ВОДНЫЙ ЭКСТРАКТ ЛИСТЬЕВ ТАБАКА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАВИСИМОСТИ Российский патент 2012 года по МПК A61K36/81 A61P25/34 

Настоящее изобретение относится к применению экстракта листьев табака для приготовления препарата, предназначенного для лечения зависимости. Изобретение также относится к раствору и набору для инъекций экстрактов листьев табака.

Всемирная организация здравоохранения определяет зависимость или привыкание как «синдром, при котором потребление продукта становится потребностью, доминирующей над потребностями при другом поведении, представлявшем ранее большую значимость. В своей крайней форме состояние зависимости характеризуется непреодолимой потребностью в продукте, которая толкает человека, страдающего такой зависимостью, на внезапный поиск этого продукта».

Во Франции предположительно около 200000 человек находятся в зависимости от героина, гораздо меньше зависимых от кокаина или производных амфетамина. Между тем, зависимость вызывают и другие продукты, действие которых проявляется не так сильно: алкоголь, табак, кофе. Эта зависимость также влечет за собой серьезные проблемы для здравоохранения.

В частности, в настоящее время для преодоления табачной зависимости помимо поведенческой психотерапии или акупунктуры существует три основных типа лечения:

- заменители никотина;

- зибан;

- гомеопатия.

Принцип действия этих методик основан на утверждении, что в механизме табачной зависимости участвует никотин. Молекулы никотина могут прикрепляться к белкам, присутствующим на поверхности нервных клеток, никотиновым рецепторам ацетилхолина. В присутствии никотина эти рецепторы, которые фактически являются каналами, открываются. В результате этого запускается цепь событий, приводящих к высвобождению гормона допамина. Никотин запускает «цепочку вознаграждения», вызывая ощущение удовольствия.

При воздержании от курения тело «требует» свою дозу никотина для удовлетворения чувства блаженства: это состояние наркомана, лишенного приема наркотиков.

Поэтому цель применения заменителей никотина состоит во введении в мозг курильщика количества никотина, достаточного для того, чтобы он не испытывал страдания от отсутствия никотина.

Заменители никотина могут вводиться в организм разными способами: чрескожно с помощью пластырей; перорально в виде жевательной резинки, таблеток для сосания или сублингвальных таблеток; воздушным путем, в виде препаратов для ингаляторов. Пероральные формы можно использовать отдельно или в сочетании с точечно размещаемыми пластырями. Пластыри выделяют никотин, который быстро поглощается кожей, это позволяет облегчить симптомы физической ломки в связи с отсутствием никотина.

Использование пластырей рекомендуется специалистами Министерства здравоохранения. Несмотря на то что главным фактором успеха является мотивация, считается, что результативность отказа от табака удваивается при использовании пластырей по сравнению с плацебо. В целом, благодаря этому средству примерно от 16 до 20% курильщиков прекращают курить после года.

Никотиновые жевательные резинки (или «жвачки») обеспечивают поступление никотина через полость рта, такая форма облегчает симптомы физической ломки. Число жевательных резинок можно изменять в зависимости от уровня фармакологической зависимости, который оценивается, как и для пластырей, по ответам на тест Фагерстрема. Обычно потребление жевательных резинок продолжается три месяца, рекомендуется прекратить их использование по прошествии шести месяцев после отказа от курения.

Многочисленные терапевтические исследования показали, что эффективность таких жевательных резинок сравнима с эффективностью пластырей, процент отказавшихся от курения составил 19% со стажем воздержания один год.

Для достижения оптимального эффекта дозировка и продолжительность лечения должны быть достаточными при условии соблюдения способа применения (сначала резинки необходимо сосать, а затем очень медленно жевать в течение 30-40 минут). Действительно, при слишком быстром жевании никотин очень быстро проникает в организм, при этом возникает опасность избыточного слюноотделения, а иногда жжения в желудке или икоты. К тому же жевательная резинка частично теряет свою эффективность в случае проглатывания, так как при этом ее большая часть разрушается печенью. В то же время некоторые бывшие курильщики с трудом могут отказаться от жевательных резинок.

