ЛИТИЕВАЯ СОЛЬ 1-АДАМАНТАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК A61K31/19 C07C61/135 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новой литиевой соли 1-адамантанкарбоновой кислоты формулы
обладающей психостимулирующей активностью.

Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих психостимулирующей активностью при отсутствии адренергического компонента.

Синтез литиевой соли 1-адамантанкарбоновой кислоты осуществляют взаимодействием карбоната лития с 1-адаман- танкарбоновой кислотой, однако в качестве исходного производного лития могут быть применены также гидрат окиси или окись лития.

П р и м е р 1. Смесь 9,0 г (0,05 моль) 1-адамантанкарбоновой кислоты и 1,85 г (0,025 моль) карбоната лития в 150 мл воды кипятят в течение 2 ч и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме до объема 50 мл. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе до постоянной массы. Получают 7,5 г литиевой соли 1-адамантанкарбоновой кислоты в виде дигидрата. Перекристаллизация из этилового спирта ректификата не изменяет количества гидратной воды, т.пл. >350^оС.

Найдено, C 59,11; 59,30; H 8,66; 8,53.

C₁₁H₁₅LiO₂ ·2H₂O
Вычислено, С 59,45; Н 8,62.

Опыты проведены на беспородных белых мышах-самцах массой 18-22 г. Острую токсичность определяли при однократном внутрибрюшинном способе введения. В специальном наборе тестов выясняли влияние вещества на центральную нервную систему и возможные механизмы такого эффекта. Набор тестов включал:
оценку действия вещества на поведение животных, при этом спонтанные поведенческие акты и вызванные реакции оценивали по 5-балльной системе от 0 до 4, отмечали признаки возбуждения или угнетения ЦНС;
определение порогов реакции страха и агрессии в клетке с электрополом;
измерение температуры тела;
измерение двигательной ориентировочной активности в регистраторе ДАЭР-20 за 10 мин;
тесты взаимодействия с гексеналом (60 мг/кг), апоморфином (2 мг/кг), ареколином (25 мг/кг), фенамином (6 мг/кг), коразолом (150 мг/кг); в случае гексенала определяли длительность сна; апоморфина, фенамина, ареколина длительность стереотипии или гиперкинеза; коразола длительность жизни и выраженность судорог.

Испытуемое вещество вводили за 45 мин до начала эксперимента внутрибрюшинно, на каждую дозу вещества брали по 6 животных. Контрольная группа мышей получала растворитель в том же объеме. В экспериментах на гладкомышечных изолированных объектах использовали препараты матки и семявыносящего протока крысы. Изолированный препарат мышцы размером 2 х 5 х 5 10 мм помещали в экспериментальную камеру с постоянным протоком физиологического раствора Кребса и с помощью тензометрической установки регистрировали напряжение. Испытуемое вещество вводили в физиологический раствор в концентрациях 1·10^-4 1·10^-6 моль. Исследовали влияние вещества на амплитуду и форму сократительных ответов: миометрия на ацетилхолин (1·10^-6 моль) и семявыносящего протока на адреналин (1·10^-6 моль).

В качестве препаратов сравнения использовали карбонат лития и кофеин. Критериями выбора в первом случае была близость по химической структуре, во втором по профилю фармакологического эффекта.

Результаты исследования. Испытуемое вещество обладает умеренной токсичностью, его ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении составляет 710 мг/кг.

В малых дозах (10, 35, 71 мг/кг) вещество оказывает умеренное стимулирующее действие на центральную нервную систему экспериментальных животных. При этом отмечается усиление двигательной активности, реакций на раздражители (на 1,5-2 балла), появление агрессивности, вокализации, снижение порога реакции страха и агрессии на 5-7 В, усиление двигательной ориентировочной активности в регистраторе ДАЭР-20 (см. таблицу). Такое возбуждающее действие достигает максимума через 1 ч после введения препарата, сохраняется около 3 ч и затем постепенно исчезает. В тестах взаимодействия получено подтверждение стимулирующего влияния вещества: оно ослабляет наркотическое действие гексенала, усиливает и удлиняет стереотипию, вызванную апоморфином и фенамином, а также усиливает и преодолевает ареколиновый гиперкинез.

В опытах на изолированных органах вещество не влияло на действие адреналина и ацетилхолина на соответствующие мышечные объекты. Кофеин в этих опытах несколько усиливает эффект адреналина (амплитуда увеличивается на 20%) и не влияет на эффект ацетилхолина, карбонат лития в этих тестах неактивен.

Анализ поведенческих тестов взаимодействия указывает на стимулирующее действие испытуемого вещества, близкое по выраженности к действию кофеина. У кофеина больше выражено адреномиметическое действие, у заявляемого соединения м-холиномиметическое.

Данная литиевая соль имеет существенные отличия от известных, применяющихся в медицинской практике, в частности карбоната лития. Последний обладает не стимулирующими, а седативными свойствами. Появление новой активности у литиевой соли 1-адамантанкарбоновой кислоты представляет особый интерес для характеристики фармакологической активности солей лития. Также важно выявление у этой соли м-холиномиметических свойств, которое выявляется в тесте взаимодействия с ареколином. Отсутствие холиномиметического действия заявляемого соединения в экспериментах на гладкомышечном органе позволяет отнести м-холиномиметический эффект в ареколиновом тесте за счет возможного усиления им выброса ацетилхолина, а не за счет прямого влияния на м-холинорецепторы. Такое непрямое м-холиномиметическое действие соли лития также выявляется впервые.

Литиевая соль 1-адамантанкарбоновой кислоты обладает психостимулирующей активностью. По своей активности она сравнима с кофеином, но отличается от него по механизму действия. Недостатки, присущие кофеину, отсутствуют у предлагаемого соединения: карбонат лития не влияет на электрокардиограмму, электроплетизмограмму, частоту дыхания и вызывает лишь маловыраженные изменения электроэнцефало-граммы.

Таким образом, данное соединение обладает психостимулирующей активностью при отсутствии адренергического компонента.

Изобретение относится к насыщенным карбоксилсодержащим соединениям, в частности к литиевой соли 1-адамантанкарбоновой кислоты (ЛС), которая обладает психостимулирующей активностью. Цель - изыскание новых более активных соединений. Синтез (ЛС) ведут из карбоната лития и 1-адамантанкарбоновой кислоты кипячением (2 ч). В качестве производного лития можно использовать гидрат окиси или окись лития. Т. пл. > 350^oС. Брутто-ф-ла: C_1 1 H_1 5 LiO₂, LD_5 0 = 710 мг/кг. ЛС обладает психостимулирующей активностью (как и кофеин), но при отсутствии адренергического компонента. 1 табл.

Литиевая соль 1-адамантанкарбоновой кислоты формулы

обладающая психостимулирующей активностью.