ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПЕСТИЦИДОВ Российский патент 2012 года по МПК C07D239/54 C07D401/04 C07D403/04 C07D405/04 C07D409/04 A01N43/54 A01P7/02 A01P7/04 

Настоящее изобретение относится к новым 2,4,6-тризамещенным 5-аминопиримидинам, способам их получения, к их применению для борьбы с эктопаразитами, в особенности насекомыми и клещами у животных, не являющихся людьми, в особенности у продуктивного домашнего скота и домашних животных, а также к пестицидным композициям, которые содержат одно или большее количество этих соединений.

В WO 2005/85211 раскрыта большая группа 4,6-бис-фенокси-5-аминопиримидинов с разными заместителями в положении 2, в частности, 4,6-бис-(4-фтор-3-[трифторметил]фенокси)-5-аминопиримидин, который замещен положении 2 фенилом. Однако биологические характеристики, в частности, эффективность этого соединения для борьбы с эктопаразитами неудовлетворительна для обеспечения борьбы с вредителями. Поэтому необходимо найти другие соединения, обладающие улучшенными пестицидными характеристиками, в особенности для борьбы с эктопаразитами. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что 4,6-бис-(4-галогено-3-[трифторметил]фенокси)-5-аминопиримидины, содержащие гетероциклический или замещенный фенильный заместитель в положении 2, обладают превосходными характеристиками при борьбе с эктопаразитами.

Поэтому одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы

в которой X₁ и Х₂ все независимо обозначают галоген; и

А обозначает радикал формулы

в которой (R₁)_1-5 обозначают от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген-С₁-С₄-алкил, гидрокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, R₂R₃N-С₁-С₄алкил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкоксигруппу, тиогруппу, С₁-С₄-алкилтиогруппу, галоген-С₁-С₄-алкилтиогруппу, С₁-С₄алканоил, галоген-С₁-С₄-алканоил, С₁-С₄-алканоиламиногруппу, галоген-С₁-С₄-алканоиламиногруппу, COOR₂, CONH₂, CONR₂R₃, SO₃H, SO₂NR₂R₃, С₁-С₄-алкилсульфониламиногруппу, С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, С₁-С₄-алкилсульфонил, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфинил, галоген-С₁-С₄-алкилсульфинил, NR₂R₃ и С₃-С₅-гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S и N;

или А обозначает радикал формулы

в которой обозначает 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое аннелировано в положениях 3 и 4;

или А обозначает гетероциклический радикал, содержащий от 3 до 9 атомов С и от 1 до 3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, и этот гетероциклический радикал является незамещенным или содержит в качестве заместителей С₁-С₄-алкил, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген или NR₂R₃; и

R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₄-алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, тиогруппу или С₁-С₄-алкилтиогруппу, в свободной форме или в форме соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям указанной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ являются такими, как определено выше, А обозначает радикал формулы (2) приведенной выше, и (R_l)_1-5 обозначают от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген-С₁-С₄-алкил, гидрокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, R₂R₃N-С₁-С₄-алкил, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкоксигруппу, тиогруппу, С₁-С₄-алкилтиогруппу, галоген-С₁-С₄-алкилтиогруппу, С₁-С₄-алканоил, галоген-С₁-С₄-алканоил, С₁-С₄-алканоиламиногруппу, галоген-С₁-С₄-алканоиламиногруппу, COOR₂, CONH₂, CONR₂R₃, SO₃H, SO₂NR₂R₃, С₁-С₄-алкилсульфониламиногруппу, С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, С₁-С₄-алкилсульфонил, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфинил, галоген-С₁-С₄-алкилсульфинил, NR₂R₃ и С₃-С₅-гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S и N; и R₂ и R₃ все являются такими, как определено выше.

Алкил - как отдельная группа или как структурный элемент других групп и соединений, таких как галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, R₂R₃N-алкил, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонилоксигруппа или алкилсульфониламиногруппа, в каждом случае с учетом конкретного количества атомов углерода в рассматриваемой группе или соединении, означает обладающий линейной цепью, т.е. метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил, или разветвленный радикал, например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил. Предпочтительными значениями алкила являются метил, этил или н- или изопропил, более предпочтительно - С₁-С₂-алкил и особенно предпочтительно - метил или этил.

Алкоксигруппа - как отдельная группа или как структурный элемент других групп - означает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу; предпочтительно - С₁-С₂-алкоксигруппу и особенно предпочтительно - метоксигруппу или этоксигруппу.

Галоген, как отдельная группа или как структурный элемент других групп, предпочтительно означает, например, йод, бром, хлор или фтор, предпочтительно - хлор или фтор.

