ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-БРОМФЕНИЛ)-6-МЕТИЛ-2-ТИОКСО-N-(о-ТОЛИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-5-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/505 C07D239/10 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к применению биологически активных соединений класса N,4-диарил-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, а именно 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду формулы (1):

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предложить его использование в фармакологии и медицине в качестве анальгетического лекарственного средства, а также для синтеза новых гетероциклических систем.

Способ синтеза N,4-диарил-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов известен из уровня техники [Синтез N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, А. А. Зорина, М. И. Вахрин // Журнал органической химии. - 2009. - Т.45, №10 - С. 1591-1592.].

Известны структурные аналоги к заявляемому соединению класса N,4-диарил-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, проявляющие анальгетическое действие

[1. Патент RU 2793550 Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, И.П. Рудакова. - №2022118389; заявл. 06.07.2022; опубл. 04.04.2023, Бюл. 10.;

2. Патент RU 2653511 4-Метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, Н.А. Бузмакова, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Аликина. - № 2015131650; заявл. 02.02.2017 ; опубл. 10.05.2018; Бюл. 13;

3. Синтез и оценка нестероидной противовоспалительной активности N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / Н.А. Бузмакова, И.П. Рудакова, Т.М. Замараева, Н.В. Дозморова, Н.В. Слепова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - Т. 11, №4, приложение 1. - С. 38-42.

4. Синтез и анальгетическая активность N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, Н. А. Бузмакова, Б. Я. Сыропятов, Н. В. Аликина // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 4. - С. 19-21.]

Анальгетическая активность заявляемого соединения - 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение - 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (1) проявляет высокую анальгетическую активность при низкой острой токсичности.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 3-оксо-N-(о-толил)бутанамида, 4-бромбензальдегида и тиомочевины без растворителя и катализатора с последующим выделением целевого продукта по схеме:

Схема 1

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение заявляемого соединения (1).

Смесь 1,91 г (0.01 моль) 3-оксо-N-(о-толил)бутанамида, 1,85 г (0.01 моль) 4-бромбензальдегида, 0,76 г (0.01 моль) тиомочевины выдерживали при 120°С 4 мин до прекращения газовыделения и затвердения реакционной смеси, после охлаждения остаток обрабатывали этанолом, выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали этиловым спиртом.

Выход соединения (1) составляет 3,62 г (87%).

Заявляемое соединение (1) представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, устойчивое при хранении. Т_пл. 248-250°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.15 (3Н, с, 6-СН₃), 5.36 (1Н, д, 4-Н, J_3,4 2.4 Гц), 7.08-7.64 (8Н, м, Ar H), 9.17 (1Н, д, 3-NH, J_3,4 2.6 Гц), 9.37 (1Н, с, NH), 9.96 (1Н, уш.с, 1-NH).

Спектр ЯМР ¹³С, δ_c, м.д.: 17.15 (6-СН₃), 55.02 (4-СН), 63.57, 106.60, 114.96, 126.92, 126.94, 127.12, 127.74, 128.09, 128.34, 128.48, 129.72, 135.24, 137.54, 143.38, 158.67, 165.43 (NHCO), 174.31 (С²).

С₁₉H₁₈BrN₃OS. Вычислено, %: С, 54.81; Н, 4.36; N, 10.09%. Найдено, %: С, 55.08; Н, 4.45; N, 9.86.%.

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С зарегистрированы на спектрометре Bruker 300 (рабочая частота 300 МГц и 75 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температура плавления определена на приборе М-565.

Пример 2. Исследование острой токсичности и анальгетической активности заявляемого соединения (1).

Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г № 199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232].

В медицинской практике широко используется метамизол натрия в качестве анальгетического лекарственного средства, аналогичный по фармакологическому действию заявляемому соединению (1), который взят нами в качестве эталона сравнения [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 848].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) заявляемого соединения определяли по экспресс-методу В.Б. Прозоровского [Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.]. Внутрибрюшинное введение животным заявляемого соединения в высоких дозах не приводило к их гибели. Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относится к классу относительно безвредных веществ [Сидоров, К. К. Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. -13. - 47 - 51.]. Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Острая токсичность соединения (1) и препарата сравнения

Соединение ЛД₅₀, мг/кг
в/б 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид >3160 Метамизол натрия 2900*
(2160-3340)

*-данные литературы:

Пискарев А. В., Нестеренко В. С., Суминов С. И. Фармакол. и токсикол., № 1. - 1973. - 48 - C. 54.

Анальгетическую активность заявляемого соединения (1) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 22-30 г по методике «Уксусные корчи» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч.1. - 944 с.].

Болевую реакцию в тесте «Уксусные корчи» вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного) через 30 мин после внутрибрюшинного введения заявляемого соединения (1) в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% растворе крахмала. В течение последующих 20 мин после инъекции уксусной кислоты подсчитывали количество «корчей» для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» в процентах по сравнению с контрольными животными. Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем 2% крахмальной слизи. В опытную и контрольную группы было включено по 10 мышей.

Субстанцию метамизола натрия (ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов», Беларусь) вводили опытным животным тем же путем и в той же дозе, что и заявляемое соединение (1).

Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при P<0,05. Анальгетический эффект заявляемого соединения (1) достоверно превосходит эффект препарата сравнения.

Результаты испытаний анальгетической активности заявляемого соединения (1) и препарата сравнения методом «уксусных корчей» представлены в таблице 2.

Таблица 2

Анальгетическая активность 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и препарата сравнения по методу «уксусных корчей»

Соединение Количество корчей % уменьшения корчей по сравнению с контролем р по сравнению с контролем 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид 1,8 ± 1,1 94,1% p<0,001 Метамизол натрия 16,0 ± 3,5 47,7% р< 0,01 Контроль 30,6 ± 2,2 - -

Как видно из таблиц 1 и 2, заявляемое соединение (1) менее токсично, чем препарат сравнения, на фоне его действия количество корчей у экспериментальных животных снижалось на 94%.

Таким образом, предлагаемое соединение - 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид проявляет более высокую анальгетическую активность по сравнению с эталоном сравнения, а также является относительно безвредным, что делает возможным использование соединения (1) для создания нового лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью.

Изобретение относится к применению 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида формулы (1):

в качестве средства, обладающего анальгетической активностью. Технический результат: предложено применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью. 2 табл., 2 пр.

Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-2-тиоксо-N-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1)

в качестве средства, обладающего анальгетической активностью.