Жевательные резинки можно использовать в дополнение к пластырю для снятия острого желания закурить, если пластырь не может его нейтрализовать. Жевательные резинки хорошо подходят для лиц, куривших нерегулярно, позволяя бывшим курильщикам играть активную роль в отказе от курения. Они также обеспечивают сохранность привычной жестикуляции.

Никотин может быть также введен в организм в форме таблеток, которые помещаются под язык или предназначены для сосания.

Использование таблеток является более незаметным и более легким способом облегчения симптомов, чем жевательные резинки.

Как и другие заменители никотина, эти таблетки могут вызывать головные боли в начале лечения.

Никотин можно вводить в организм путем вдыхания. Ингалятор представляет собой наконечник с картриджем, напоминающим по форме мундштук, с его помощью никотин поступает в виде ингаляций через рот. При возникновении желания покурить бывший курильщик делает вдох в виде затяжки, получая при этом около 5 мг никотина.

Ингалятор не только позволяет облегчить болезненные симптомы, связанные с отсутствием никотина, но и оказывает жестикуляционную поддержку, имитируя процесс курения. Как жевательную резинку, сублингвальные таблетки или таблетки для сосания, его можно использовать в качестве дополнения к пластырю.

Определенная концентрация никотина в крови достигается медленнее, чем при курении сигареты, поэтому курильщик должен подождать, пока его желание покурить пройдет.

Еще один метод отвыкания от табака заключается в приеме бупропиона - препарата, поступающего в продажу под названием зибан, который производится лабораториями ГлаксоСмитКляйн (GlaxoSmithKline) и оказывает действие на некоторые нейромедиаторы головного мозга, такие как катехоламины, норадреналин и допамин. Зибан является селективным ингибитором повторного захвата катехоламинов нейронами, что придает ему свойства антидепрессанта. Этот препарат, который благодаря своим антидепрессивным свойствам с 1989 года выпускается также в США, позволяет облегчить некоторые симптомы, связанные с отказом от табака, в частности желание курить и затруднения с концентрацией внимания.

Эффективность зибана сравнима с эффективностью никотиновых пластырей (процент отказавшихся - около 20%). В ходе клинических исследований зибан продемонстрировал также высокую эффективность при лечении хронических бронхитов, у пациентов, которые зачастую являются заядлыми курильщиками и имеют проблемы с отказом от табака.

Зибан действует на психическую составляющую табачной зависимости и облегчает отказ от табака с помощью механизма, отличного от заменителей никотина.

Зибан требует медицинского назначения, его применение может сопровождаться ощущением сухости во рту, бессонницей и головокружением. Лечение этим препаратом должно проводиться под контролем Французского агентства по надзору за санитарно-технической безопасностью медицинской продукции, поскольку в Великобритании были зафиксированы смертные случаи после его применения. Тем не менее, серьезные последствия лечения препаратом, по-видимому, отмечаются редко, если зибан был прописан правильно с учетом противопоказаний.

Третьим способом лечения при отказе от табака является гомеопатия, которая основана на использовании ничтожно малых доз, полученных путем последовательных разведений вещества, которое снимает болезненные симптомы, которые были. В этой связи при отказе от табака зачастую применяется экстракт «табакум». В частности, в ирландской заявке на изобретение IE 960511 описано использование гомеопатических разведений экстракта табака для изготовления препарата, предназначенного для восстановления функций нейронов.

Его действие при лечении симптомов отказа от табака не было доказано. Как и у других нетрадиционных способов облегчения симптомов отказа, его эффективность недостаточна для заядлых курильщиков. Специалисты Министерства здравоохранения считают применение экстракта «табакум», то есть водных экстрактов листьев табака в очень малых дозах (менее 0,00001 г/мл), оправданным только для лечения аллергических реакций на табак, которые встречаются очень редко. В этих случаях экстракт вводится методом мезотерапии в соответствии со строго предписанной процедурой.

