СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНОКСИ-2,2-ДИХЛОРЦИКЛОПРОПАНА Российский патент 2012 года по МПК C07C43/247 C07C41/30 C07C43/215 C07C41/24 C07C43/225 C07C41/01 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу синтеза 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана, который относится к производным циклопропана, содержащим связь C_{трехчленного цикла} - гетероатом, проявляющим высокую физиологическую активность [1]. Кроме того, циклопропилсодержащие субстраты представляют огромный интерес для химиков-синтетиков, поскольку указанные соединения обладают уникальным синтетическим потенциалом.

Уровень техники

Известные на сегодняшний день способы получения производных циклопропана характеризуются низкими выходами целевых соединений, а также необходимостью использования дорогих и небезопасных реагентов. В частности 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропан получали реакцией дихлоркарбена с винилфениловым эфиром в момент выделения при взаимодействии трет-бутилата калия и хлороформа. Наиболее высокий выход составил 50% по отношению к хлороформу и был достигнут при температуре 45-50°C и мольном соотношении винилового эфира и хлороформа 7,5:1 [2].

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка способа получения 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана, имеющего высокий выход целевого продукта.

Для решения этой задачи предложен принципиально иной способ синтеза 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана, основанный на межфазном катализе [3]. По предложенному способу достигается удивительно высокий выход 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана: 93-95%.

В соответствии с изобретением 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропан получали по следующей схеме:

1-Фенокси-2,2-дихлорциклопропан (II) получали из винилфенилового эфира формулы (I) в двухфазной водно-органической среде, которую предпочтительно образуют хлороформ и водный раствор гидроксида натрия. В качестве межфазного катализатора, который переносит вещества из одной фазы в другую, может быть использован любой известный из уровня техники катализатор, в частности в качестве катализатора может быть использован триэтилбензиламмонийхлорид (ТЭБАХ).

Для увеличения скорости реакции реакцию проводят при нагревании, при этом для получения высокого выхода целевого продукта температура реакции не должна быть высокой, предпочтительно она не превышает 50°C. Предпочтительно реакцию проводят в диапазоне температур 30-50°C, более предпочтительно при температуре 40-50°C.

Выход 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана (II) составляет 93-95%.

В качестве исходного соединения может быть использован винилфениловый эфир формулы (I), выпускаемый в промышленности, или синтезированный по известным из уровня техники методикам. В частности, винилфениловый эфир (I) может быть получен из 1-фенокси-2-бромэтана (III) по следующей схеме:

Реакцию проводят в среде трет-бутилата калия при нагревании.

В качестве исходного соединения может быть использован 1-фенокси-2-бромэтан (III), выпускаемый в промышленности или синтезированный по известным из уровня техники методикам.

В частности, 1-фенокси-2-бромэтан (III) может быть получен из фенола и 1,2-дибромэтана по следующей схеме:

Изобретение может быть продемонстрировано с помощью приведенных ниже примеров, содержание которых не предназначено для ограничения объема патентных притязаний, а служит лишь для демонстрации изобретения.

Примеры осуществления изобретения

Спектры ЯМР ¹H получены на приборе Varian BXR-400 (400 МГц) в CDCl₃, с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры сняты на приборе Finnigan SSQ 7000, тип GC-MS с использованием капиллярной колонки (30 м × 2 мм неподвижная фаза DB-1), газ-носитель - гелий (40 мл/мин) и программированием температуры от 50 до 300°C (10°C/мин). Энергия ионизации 70 эВ.

Пример 1. Получение 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана (I)

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 4.80 г (0.04 моль) винилфенилового эфира, 10 мл хлороформа и 0.4 г триэтилбензиламмонийхлорида (ТЭБАХ). Смесь нагревают на водяной бане до 45-50°C, после чего в течение 15-20 минут прикапывают 12 мл 50%-го водного раствора гидроксида натрия. Реакция продолжается 4-4.5 ч при температуре, не превышающей 50°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, тщательно промывают водой до нейтральной реакции, водный слой экстрагируют хлороформом. Сушат над CaCl₂, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 7.55 г 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана. Выход: 93%.

Характеристики полученного продукта: Т. кип. 165-166°C (20 мм рт.ст.). Т.пл. 23°C; n²⁰ _D 1.5370. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д., J (Гц), CDCl₃: 1.83-1.85 (дд, 1H, J₁=4.8, J₂=8.5), 1.94-1.99 (т, 1H, J=8.3), 4.02-4.05 (дд, 1H, J₁=4.8, J₂=8.0), 7.10-7.42 (м, 5H, Ar). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 202 [M⁺]. Найдено, %: C 53.29; H 3.92. C₉H₈Cl₂O. Вычислено, %: C 53.23; H 3.97.

Литературные данные: бесцветные иглы, Т.пл. 23°C, легко растворимые в эфире. Т.кип. 120°C (2-3 мм рт.ст.), n²⁰ _D 1.5400 [2].

