают водой. Точка плавления 244^oC.

Приготовление 6.

8-хлор-5H,6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-тиазепин-6-он (формула II: X = S, R₁ = H, R₂ = Cl в положении b', N₁ = бензол, N₂ = пиридин с азотом в положении d).

Соединение получают по методике, описанной в приготовлении 4, способ 1. Точка плавления 314^oC.

Приготовление 7.

5H, 6H-дигидро/2,3-b: 3',2'-f/1,4-тиазепин-5-он (формула II: X = S, R₁ = R₂ = H, N₁ = N₂ = пиридин с N в положении d и d'/.

Получают хлорангидрид кислоты из 1,575 г 2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты при взаимодействии с тионилхлоридом. После выпаривания избытка реагента остаток обрабатывают 200 мл диоксана и понемногу выливают в раствор 3,12 г 3-амино-2-меркаптопиридина в 50 мл диоксана при хорошем перемешивании. Продолжают перемешивание 1/4 ч, потом разбавляют в 5 раз водой. Все переходит в раствор и среда является слабокислой, в некоторых случаях удаляют осадок. Устанавливают pH 7 бикарбонатом и дают кристаллизоваться. Полученный продукт сушат в сушильном шкафу и перекристаллизовывают из толуола при необходимости. Точка плавления 183^oC.

Прибавляют 0,01 моль амидного производного к суспензии 0,012 моль трет. бутилата натрия в 50 мл ДМФ. Кипятят с обратным холодильником в течение 10-20 ч, выпаривают ДМФ в вакууме и поглощают остаток 50 мл воды. Отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат. После сушки его обрабатывают эфиром и тщательно растирают. После фильтрации и сушки продукт при необходимости может быть перекристаллизован из ДМФ. Точка плавления 305^oC.

Приготовление 8.

8-хлор-5H, 6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-тиазепин-6-он (формула II: X = NH, R₁ = Cl в положении b', R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d).

1) Обрабатывают 0,01 моль 5-хлор-2-нитробензойной кислоты 20 мл OCl₂ и несколькими каплями ДМФ при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Отгоняют избыток OCl₂, остаток поглощают 20 мл диоксана. Этот раствор понемногу прибавляют к раствору 0,015 моль 3-амино-2-хлорпиридина в 20 мл диоксана. После часа перемешивания смесь разбавляют пятикратным объемом воды. Отфильтровывают осадок, промывают холодной водой. При необходимости продукт перекристаллизовывают из изопропанола. Точка плавления 190^oC.

2) Растворяют 0,01 моль нитропроизводного в 25 мл концентрированной HCl. К этому раствору прибавляют понемногу 11 г SrCl₂ • 2H₂O, растворенного в 20 мл концентрированной HCl. Затем раствор выдерживают в течение часа на водяной бане. После охлаждения осадок отфильтровывают, поглощают 10%-ным NaOH и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу сушат и концентрируют до малого объема в присутствии петролейного эфира 100-140. Кристаллический продукт фильтруют и промывают петролейным эфиром 40-60. Точка плавления 173^oC.

3) Растворяют 0,01 моль аминопроизводного, полученного в 2), в 18 мл монометилового эфира диэтиленгликоля. Прибавляют 0,2 мл 5%-ной HCl. Смесь нагревают до 130^oC при перемешивании. После 2-3 ч нагревания получают суспензию. По окончании реакции смесь охлаждают и фильтруют. Выделенный продукт промывают холодным метанолом и перекристаллизовывают из диоксана при необходимости. Точка плавления 296^oC.

Приготовление 9.

5,11-дигидро-8-фтор-6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-диазепин-6-он (формула II: X = NH, R₁ = F в положении d', R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d).

Это соединение получают по способу приготовления 8, но исходя из 5-фтор-2-нитробензойной кислоты и 3-амино-2-хлорпиридина. Точка плавления 270^oC.

