ИНГИБИТОРЫ СФИНГОЗИНКИНАЗЫ Российский патент 2012 года по МПК C07C233/57 C07C255/44 C07C317/32 C07C323/23 C07D317/58 C07D207/02 C07D295/13 C07D295/32 C07D213/24 C07D265/30 C07D233/54 C07D277/46 C07D263/58 C07D277/82 C07D257/04 C07D209/88 C07D473/34 A61K31/33 A61K31/16 A61K31/13 A61P1/00 A61P27/02 A61P19/02 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать сфингозинкиназу, к фармацевтической композиции на их основе, к способу ингибирования сфингозинкиназы и к способу лечения заболеваний, выбранных из рака молочной железы, диабетической ретинопатии, артрита и колита.

,

где X представляет собой -C(R₃,R₄)N(R₅)-, -C(O)N(R₄)-; R₁ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 галогенами. Значения заместителей R₂, R₃, R₄, R₅ такие, как указаны в формуле изобретения. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 табл., 18 ил., 26 пр.

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой -C(R₃,R₄)N(R₅)-, -C(O)N(R₄)-;
R₁ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 галогенами;
R₂ представляет собой (С₃-С₆)циклоалкил, фенил, (С₁-С₆)алкилфенил, (С₂-С₆)алкенилфенил, (С₂-С₆)алкенилнафтил, гетероарил, выбранный из бензооксазолила, бензотиазолила, индолила, тетразолила, карбазолила и пуринила, (С₁-С₆)алкилгетероарила, где гетероарил выбран из бензодиоксолила, пиридила, имидазолила, карбазолила и тиенила, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота в качестве гетероатомов, (С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 атом азота, в качестве гетероатома, который необязательно замещен оксогруппой, или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, -моно(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-S-(С₁-С₆)алкил, -тиазолилфенил, -тиенилфенил, (С₂-С₆)алкенилгетероарил, где гетероарил выбран из пиридила, имидазолила и карбазолила, или (С₂-С₆)алкенилтиенилфенил;
R₃ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил;
где алкил и кольцевая часть каждой из указанных выше R₂ групп является необязательно замещенной вплоть до 5 группами, которые независимо представляют собой (С₁-С₆)алкил, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, -ОС(O)(С₁-С₆алкил), -С(O)O(С₁-С₆алкил), -CF₃, -OCF₃, -ОН, (С₁-С₆)алкокси, гидрокси(С₁-С₆)алкил, -CN, -S-(С₁-С₆)алкил, -SO₂R′ или NR′R″, и где каждая алкильная часть заместителя является дополнительно необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из CN, ОН, NH₂; и
R₄ и R₅ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил,
где R′ и R″ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил,

2. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой (С₂-С₆)алкенилфенил, (С₂-С₆)алкенилнафтил, (С₂-С₆)алкенилгетероарил, где гетероарил выбран из пиридила, имидазолила и карбазолила, или -(С₂-С₆)алкенилтиенилфенил.

3. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой (С₂-С₆)алкенилфенил или (С₂-С₆)алкенилнафтил.

4. Соединение по п.3, где арильная часть (С₂-С₆)алкенилфенила или (С₂-С₆)алкенилнафтила необязательно замещена 1 или 2 галогенами, циано или гидрокси.

5. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой (С₃-С₆)циклоалкил, фенил, (С₁-С₆)алкилфенил, гетероарил, выбранный из бензооксазолила, бензотиазолила, индолила, тетразолила, карбазолила и пуринила, (С₁-С₆)алкилгетероарил, где гетероарил выбран из бензодиоксолила, пиридила, имидазолила, карбазолила и тиенила.

6. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой фенил или (С₁-С₆)алкилфенил.

7. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой гетероарил или (С₁-С₆)алкилгетероарил.

8. Соединение по п.6 или 7, где арил или гетероарил возможно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, цианоалкила, аминоалкила, трифторметила и алкокси.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где X представляет собой -C(R₃,R₄)N(R₅)-.

10. Соединение по п.9, где R₃ представляет собой метил и R₄ представляет собой Н.

11. Соединение по п.9, где R₅ представляет собой Н.

12. Соединение по любому из пп.1-8, где X представляет собой -C(O)N(R₄)-.

13. Соединение по п.9, где R₄ представляет собой Н.

14. Соединение по п.1, которое представляет собой:
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты циклопропиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-этилсульфанилэтил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты фениламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (4-гидроксифенил)-амид;
Уксусной кислоты 4-{[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-карбонил]-амино}-фениловый эфир;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2,4-дигидроксифенил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-гидроксиметил-фенил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (4-цианометил-фенил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты бензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-трет-бутилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-метилсульфанилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,5-бис-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-фтор-5-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,5-дифторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,4-дифторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,4,5-трифторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-фторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-фтор-3-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-фторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-хлор-3-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-аминометил-2,4,5,6-тетрахлорбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [1-(4-хлорфенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [1-(4-бромфенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-метансульфонилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-диметиламинобензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-трифторметоксибензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,4-дигидроксибензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты фенэтиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-фторфенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-бромфенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-гидроксифенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-метоксифенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(3-бром-4-метоксифенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-фенилпропил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (1-метилпиперидин-4-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (4-метилпиперазин-1-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-трет-бутиламинопропил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-пирролидин-1-илпропил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [3-(2-оксопирролидин-1-ил)-пропил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-илэтил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-пиперазин-1-илэтил)-амид;
3-(4-Фторфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-пиридин-4-илэтил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-имидазол-1-илпропил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-метил-1Н-индол-5-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (1Н-тетразол-5-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [4-(4-хлорфенил)-тиазол-2-ил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты бензотиазол-2-иламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (5-хлор-бензооксазол-2-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (9Н-пурин-6-ил)-амид;
4-{[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-амино}-фенол;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-трифторметилбензил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(2-фтор-4-трифторметилбензил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-фтор-3-трифторметилбензил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-трифторметоксибензил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-метилпиперазин-1-ил)-амин;
N-трет-Бутил-N′-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-пропан-1,3-диамин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(3-пирролидин-1-илпропил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этил]-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(2-морфолин-4-илэтил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-пиридин-4-илметиламин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-[5-(4-хлорфенил)-тиазол-2-ил]-амин;
Фенил-[1-(3-фениладамантан-1-ил)-этил]-амин;
{1-[3-(4-Фторфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-фениламин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-фениламин;
Бензил-{1-(3-фениладамантан-1-ил)-этил}-амин;
Бензил-{1-[3-(4-фторфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
Бензил-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
(4-трет-Бутилбензил)-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
[1-(4-Бромфенил)-этил]-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
[2-(4-Бромфенил)-этил]-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
(1-Метилпиперидин-4-ил)-[1-(3-фениладамантан-1-ил)-этил]-амин;
{1-[3-(4-Фторфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(4-метилпиперазин-1-ил)-амин;
{1-[3-(Фенил)-адамантан-1-ил]-этил}-пиридин-4-илметиламин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(6-хлорпиридин-3-илметил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(2-пиридин-4-илэтил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(3Н-имидазол-4-илметил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(9-этил-9Н-карбазол-3-илметил)-амин;
(4-Бромтиофен-2-илметил)-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
или их фармацевтически приемлемые соли.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать сфингозинкиназу, содержащая эффективное количество соединения по любому из п.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, средой или вспомогательным агентом.

16. Способ ингибирования сфингозинкиназы, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п.15.

17. Способ лечения заболевания, выбранного из рака молочной железы, диабетической ретинопатии, артрита и колита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-14 или композиции по п.15.