Механизмы зависимости или склонности сложны и еще не полностью изучены. Однако последние исследования выявили, что зависимость подразумевает участие трех нейромодуляторов: допамина, норадреналина и серотонина (Жан-Поль Тассен и Жак Гловински. Труды Американской академии наук, 24 апреля 2006 г. (Jean-Paul Tassin et Jacques Glowinski dans Comptes rendus de l'Academie des sciences americaines, 24 avril 2006). Разбалансирование кинетики выработки этих нейромодуляторов отображает формирование зависимости.

В классическом представлении никотин считается единственным компонентом сигареты, который вызывает зависимость, и поэтому главный метод при отлучении от табака состоит в приеме никотина. Теперь этот подход поставлен под сомнение, поскольку в свете последних работ, упомянутых выше, никотин не является основным фактором, обусловливающим зависимость.

Удивительным и неожиданным образом авторы настоящего изобретения обнаружили, что водный раствор водного экстракта листьев табака позволяет уменьшить зависимость. Более конкретно, авторы смогли показать, что единственной инъекции экстракта табака по изобретению обычно бывает достаточно для уменьшения или даже снятия табачной зависимости курильщиков. Это свойство является главным преимуществом для пациента, принимая во внимание, что препараты, имеющиеся в настоящее время на рынке, предполагают длительное лечение несколькими курсами. Способ лечения по изобретению наоборот представляет собой шоковую терапию, то есть лечение, состоящее предпочтительно из единственной инъекции экстракта табака, после которой через несколько дней или недель факультативно проводится, по меньшей мере, одна повторная инъекция, если пациент чувствует в ней необходимость.

Таким образом, объектом изобретения является применение водного экстракта листьев табака для приготовления препарата для лечения табачной зависимости.

Более конкретно, объектом изобретения является применение водного экстракта листьев табака для приготовления препарата в форме раствора в стерильной воде для инъекций, предпочтительно для подкожного введения для лечения зависимости.

Водный экстракт листьев табака содержит множество соединений и лишь небольшое количество никотина, он может также почти не содержать никотина.

Без привязки к теории авторы полагают, что вещества, присутствующие в водных экстрактах табака, противодействуют патологическому отщеплению трех основных нейромодуляторов, а именно допамина, норадреналина и серотонина.

По предпочтительному способу осуществления настоящее изобретение относится к применению водного экстракта листьев табака для приготовления препарата для лечения табачной зависимости.

Предпочтительно следует использовать лиофилизаты водных экстрактов листьев табака. Действительно, применение водных экстрактов листьев табака позволяет иметь в распоряжении водные экстракты листьев табака в любое время года, при том что их наличие не связано с сезоном уборки табака.

По предпочтительному способу осуществления этот препарат представляет собой форму для инъекций для однократного введения, предпочтительно для подкожного введения.

Введение экстрактов листьев табака приводит к уменьшению в течение длительного периода (3-5 недель), в значительной степени или даже полностью, потребности организма, способствуя тем самым подавлению желания принять токсическое вещество, к которому у пациента имеется зависимость, в частности, желания выкурить сигарету, и снижению связанных с этим стрессов. Таким образом, как правило, одной инъекции бывает достаточно для облегчения или снятия симптомов табачной зависимости. Очевидно, что может понадобиться, по меньшей мере, одна дополнительная последующая инъекция в соответствии с состоянием проходящего лечение пациента, в частности, соответственно уровню его табачной зависимости. Для каждого пациента в соответствии с его состоянием специалист должен подобрать промежуток времени между первой и второй инъекциями и, соответственно, число дополнительных инъекций.

Без привязки к теории авторы полагают, что этот способ введения позволяет действующим веществам, присутствующим в экстракте листьев табака, быстро оказаться в системе кровообращения и способствовать массивному высвобождению нейромодуляторов, задействованных в механизмах зависимости. В этом случае можно говорить о механизме с пороговым эффектом, который возникает при остаточном насыщении и нейтрализации участков, являющихся индукторами стресса. Разумеется, что для этой цели подойдет любой способ введения, обеспечивающий пороговый эффект того же порядка. Следовательно, можно предусмотреть внутримышечный или внутривенный способ введения.