Общий способ получения метилпиперазиноазепинонов формулы (I) изобретения из азепинонов формулы (II) может быть осуществлен в соответствии с тремя вариантами реализации, схемы которых даны и прокомментированы ниже.

Схема A.

R' = пара-нитробензил; R = N-метилпиперазинил.

Из азепинона (II) синтезируют соответствующий тион (III) при действии P₂S₅ в пиридине. Выделяют сырой продукт, используют его как таковой и прибавляют трет. бутилат калия и пара-нитробензилхлорид для получения тиоэфира (IV). Соединение формулы (I) получают при взаимодействии тиоэфира в присутствии N-метилпиперазина и ледяной уксусной кислоты (см. Ханзиккер с сотр. , Helv. Chim. Acta, 50, 1588, 1967).

Схема B.

.

R = N-метилпиперазинил.

Смешивают азепинон (II) с N-метилпиперазином в присутствии раствора TiCl₄ в анизоле. Эта смесь позволяет получить при перемешивании и нагревании соединение (I) изобретения (см. Чакрабарти с сотр., J. Med. Chem. 23, 876, 1980 и Пресс Дж. с сотр., J. Med. Chem. 22, 725, 1979).

.

R = N-метилпиперазинил.

Азепинон (II) обрабатывают OPCl₃ и ДМФ, чтобы получить соответствующий иминохлорид (V), который без выделения вводят в реакцию, и последующую конденсацию с N-метилпиперазином в толуоле, чтобы получить соединение (I) (см. Ханзиккер с сотр., Helv. Chim. Acta 49(5), 1933, 1966).

Можно также синтезировать соединения изобретения без использования азепинона (II) как исходного или промежуточного продукта, как будет показано далее в рамках синтеза метилпиперазиноазепина примера 21, из продукта реакции орто-галоиднитропиридина формулы (V)
,
в которой
Hal является атомом галоида, таким как Cl, F, I или Br, и бензолкарбоновой кислоты формулы (VI):
,
в которой
X имеет указанные ранее значения.

Соли метилпиперазиназепинов формулы (I) могут быть получены по хорошо известным на практике способам. Обычно эти соли могут быть получены при взаимодействии эквимолекулярного количества метилпиперазиназепина с кислотой в адекватном растворителе, как, например, в спирте, затем, при необходимости осаждения соли, добавляют другой растворитель, смешивающийся с первым и в котором соль нерастворима, например простой эфир, или нейтрализуют эфирный раствор кислоты или основания основанием или кислотой. Использованные кислоты являются или органическими кислотами или неорганическими кислотами. В качестве неорганических кислот используют предпочтительно соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, хлорную кислоту и т.п. Органические кислоты являются или карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами, например уксусной, лимонной, малеиновой, фумаровой, пропионовой, гликолевой, молочной, аскорбиновой, янтарной, винной, фенилуксусной, бензойной, п-аминобензойной, антраниловой, п-оксибензойной, салициловой, метансульфоновой, этансульфоновой, глюкуроновой и т.п.

Ниже приводятся детальные примеры получения некоторых производных метилпиперазиноазепинов согласно изобретению.

Пример 1.

11-/4-метилпиперазин-1-ил)-5H-пиридо/4,3-b/бензо-1,5-диазепин (формула I: X = NH, R₁ = R₂ = H, N₁ = пиридин с N в положении b', N₂ = бензол).

Способ A.

1) Обрабатывают 0,01 моль 5,10-дигидро-11H-пиридо/4,3-b/бензо-1,5-диазепин-11-она избытком P₂S₅ в пиридине при кипячении с обратным холодильником. После нескольких часов нагревания удаляют избыток реагентов и растворителя. Остаток осторожно обрабатывают льдом. Выделяют образовавшийся осадок и используют как таковой для дальнейшей работы.

