Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью Российский патент 2023 года по МПК C07D239/10 A61K31/505 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к применению биологически активных соединений класса N,4-диарил-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, а именно 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду формулы (1):

1

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предложить его использование в фармакологии и медицине в качестве анальгетического лекарственного средства, а также для синтеза новых гетероциклических систем.

Способ синтеза N,4-диарил-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов известен из уровня техники [Синтез N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, А.А. Зорина, М.И. Вахрин // Журнал органической химии. - 2009. - Т.45, №10 - С. 1591-1592.].

Известны структурные аналоги к заявляемому соединению, проявляющие анальгетическое действие [Пат. 2653511 4-Метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, Н.А. Бузмакова, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Аликина; Перм. гос. фармацевт. акад. - № 2015131650; заявл. 29.07.15 ; опубл. 10.05.18 ; приор. 29.07.15 (Россия); Синтез и анальгетическая активность N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, Н.А. Бузмакова, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Аликина // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 4. - С. 19-21.].

Анальгетическая активность заявляемого соединения - 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение - 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (1) проявляет высокую анальгетическую активность при низкой токсичности.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 2-хлорацетоацетанилида, 4-бромбензальдегида и тиомочевины без растворителя и катализатора с последующим выделением целевого продукта по схеме:

Схема 1

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение заявляемого соединения (1).

Смесь 2,12 г (0.01 моль) 2-хлорацетоацетанилида, 1,85 г (0.01 моль) 4-бромбензальдегида, 0,76 г (0.01 моль) тиомочевины выдерживали при 120°С 7 мин до прекращения газовыделения и затвердения реакционной смеси, после охлаждения остаток обрабатывали этанолом, выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали этиловым спиртом.

Выход соединения (1) составляет 3,70 г (85%).

Заявляемое соединение (1) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, при нагревании - в уксусной кислоте, устойчивое при хранении. Т_пл. 204-206 °С.

ИК спектр (KBr) ν, см^-1: 3355, 3215, 3176 (N-H); 1688 (CON), 1620 (C=C), 1210 (C=S).

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.14 (с, 3Н, СН₃-6), 5.30 (д, 1Н, Н-4, J_1,6 2.1 Гц), 7.00 - 7.54 (м, 8H, ClC₆H₄, BrC₆H₄), 9.26 (с, 1Н, NH), 9.38 (д, 1Н, H-3, J_1,6 2.1 Гц), 9.97 (уш. с, 1Н, H-1). C₁₈H₁₅BrClN₃OS. Вычислено, %: С, 49.50; Н, 3.46; N, 9.62%. Найдено, %: С, 49.77; Н, 3.55; N, 9.78%.

ИК спектр соединения записан на спектрофотометре Specord M-80 в таблетках KBr. Спектр ЯМР ¹Н зарегистрирован на спектрометре Bruker 500 (рабочая частота 500.13 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температура плавления определена на приборе М-565.

Пример 2. Исследование острой токсичности и анальгетической активности заявляемого соединения (1).

Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г № 199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232].

В медицинской практике широко используется метамизол натрия в качестве анальгетического лекарственного средства, аналогичный по фармакологическому действию заявляемому соединению (1), который взят нами в качестве эталона сравнения [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 848].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) заявляемого соединения (1) определяли по экспресс-методу В.Б. Прозоровского [Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.]. Внутрибрюшинное введение животным заявляемого соединения (1) в высоких дозах не приводило к их гибели. Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относится к классу относительно безвредных веществ [Сидоров, К.К. Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. - 13. - 47 - 51.; Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парантеральных способах введения / И.В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, №3. - С. 32-34]. Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1.

Таблица 1
Острая токсичность соединения (1) и препарата сравнения Соединение ЛД₅₀, мг/кг
в/б 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид >5100 Метамизол натрия 2900*
(2160÷3340) *-данные литературы:
Пискарев А.В., Нестеренко В.С., Суминов С.И. Фармакол. и токсикол., № 1. - 1973. - 48 - C. 54.

Анальгетическую активность заявляемого соединения (1) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 22-30 г, содержащихся на обычном рационе вивария, по методике «Уксусные корчи» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч.1. - 944 с.; Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей редакцией Р. У. Хабриева. - 2-е изд. перераб. и доп. - Москва: Медицина, 2005. - 832 с.].

Болевую реакцию в тесте «Уксусные корчи» вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного) через 30 мин после внутрибрюшинного введения заявляемого соединения (1) в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% растворе крахмала. В течение последующих 20 мин после инъекции уксусной кислоты подсчитывали количество «корчей» для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» в процентах по сравнению с контрольными животными. Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем 2% крахмальной слизи. В опытную и контрольную группы было включено по 10 мышей.

Субстанцию метамизола натрия (ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов», Беларусь) вводили опытным животным тем же путем и в той же дозе, что и заявляемое соединение (1).

Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при P<0,05. Анальгетический эффект заявляемого соединения (1) достоверно превосходит (p<0,01) эффект препарата сравнения.

Результаты испытаний анальгетической активности заявляемого соединения (1) и препарата сравнения методом «уксусных корчей» представлены в таблице 2.

Таблица 2
Анальгетическая активность 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и препарата сравнения по методу «уксусных корчей» Соединение Количество корчей % уменьшения корчей по сравнению с контролем р по сравнению с контролем 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид 3,0 ± 0,87 90,2% p<0,001 Метамизол натрия 16,0 ± 3,55 47,7% р< 0,001 Контроль 30,6 ± 2,33 - -

Как видно из таблиц 1 и 2, заявляемое соединение (1) менее токсично, чем препарат сравнения, а по анальгетической активности превосходят эффект метамизола натрия в 1,9 раза.

Таким образом, предлагаемое соединение - 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид проявляет более высокую анальгетическую активность по сравнению с эталоном сравнения, а также является относительно безвредным, что делает возможным использование соединения (1) для создания нового лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью.

Изобретение относится к применению 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду формулы (1):

1

в качестве средства, обладающего анальгетической активностью. Технический результат – предложенное соединение обладает более высокой анальгетической активностью при низкой токсичности, что делает возможным его использование для создания нового лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью. 2 табл., 2 пр.

Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1):

1

в качестве средства, обладающего анальгетической активностью.