Тем самым становится возможным и запускается процесс дезинтоксикации. Он будет продолжаться в течение всего периода остаточного действия, вызванного лечением.

Переносимость препарата отличная, опасность привыкания исключена.

В зависимости от конкретного способа осуществления изобретение относится к применению водного экстракта листьев табака с содержанием сухого вещества, выраженным в мг/мл, от 0,05 до 150 мг сухого вещества на 1 мл стерильной воды, предпочтительно от 0,5 до 100 мг на 1 мл стерильной воды, наиболее предпочтительно от 1 до 20 мг на 1 мл стерильной воды для приготовления раствора для инъекций для лечения зависимости.

Даже при высокой концентрации водные растворы листьев табака не являются токсичными, более конкретно при их подкожном введении. Однако при применении раствора с концентрацией выше 150 мг/мл эффективность лечения не повышалась. Напротив, при уменьшении концентрации до уровня ниже 0,5 мг/мл эффективность лечения была ниже.

Для пациента в соответствии со степенью его зависимости и способностью контролировать связанные с этим стрессы может оказаться достаточной только одна инъекция.

Таким образом, объектом изобретения является применение водного экстракта листьев табака для приготовления единственной инъекции препарата для лечения зависимости.

Действительно, именно в случае табачной зависимости одна инъекция водного экстракта листьев табака оказывалась достаточной для освобождения пациента от проявлений зависимости, в частности от нарушений сна, повышенной возбудимости, нервозности, гиперактивности и повышенного тонуса. После первой инъекции пациент ощущает характерные признаки, указывающие на успех дезинтоксикации: глубокий сон, утомляемость с первых дней, прогрессивное и быстрое восстановление обоняния, вкуса, чувствительности горла.

В других случаях одной инъекции недостаточно, и поэтому необходимо сделать, по меньшей мере, вторую инъекцию.

Таким образом, объектом изобретения является применение водного экстракта листьев табака для приготовления, по меньшей мере, двух инъекций препарата, которые вводятся с интервалом от 4 до 30, предпочтительно от 5 до 15, наиболее предпочтительно от 6 до 13 дней.

Необходимость второй инъекции и, возможно, других дополнительных инъекций будет определяться для каждого пациента в зависимости от результатов, полученных после первой инъекции и/или предыдущих инъекций.

При табачной зависимости число инъекций не должно превышать 5, предпочтительно не превышать 4 и наиболее предпочтительно не превышать 2.

После инъекции или этих инъекций пациент ощущает сильный побудительный стимул удостовериться самому в полном успехе дезинтоксикации.

Разумеется, что для максимальной эффективности эти инъекции должны сопровождаться соблюдением классических рекомендаций по поведению при отказе от табака, то есть настоятельно рекомендуется систематически отказаться от употребления алкоголя, пряностей, кофе, поскольку общепризнано, что желание закурить сигарету зачастую связано с этими вкусовыми ощущениями и влечет за собой проявление условного рефлекса Павлова.

Изобретение также относится к стерильным водным растворам водных экстрактов листьев табака с содержанием сухого вещества от 0,05 до 150 мг на 1 мл, предпочтительно от 0,5 до 100 мг на 1 мл, наиболее предпочтительно от 1 до 20 мг на 1 мл стерильной воды.

Предпочтительно эти водные экстракты должны быть лиофилизированы.

При конкретном способе осуществления изобретение относится также к стерильным водным растворам водного экстракта листьев табака с содержанием сухого вещества от 0,05 до 50 мг на 1 мл стерильной воды, предпочтительно от 0,5 до 20 мг на 1 мл стерильной воды, наиболее предпочтительно от 1 до 15 мг на 1 мл стерильной воды, при этом вышеупомянутый экстракт предпочтительно должен быть лиофилизирован.

Изобретение также относится к набору, готовому для использования, включающему шприц, флакон, заполненный стерильной водой, и лиофилизат водного экстракта листьев табака. Эти водные растворы и этот набор предназначены для использования при лечении зависимости, более конкретно, табачной зависимости.