2) Прибавляют 5,2 г тиолактама к суспензии трет.-бутилата калия в 80 мл диоксана (приготовленной следующим образом: 1,64 г калия растворяют в 40 мл трет.-бутанола, после окончания выделения газов удаляют растворитель и остаток поглощают 80 мл диоксана). Смесь 1 ч кипятят с обратным холодильником. Затем прибавляют 4,1 г пара-нитробензилхлорида. Кипятят с обратным холодильником 4 ч. Удаляют растворитель. Остаток поглощают хлороформом и промывают щелочью. Хлороформную фазу сушат и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир/ацетон. Точка плавления 127^oC.

3) Кипятят с обратным холодильником 4,3 г тиоэфира, полученного в 2), в течение 24 ч в присутствии 10 мл N-метилпиперазина и 0,1 мл ледяной уксусной кислоты. После выпаривания досуха остаток поглощают разбавленной уксусной кислотой. При необходимости фильтруют осадок. Фильтрат обесцвечивают обработкой активированным углем. Осаждают основание добавлением концентрированного гидрата окиси аммония, фильтруют, промывают водой и сушат. Продукт может быть перекристаллизован из смеси дихлорметан/гексан. Точка плавления 216^oC.

Способ B.

Перемешивают 0,01 моль 5,10-дигидро-11H-пиридо/4,3-b/бензо-1,5-диазепин-11-она в 10 мл N-метилпиперазина. При перемешивании осторожно добавляют к суспензии диазепинона раствор 1,2 мл TiCl₄ в 5 мл анизола. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при 120^oC в течение 2-3 ч. Смесь охлаждают и поглощают ледяной водой. pH раствора должно быть щелочным. Тогда продукт экстрагируют дихлорметаном. После выпаривания растворителя очищают остаток на колонке с кизельгуром (элюент: ацетон/петролейный эфир 40-60: 9(1)). После удаления элюента перекристаллизовывают продукт из гексана. Точка плавления 216^oC.

Пример 2.

6-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/бензо-1,4-тиазепин (формула I: X = S, R₁ = R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d).

Обрабатывают 3 г 5H,6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-тиазепин-6-она избытком оксихлорида фосфора и 5 каплями N,N-диметиланилина при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор обрабатывают безводным толуолом и выпаривают досуха. Остаток поглощают 50 мл безводного толуола и прибавляют избыток N-метилпиперазина. Затем эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2-4 ч. Сразу по окончании реакции удаляют растворитель. Окрашенную массу обрабатывают хлороформом и промывают два раза водой. Хлороформную фазу обесцвечивают углем и сушат. После концентрирования до мелкого объема смесь пропускают через колонку с оксидом кремния (Woelm act III).

Элюируют ацетоном. Сразу после отделения различные фазы, содержащие целевой продукт, выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира 100-140. Точка плавления 134^oC.

Пример 3.

Фумарат 8-хлор-6-/(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо/2,3-b/бензо-1,4- тиазепин (формула I: X = S, R₁ = H, R₂ = Cl в b', N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d').

Исходя из 5H,6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-оксазепин-6-она, получают метилпиперазиназепиновое основание, указанное в названии, согласно способу примера 2. После выпаривания хлороформных фракций растворяют остаток в минимальном количестве кипящего спирта. Прибавляют эквимолекулярное количество фумаровой кислоты, предварительно растворенной в горячем спирте. Раствор охлаждают. Если продукт не кристаллизуется при стоянии, прибавляют эфир для кристаллизации. После отстоя получают белый порошок, который отделяют и промывают эфиром. Точка плавления 198^oC.

Пример 4.

Малеат 5-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/бензо-1,5-оксазепин (формула I: X = 0, R₁ = R₂ = H, N₁ = пиридин с N в положении d', N₂ = бензол).

Продукт получают из 5H,6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,5-оксазепина-5-она и по методике примера 2. Хлороформные фракции затем выпаривают досуха. Остаток поглощают метилэтилкетоном. Прибавляют эквимолекулярное количество малеиновой кислоты, растворенной в метилэтилкетоне, затем безводной простой эфир. Продукт кристаллизуется. Его выделяют и промывают эфиром. Точка плавления 206^oC.