Пример 2. Получение винилфенилового эфира (I)

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают раствор 12.5 г трет-бутилата калия в 100 мл трет-бутанола и при умеренном нагревании, в токе аргона, прибавляют раствор 20.1 г 1-фенокси-2-бромэтана в 100 мл сухого бензола. Нагревание и перемешивание продолжают 7 ч. По окончании реакции смесь выливают в 200 мл воды, затем экстрагируют эфиром и сушат над MgSO₄. Растворитель отгоняют, остаток подвергают вакуумной перегонке. Получают 8.6 г (71%) винилфенилового эфира (I).

Характеристики полученного продукта: Бесцветная жидкость с характерным резким эфирным запахом. Т.кип. 65-66°C (20 мм рт.ст.), n²⁰ _D 1.5225. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д., J (Гц), CDCl₃: 4.48-4.50 (дд, J₁=6.7, J₂=1.6, 1Н), 4.81-4.85 (дд, J₁=13.2, J₂=1.6, 1H), 6.68-6.72 (дд, J₁=13.2, J₂=6.7, 1H), 7.45-7.01 (м, 5H, Ar), Масс-спектр, m/z: 121 [M+1]⁺ 120 [M]⁺ 77 [C₆H₅]⁺.

Литературные данные: Т.кип. 54-55°C (10 мм рт.ст.) [4].

Пример 3. Получение 1-фенокси-2-бромэтана (III)

Смесь 1,2-дибромэтана (46.1 г; 0,24 моль) и фенола (15 г; 0.16 моль) в воде (80 мл) перемешивают и нагревают в трехгорлой колбе объемом 500 мл, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Через полчаса начинают умеренно прикалывать 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (8.56 г NaOH, 52 мл H₂O). Полученную смесь нагревают и перемешивают 8 часов. Затем смесь охлаждают, отделяют органический слой от неорганического. Последний экстрагируют хлористым метиленом; органическую фазу промывают водным раствором щелочи для удаления непрореагировавшего фенола, затем водой до нейтральной среды. Обработанную смесь сушат над обезвоженным Na₂SO₄. Отгоняют растворитель, остаток перегоняют в вакууме. Получают 27.07 г 1-фенокси-2-бромэтана (III). Выход составил 75%

Характеристики полученного продукта: Т.кип. 150-152°С (22 мм рт.ст.); n²⁰ _D 1.5210. Т.пл. 32-33°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д., J (Гц), CDCl₃: 3.65-3.69 (т, 2H, CH₂, J=6.8); 4.30-4.34 (т, 2H, CH₂, J=6); 6.96-7.36 (м, 5H, Ar). Литературные данные: Т.пл. 33˚C.[5].

Список литературы

1. John C.Krantz, JR., с. Jelleff Carr, Sylvan E. Forman and William E. Evans, JR. Anesthesia. I. The anestheticaction of cyclopropylmethyl ether. J. Pharmacol, 69, 207-220 (1940).

2. М.Ф.Шостаковский, А.А.Никифоров, В.В.Кейко. Присоединение дихлоркарбена к простым виниловым эфирам. Извест. АН СССР, 1967, 142-153.

3. В.Вебер, Г.Гокель. Межфазный катализ в органическом синтезе. М., Мир, 1980. Makosha М., Waurzynieuricz, M., Tetrahedron Lett., 1969, 4659.

4. Maurizio Solinas, Serafino Gladiali, Mauro Marchetti. Hydroformylation of aryloxy etylenes by Rh/BINAPHOS complex Catalyst deactivation path and application to the asymmetric synthesis of 2-aryloxypropanoic asids. J. Molecular Catalysis. A: Chemical. - 2005. - 226. - p.141-147.

5. М.В.Рубцов, А.Т.Байчиков. Синтетические химико-фармацевтические лекарства. М., Медицина, 1971, с.86.

Изобретение относится к способу получения 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана, который относится к производным циклопропана, проявляющим высокую физиологическую активность. Способ осуществляют по реакции:

при этом реакцию проводят в двухфазной водно-органической среде в присутствии межфазного катализатора. Как правило, реакцию осуществляют при 45-50°С. Способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом. 5 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ получения 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана (II) из винилфенилового эфира (I) по реакции:

при этом реакцию проводят в двухфазной водно-органической среде в присутствии межфазного катализатора.

2. Способ по п.1, в котором двухфазная водно-органическая среда образована хлороформом и водным раствором гидроксида натрия.

3. Способ по п.2, в котором в качестве межфазного катализатора используют триэтилбензиламмонийхлорид.

4. Способ по п.3, в котором реакцию проводят при 45-50°С.

5. Способ по п.1, в котором предварительно получают винилфениловый эфир (I) из 1-Фенокси-2-бромэтана (III) по реакции:

при этом реакцию проводят в присутствии трет-бутилата калия в трет-бутаноле при нагревании.

6. Способ по п.5, в котором 1-Фенокси-2-бромэтан (III) получают по реакции:

при этом реакцию проводят в присутствии 50%-ного раствора гидроксида натрия при нагревании.