Более подробно изобретение будет описано на следующих примерах, которые приведены исключительно для иллюстрации изобретения и не являются ограничивающими.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример 1. Приготовление растворов для инъекций

Растворы для инъекций были приготовлены путем растворения 20 мг лиофилизата листьев табака IP 100, выпускаемого в продажу Обществом Сталлерген (Société Stallergènes), в 2 мл стерильной воды.

Пример 2

150 пациентов, страдающих табачной зависимостью, заполнили анкету с вопросами об аллергии, риске сердечно-сосудистых осложнений, диабете, известной чувствительности к алкоголю, химическим токсическим веществам или наркотикам. Затем каждому из этих 150 пациентов была сделана подкожная инъекция (в предплечье или в ягодицу) раствора, описанного выше.

Через 10-12 дней 15 пациентам, у которых сохранилось желание курить, была сделана вторая инъекция.

Число пациентов, которые не притрагивались к сигаретам через 1 месяц, через 3 месяца, через 6 месяцев и через 12 месяцев, приведено ниже в виде процента успеха:

Процент успеха:

1 месяц - 74%, из которых 69% была сделана одна инъекция и 5% - две инъекции.

3 месяца- 61%

6 месяцев- 57%

12 месяцев - 53%

Число пациентов, возобновивших курение через месяц после последней инъекции, приведено ниже в виде процента срыва:

Процент срыва:

1 месяц - 26%, из которых 25% была сделана одна инъекция и 1% - две инъекции.

Теоретически процент срыва 26% можно было снизить до 10%, систематически вводя вторую инъекцию. При этом результаты через 3, 6 и 12 месяцев также оказались бы более высокими.

Так, полученные результаты намного превышают таковые при использовании препаратов, имеющихся на рынке в настоящее время:

16-20% - процент успеха при применении пластырей или жевательной резинки после года лечения,

20% - процент успеха при применении зибана.

Короткий курс лечения и гораздо более дешевый по сравнению с существующими курсами лечения, рассчитанными на много месяцев.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к применению водного экстракта листьев табака для приготовления лекарства для лечения табачной зависимости. Применение водного раствора водного экстракта листьев табака или лиофилизата водного экстракта листьев табака в стерильной воде для производства лекарства в инъекционной форме для лечения табачной зависимости, где указанный раствор имеет определенное содержание сухого вещества. Набор для лечения табачной зависимости, включающий шприц, флакон со стерильной водой и лиофилизат водного экстракта листьев табака. Вышеописанный водный экстракт листьев табака и набор эффективны для лечения табачной зависимости. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Применение водного раствора водного экстракта листьев табака или лиофилизата водного экстракта листьев табака в стерильной воде для производства лекарства в инъекционной форме для лечения табачной зависимости, где указанный раствор имеет содержание сухого вещества от 0,05 до 150 мг на 1 мл стерильной воды.

2. Применение по п.1, где указанный раствор имеет содержание сухого вещества от 0,5 до 100 мг на 1 мл стерильной воды.

3. Применение по п.1, где указанный раствор имеет содержание сухого вещества от 1 до 20 мг на 1 мл стерильной воды.

4. Применение по п.1, где лечение зависимости включает одну инъекцию, указанного раствора.

5. Применение по п.1, где лечение зависимости включает по меньшей мере две инъекции указанного раствора, которые проводят с интервалом от 4 до 30 дней.

6. Применение по п.5, где по меньшей мере две инъекции проводят с интервалом от 5 до 15 дней.

7. Применение по п.9, где по меньшей мере две инъекции проводят с интервалом от 6 до 13 дней.

8. Набор для лечения табачной зависимости, включающий шприц, флакон со стерильной водой и лиофилизат водного экстракта листьев табака, где инъекционная форма для лечения табачной зависимости представляет собой водный раствор лиофилизата водного экстракта листьев табака в стерильной воде, причем указанный раствор имеет содержание сухого вещества от 0,05 до 150 мг на 1 мл стерильной воды.