Пример 5.

Фумарат 7-хлор-5-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/бензо-1,5- оксазепин (формула I: X = 0, R₁ = Cl в положении b, R₂ = H, N₁ = пиридин с N в положении d', N = бензол).

Из оксазепина, описанного в приготовлении 1, используя методику примера 2, выделяют соединение в виде фумарата так же, как и в примере 3. Точка плавления 260^oC.

Пример 6.

Фумарат 5-/4-метилпиперазин-1-ил/-8-метилпиридо/2,3-b/бензо-1,5- оксазепин (формула I: X = 0, R₁ = CH₃ в b₁, R₂ = H, N₁ = пиридин с N в положении d', N₂ = бензол).

Из оксазепина, описанного в приготовлении 2, используя методику примера 2, выделяют соединение в виде фумарата так же, как в примере 3. Точка плавления 235^oC.

Пример 7.

Фумарат 6-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/бензо-1,4- оксазепин (формула I: X = O, R₁ = R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d).

Исходя из 5H, 6H-пиридо/2,3-бензо/-1,4-оксазепин-6-она и используя методику примера 2, выделяют соединение в виде фумарата. Точка плавления 183^oC.

Пример 8.

Фумарат 8-хлор-6-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/бензо- 1,4-оксазепина (формула I: X = O, R₁ = H, R₂ = Cl в положении b', N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d).

Исходя из 8-хлор-5H,6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-оксазепин-6-она приготовления 3, получают соединение по способу примера 2. Соединение выделяют в виде фумарата так же, как в примере 3. Точка плавления 250^oC.

Пример 9.

6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-диазепин (формула I: X = NH, R₁ = R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d).

Исходя из 5,11-дигидро-6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4-диазепин-6- она, проводят конденсацию согласно способу B примера 1. Точка плавления 142^oC.

Пример 10.

8-хлор-6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4- диазепин (формула I: X = NH, R₁ = Cl в b', R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в d).

Исходя из тиазепинона приготовления 8, получают целевой продукт согласно условиям работы, описанным в примере 1, способ B. Точка плавления 180^oC.

Пример 11.

6-/4-метилпиперазин-1-ил/-8-метил-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,4- диазепин (формула I: X = NH, R₁ = CH₃ в b', R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в d/.

Исходя из 5,11-дигидро-8-метил-6H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4- тиазепин-6-она, получают соединение, указанное в заглавии, согласно методике примера 1, способ B. Точка плавления 157^oC.

Пример 12.

9-хлор-6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4- диазепин (формула I: X = NH, R₁ = Cl в c', R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в d/.

Исходя из 9-хлор-5,11-дигидро-6H-пиридо(2,3-b)бензо-1,4- диазепин-6-она, получают продукт, указанный в названии, по методике примера 1, способ B. Точка плавления 186^oC.

Пример 13.

8-фтор-6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо/2,3-b/бензо- 1,4-диазепин (формула I : X = NH, R₁ = F в b', R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в d/.

Исходя из диазепинона приготовления 9, получают соединение, указанное в заглавии, по методике примера 1, способ B. Точка плавления 188^oC.

Пример 14.

5-формил-11/4-метилпиперазин-1-ил/-5H-пиридо/4,3-b/бензо- 1,5-диазепин (формула I : X = , R₁ = R₂ = H, N₁ = пиридин с N в b', N₂ = бензол).

Исходят из соединения примера 1. Охлаждают 15 мл уксусного ангидрида и прибавляют туда понемногу при перемешивании 7 мл 99%-ной муравьиной кислоты. Смесь нагревают в течение 15 мин при 50^oC, потом охлаждают на ледяной бане. Прибавляют 0,02 моль соединения примера 1, оставляют при перемешивании на ночь. Смесь обрабатывают льдом, подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном. Сушат и концентрируют в вакууме, перекристаллизовывают из гексана. Точка плавления 196^oC.