Галогензамещенные углеродсодержащие группы и соединений, такие как галогеналкил, галоген-С₁-С₄-алкоксигруппа, галоген-С₁-С₄-алкилтиогруппа, галоген-С₁-С₄-алканоил, галоген-С₁-С₄-алканоиламиногруппа, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппа или галоген-С₁-С₄-алкилсульфонил, могут быть частично галогенированными или пергалогенированными и в случае многократного галогенирования галогены могут быть одинаковыми или разными. Примерами предпочтительного галогеналкила, как отдельной группы или как структурного элемента других групп и соединений, таких как галогеналкоксигруппа или галогеналкилтиогруппа, являются метил, который содержит в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CHF₂ или CF₃; этил, который содержит в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CH₂CF₃, CF₂CF₃, CF₃CCl₃, CF₂CHCl₂, CF₂CHF₂, CF₂CHCl₂, CF₂CHBr₂, CF₂CHClF, CF₂CHBrF или CClFCHClF; пропил или изопропил, который содержит в качестве заместителей от 1 до 7 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CH₂CHBrCH₂Br, CF₂CHFCF₃, CH₂CF₂CF₃ или СН(CF₃)₂; бутил или один из его изомеров, который содержит в качестве заместителей от 1 до 9 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CF(CF₃)CHFCF₃ или СН₂(CF₃)₂CF₃; пентил или один из его изомеров, который содержит в качестве заместителей от 1 до 11 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CF(CF₃)(CHF)₂CF₃ или СН₂(CF₂)₃CF₃; и гексил или один из его изомеров, который содержит в качестве заместителей от 1 до 13 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как (CH₂)₄CHBrCH₂Br, CF₂(CHF)₄CF₃, СН₂(CF₂)₄CF₃ или С(CF₃)₂(CHF)₂CF₃.

Примерами алканоила, как отдельной группы или как структурного элемента других групп и соединений, таких как галогеналканоил, алканоиламиногруппа или галогеналканоиламиногруппа, являются пропионил или, предпочтительно, ацетил.

Примерами гетероциклических радикалов или гетероциклических колец являются тиенил, фуранил, пиррил, пирролидинил, диоксоланил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидил, сим-триазинил, 1,2,4-триазинил, имидазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, бензотиенил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензтриазолил, индолил или индазолил, каждый из которых также может быть замещенным, например, С₁-С₂-алкилом или галогеном.

X₁ и Х₂ являются одинаковыми или, предпочтительно, разными и наиболее предпочтительно, если все они означают хлор или фтор, более предпочтительно - фтор.

Предпочтительными значениями R₂ и R₃ являются водород или C₁-C₂-алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей хлор, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, тиогруппу, метилтиогруппу или этилтиогруппу. Наиболее предпочтительными значениями R₂ и R₃ являются водород, метил, этил или гидроксиэтил.

Предпочтительными радикалами NR₂R₃ являются аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, N,N-диметиламиногруппа, N,N-диэтиламиногруппа и N-2-гидроксиэтиламиногруппа, более предпочтительно - аминогруппа или N,N-диметил- или диэтиламиногруппа.

Примерами R₂R₃N-С₁-С₄-алкила являются R₂R₃N-этил или, предпочтительно, R₂R₃N-метил, в котором указанные выше значения и предпочтения относятся к R₂ и R₃. Предпочтительными R₂R₃N-C₁-C₂алкил радикалами являются аминометил, N-метиламинометил, N,N-диметиламинометил и N,N-диэтиламинометил.

R₁ в качестве С₃-С₅-гетероциклического радикала может представлять собой, например, любой из указанных выше гетероциклических радикалов, содержащий в основной структуре от 3 до 5 атомов С. Примерами предпочтительных гетероциклических радикалов R₁ являются 1,3-диоксолан-2-ил, 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил, N-пирролидинил или радикал формулы

в которой Y обозначает NH, NC₁-С₂-алкил, О или S, предпочтительно - NH, НСН₃ или О, и более предпочтительно - О.

Предпочтительными радикалами R₁ являются незамещенный или галоген-, тио-, C₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный C₁-С_4-алкил, гидроксигруппа, незамещенная или галогензамещенная C₁-С₄-алкоксигруппа, тиогруппа, C₁-С₄-алкилтиогруппа, галоген, C₁-С₂-алкилсульфинил, C₁-С₂-алкилсульфонил, C₁-С₃-алкилсульфониламиногруппа, ацетил, ацетиламиногруппа, радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-C₁-C₂-алкил, в котором каждое из указанных выше значений и предпочтений относится к R₂ и R₃, и радикал формулы

в которой Y обозначает NH, NC₁-С₂-алкил, О или S, предпочтительно - NH, NCH₃ или О, и более предпочтительно - О.