Пример 15.

11-формил-5-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо/2,3-b/бензо- 1,5-диазепин (формула I : X = , R₁ = R₂ = H, N₁ = пиридин с N в d', N₂ = бензол).

Исходя из соединения, описанного в статье Чекрабарти с сотр. j. Med. Chem., 32, N 10, 2375-2381, 1989, проводят формилирование по методике примера 14. Точка плавления 194^oC.

Пример 16.

11-трифторметилкарбонил-5-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H- пиридо-/2,3-b/бензо-1,5-диазепин (формула I: X = N-CO-CF₃, R₁ = R₂ = H, N₁ = пиридин с N в d', N₂ = бензол).

Исходят из соединения, описанного в статье, указанной в примере 15. Перемешивают 0,02 моль соединения с 15 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и несколькими каплями N,N-диметиланилина при хорошем охлаждении, потом кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин и оставляют при перемешивании на ночь. Выливают на лед, подщелачивают, экстрагируют хлороформом. Очищают на колонке с оксидом кремния и концентрируют. Перекристаллизовывают из гексана. Точка плавления 183^oC.

Пример 17.

11-формил-6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11H-пиридо-/2,3-b/бензо-1,4- диазепин (формула I: X = , R₁ = R₂ = H, N₁=бензол, N₂ = пиридин с N в d).

Исходят из соединения примера 9 и проводят формилирование по методике примера 14. Точка плавления 202^oC.

Пример 18.

10-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/4,3-b/бензо-1,4-тиазепин (формула I: X = S, R₁ = R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в b).

Исходят из тиазепинона приготовления 5, получают соединение, указанное в названии, используя способ примера 2. Точка плавления 143-144^oC.

Пример 19.

5-/4-метилпиперазин-1-ил/дибензо(b, f)1,4-селеназепин (формула I: X = Se, R₁ = R₂ = H, N₁ = N₂ = бензол).

Исходят из 10H, 11H-дибензо/b, f/1,4-селеназепин-11-она и получают соединение, указанное в заглавии, используя способ примера 2. Точка плавления 107^oC.

Пример 20.

6-/4-метилпиперазин-1-ил/пиридо/2,3-b/3',2'-f/1,4-тиазепин (формула I: X = S₁, R₁ = R₂ = H, N₁ = N₂ = пиридин с N в d и d'/.

Продукт получают из соединения приготовления 7, используя способ примера 2. Точка плавления 170^oC.

Пример 21.

6-/4-метилпиперазин-1-ил/-11-метил-11H-пиридо/2,3-b/бензо-1,4- диазепин (формула I: X = N-CH₃, R₁ = R₂ = H, N₁ = бензол, N₂ = пиридин с N в положении d).

Кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч 0,02 моль 2-хлор-3-нитропиридина, 0,01 моль N-метилантраниловой кислоты, 5 г безводного K₂CO₃ и 50 мл сухого изопропанола. После выпаривания растворителя остаток поглощают водой и доводят до кипения в присутствии активированного угля. После охлаждения раствор подкисляют до pH 3. Продукт осаждается в виде желтого порошка, его отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Точка плавления 174^oC.

Суспендируют в безводном эфире 0,005 моль полученной кислоты. Соединение этерифицируют диазометаном, который получают из 4 г нитрозометилмочевины при разложении его едким натром в присутствии эфира. Эфирный раствор диазометана понемногу приливают к эфирному раствору нитрокислоты. Сразу по окончании реакции выпаривают растворитель. Остаток поглощают раствором и экстрагируют два раза CHCl₃. Хлороформный раствор сушат и концентрируют в присутствии петролейного эфира 100-140. Затем отфильтровывают кристаллический продукт и промывают петролейным эфиром 40-60. Точка плавления 71^oC.

Каталитически восстанавливают 0,01 моль производного нитроэфира (растворенного в 150 мл этанола) на 1 г 10%-ного палладия на угле Pd/C) в гидрогенизаторе низкого давления. Через 2 ч реакция заканчивается и растворитель выпаривают. Остаток (аминоэфир) поглощают 50 мл анизола и переносят в колбу. Прибавляют 20 мл N-метилпиперазина. Смесь нагревают при перемешивании до 120^oC. Осторожно приливают к смеси раствор 5 мл TiCl₄ в 10 мл анизола. Реакционную смесь 12 ч кипятят с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают и обрабатывают 10 мл изопропанола, 10 мл концентрированного гидрата окиси аммония и 2 г оксида кремния. Смесь фильтруют и собранный осадок промывают тщательно хлороформом. Фильтрат промывают один раз водой, потом экстрагируют 2н HCl. Этот раствор обесцвечивают активированным углем и подщелачивают гидратом окиси аммония. Образовавшийся осадок экстрагируют хлороформом. Хлороформные фракции объединяют и концентрируют до малого объема. Полученный остаток очищают на колонке с кизельгуром, элюируя смесью 9/1 ацетона и петролейного эфира 40-60. Сразу после выделения перекристаллизовывают продукт из смеси дихлорметана и гексана. Точка плавления 146^oC.

Соединения изобретения были изучены в соответствующих фармакологических тестах, чтобы показать активность на уровне центральной или периферической нервной системы. Были получены следующие результаты на веществах примеров 1, 10, 11, 17, 18 и 19, они подтверждают антидепрессивную, антипсихотическую, анксиолитическую, нейролептическую или седативную активность соединений изобретения (см. табл. 1).

Допаминэргетические рецепторы Д2.

Характеристика опытами по замещению (³H) спиперона.

Приготовление мембран.

Изымают мозг у самцов крыс Вистар (200-250 г). Полосатое тело быстро иссекают и гомогенизируют в 20 мл ледяного буфера (50 нМ Трис) HCl, pH 7, 4, 25^oC), используя тефлоновый гомогенизатор. Гомогенат центрифугируют при 4^oC и 10000 g в течение 10 мин, донную часть два раза промывают ледяным буфером и повторно центрифугируют. Конечную донную часть суспендируют в ледяном буфере (50 нМ/HCl, pH 7,4), содержащем 5 нМ MgSO₄, 0,5 нМ ЕДТА. После повторной гомогенизации суспензию устанавливают на 1 мг белка/мл. Определяют количество белка по методу Лоури с сотр. /J. Biol. Chem. 193, 265-275 (1951)), используя в качестве стандарта бычий сывороточный альбумин.

Опыт по связыванию.

Используют метод, разработанный Текоттом с сотр. (Biol. Psychiatry 21, 1114-1122 (1986)). Оценивают связывание (3H)-спироперона по следующей смеси: 200 мкл мембранного препарата (0,1-0,2 мг белка), 100 мкл (10^-6M) испытуемого вещества и 600 млк буфера для конечного объема 1 мл. Контрольные трубки, взятые для контроля неспецифического связывания, содержат также 1 мкМ (+)-бутакламола. Содержимое (в трех повторах) затем инкубируют с 0,5 нМ (3H) спироперона при 25^oC в течение 60 мин. Манипуляцию прекращают, быстро фильтруя в вакууме суспензию через фильтр из стекловолокна (CF/C). Фильтр три раза промывают 5 мл ледяного буфера. Измеряют радиоактивность на спектрометре с жидкой сцинцилляцией (ZKB Rack Beta 1219). Результаты приведены как разница в процентах между контролем ( IμM ) + (бутакламола) и испытуемым веществом.

Характеристика мускариновых рецепторов
Связи рецепторов
Способ основан на методике, описанной Ямамура и Снайдерон (Proc. Natl. Sci. USA, 71, 1725 (1974)). После быстрого изъятия мозг крысы СГУ (130-180 г) рассекают для удаления мозжечка. Другие ткани гомогенизируют с Поттером в растворе 0,32 М сахарозы, 50 мМ буфера Трис(HCl), pH 7,5. Концентрацию белка определяют по методике Петерсона (Anal. Biochem. 83, 346 (1977)).

Опыт по связыванию проводили три раза при 25^oC. Среда инкубации (1 мл) состоит из 60 мМ NaCl, буфера Трис(HCl), pH 7,5 и 1,5 нМ (3H) QNB (Нью Инглэнд Ньюклеар, опред. активность: 1,18 TBq (моль). Реакционную смесь выдерживают с гомогенатом в течение 60 мин, гомогент содержит 250-400 мкг белка. Неспецифическое связывание осуществляется 10^-5 М атропина. Прекращение манипуляции осуществляют быстрой фильтрацией через стеклянный фильтр Ватмана CF/C. Свободный лиганд также удаляют. Каждый образец промывают 2 x 10 мл холодного буфера. Фильтры сушат, переводят в толуольный раствор для сцинцилляции и помещают в счетчик с компьютером Паккард Трикарб жидкий сцинцилляционный счетчик на день. Связь с рецептором прямо пропорциональна концентрации белка до 700 мкг белка/мл.

Ин виво: тест на антагонизм к апоморфину.

При 20 мг/кг большинство соединений снижает подвижность у животных и обладает седативным действием. В большинстве случаев соединения обладают активностью, интенсивность которой находится между активностью клозапина (20 мг/кг) (+) и активностью галоперидола (0,63 мг/кг (+++++). Следующие результаты приводятся в качестве примера.

Пример 1 - ++
Пример 5 - +
Пример 7 - +
Пример 8 - +++
Пример 10 - +++
Пример 11 - +++
Пример 12 - +
Пример 13 - +
Пример 19 - ++
Тест на каталепсию.

(См. , например, Грей У.Д., Остерберг А.Ч., Раух Ч.Е. Arch. Int. Pharmacodyn. 134, 198, 1961, и Костолл В., Оллей Дж., Е, Neuropharmacology 10, 297, 1971).

Этот тест показывает уровень экстрапирамидальных эффектов, которые имеются у многих нейролептиков (побочный нежелательный эффект). Соединения изобретения провоцируют очень низкую каталепсию и, следовательно, кажутся лишенными этого побочного нежелательного действия. Однако некоторые продукты обладают слабой каталепсией:
- примеры 1 и 3: каталепсия при дозах выше 40 мг/кг;
- пример 4; слабый каталептический эффект, начиная с 20 мк/кг;
- клозапин: незначительный каталептический эффект, начиная с 20 мг/кг.

Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного составляющего одно или несколько соединений формулы (I), одних или с другими активными веществами подобного или другого действия, и смеси с фармацевтически приемлемыми экципиентами.

Эти фармацевтические композиции могут быть твердыми, например таблетки с покрытием и без него, покрытие может быть в один или несколько слоев, облатки, капсулы, диспергируемые или растворимые порошки, суппозитории, или жидкими, например растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, препараты для парентерального введения, например, в виде аэрозоля.

Твердые композиции для орального применения могут быть приготовлены при смешивании одного или нескольких веществ согласно изобретению, например, с молочным сахаром, сахарным порошком, крахмалом, тальком, с продуктами, предназначенными для замедления или пролонгирования эффекта, например, ацетофталатом целлюлозы, стеаратами глицерина, ионообменными смолами.

Суппозитории могут быть приготовлены при введении одного или нескольких веществ согласно изобретению в масло какао, например, или в любое другое подходящее вещество, например, моно-, ди- и триглицериды насыщенных жирных кислот.

Жидкие композиции могут быть приготовлены, например, при растворении, суспендировании или переведении в эмульсию в момент приготовления или непосредственно перед введением одного или нескольких веществ согласно изобретению и, кроме того, любого другого продукта, присутствие которого является желательным или необходимым, например консервантов, таких как метил-п-оксибензоаты и пропил-н-оксибензоаты, загустители и эмульгаторы, например производные целлюлозы и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитан, пищевые и ароматизирующие добавки, например сахар, сахарин, сорбит, природные или синтетические эссенции, изотонизаторы, например хлористый натрий, или буферы, например фосфаты натрия, в дистиллированной воде, в других приемлемых гидроксилсодержащих жидкостях, таких как этанол, глицерин, некоторые гликоли, в смесях этих растворителей или в фармацевтически приемлемых маслах.

Использование: в химии гетероциклических соединений, проявляющих активность в отношении центральной нервной системы. Сущность изобретения: производные метилпиперазиназепина формулы I, приведенный в описании, где X - O, S, Se, NH или NR₃, где R₃-, или C₁-C₄ -алкил; R₁, R₂ - H, галоид или C₁-C₄-алкил, N₁ является бензольным ядром и N₂ является пиридиновым циклом, или наоборот, в которых атом азота пиридинового цикла находится в положении b, b', d или d', при условии, если R₁ и R₂ являются H, а X - S, O или NH, то N₁ является пиридиновым циклом, а N₂ - бензольным ядром, причем пиридиновый азот не может находиться в положении d'; или N₁ и N₂ оба -бензольные ядра, если X - Se; или N₁ и N₂ оба - пиридиновые циклы с атомом азота в d и d' положении, когда X - S, а R₁ и R₂ - H, или их соли. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные метилпиперазиназепина общей формулы I

где X - кислород, сера, селен или группа NH или NR₃, где R₃ - группа

или алкила с 1 - 4 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный;
R₁ - водород, галоид или алкил с 1 - 4 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный;
R₂ - водород, галоид или алкил с 1 - 4 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный;
N1 - бензольное ядро;
N2 - пиридиновый цикл или наоборот, в которых атом азота пиридинового цикла находится в положении b, b', d или d', при условии, если R₁ и R₂ - водород и X - сера, кислород или группа NH, то N1 - пиридиновый цикл, а N2 - бензольное ядро, причем пиридиновый азот не может находиться в положении d'; или N1 и N2 оба являются бензольными ядрами, если X - селен; или N1 и N2 оба - пиридиновые циклы с атомом азота в d и d' положении, когда X - сера, а R₁ и R₂ - водород,
или фармацевтически приемлемые соли этих производных. 2. Соединения по п.1, в которых R₁ - водород, хлор, фтор или метил. 3. Соединения по пп. 1 и 2, в которых R₂ - водород или хлор. 4. Соединения по пп.1 - 3, которые представляют собой соль, выбранную из хлоргидратов, бромгидратов, сульфатов, фосфатов, ацетатов, цитратов, малеатов, фумаратов и метансульфонатов. 5. Соединения по пп.1 - 4, представляющие собой одно из следующих соединений: 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-пиридо(4,3-b)бензо-1,5-диазепин; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо(2,3-b)бензо-1,4-тиазепин; фумарат 8-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо(2,3-b)бензо-1,4-тиазепина; фумарат 8-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо(2,3-b)бензо-1,5-оксазепина; фумарат 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-метилпиридо(2,3-b)бензо-1,5-оксазепина; фумарат 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо(2,3-b)бензо-1,4-оксазепина; фумарат 8-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо(2,3-b)бензо-1,4-оксазепина; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,4-диазепин; 8-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,4-диазепин; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-метил-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,4-диазепин; 9-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,4-диазепин; 8-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,4-диазепин; 5-формил-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-пиридо(4,3-b)бензо-1,5-диазепин; 11-формил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,5-диазепин; 11-трифторметилкарбонил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,5-диазепин; 11-формил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,4-диазепин; 5-(4-метилпиперазин-1-ил)дибензо(b, f)-1,4-селеназепин; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-11-метил-11H-пиридо(2,3-b)бензо-1,4-диазепин; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-дипиридо(2,3-b: 3',2' - f)-1,4-тиазепин.