Еще более предпочтительные радикалы R₁ включают незамещенный или С₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный С₁-С₄-алкил, гидроксигруппу, незамещенную или галогензамещенную С₁-С₂-алкоксигруппу, С₁-С₂-алкилтиогруппу, галоген, радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-метил, в котором каждое из указанных выше значений и предпочтений относится к R₂ и R₃, и радикал приведенной выше формулы (4), в которой Y обозначает О.

Особенно предпочтительные радикалы R₁ включают метил, этил, изопропил, 1- или 2-гидроксиэтил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, хлор, фтор, аминогруппу, N-моно- или N,N-диметиламиногруппу, N-моно- или N,N-диэтиламиногруппу, N-2-гидроксиэтиламиногруппу, N,N-диметиламинометил, N,N-диэтиламинометил или морфолинил.

Количество радикалов R₁ в фенильном кольце А равно от 1 до 5, предпочтительно - от 1 до 4, более предпочтительно - от 1 до 3, и еще более предпочтительно - 1 или 2. Радикалы R₁ могут находиться в о-, м- и/или п-положении, предпочтительно - в м-положении по отношению к атому С, который связан с пиримидиновым кольцом.

Предпочтительный фенил радикал А представляет собой радикал формулы

в которой к R_1a относятся значения и предпочтения, указанные выше для R₁, и R_1b обозначает Н или независимо обладает одним из значений, приведенных выше для R₁. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к радикалу приведенной выше формулы (2а), в которой R_1b обозначает Н, галоген, С₁-С₂-алкоксигруппу, С₁-С₂-алкил, галоген-С₁-С₂-алкил или галоген-С₁-С₂-алкоксигруппу, предпочтительно - Н, и к R_1a относятся значения и предпочтения, указанные выше для R₁. В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к радикалу формулы (2а), в которой R_1b обозначает Н, хлор, фтор, метил, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, предпочтительно - Н, и к R_1a относятся значения и предпочтения, указанные выше для R₁.

В случае, если А обозначает радикал формулы (3), то кольцо (а) представляет собой, например, аннелированное фенильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо, которые могут быть дополнительно замещены, например, заместителем, указанным выше для R₁. Предпочтительно, если аннелированное кольцо (а) является 6-членным или, более предпочтительно, 5-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S и является незамещенным или дополнительно замещенным С₁-С₂-алкилом. Особенно предпочтительными аннелированными кольцами (а) являются 5-членные гетероциклические кольца, содержащие 1 или 2 атома N или О.

Предпочтительный радикал А описывается формулой

в которой Y обозначает -NH-, -N(С₁-С₂-алкил)-, -О- или -S- и Z обозначает СН или N, или, наиболее предпочтительно, Y обозначает -NH- или N(С₁-С₂-алкил)-и Z обозначает СН; и Y₁ обозначает -O-.

В случае, если А обозначает гетероциклический радикал, указанный радикал А предпочтительно является 5-членным или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S, и этот радикал может быть дополнительно замещен, например, С₁-С₂-алкилом, С₁-С₂-алкоксигруппой или галогеном, и/или может содержать аннелированное бензольное кольцо. Примеры подходящих гетероциклических радикалов приведены выше. Предпочтительными гетероциклическими радикалами А являются гетероароматические радикалы.

Примерами предпочтительных гетероциклических радикалов А являются тиенил; фуранил; пирролил; бензотиенил; бензофуранил; пиразолил, пиридинил; или пиримидинил; каждый из которых является незамещенным или замещен, например, галогеном или С₁-С₂-алкилом. Гетероциклический радикал может быть присоединен через атом С в о- или м-положении, а в случае 6-членного кольцо - также и в п-положении относительно гетероатома. Особенно предпочтительными гетероциклическими радикалами А являются тиен-2- или -3-ил, которые являются незамещенным или замещены метилом или хлором; бензотиен-3-ил; фуран-2- или -3-ил; пиразол-3- или -4-ил; N-метилпиразол-3- или -4-ил или пиридин-3- или -4-ил.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению приведенной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ все обозначают фтор или хлор; и А обозначает

(i) радикал приведенной выше формулы (2), в которой (R₁)_1-5 обозначает от 1 до 4, предпочтительно - 1 или 2, одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей незамещенный или галоген-, тио-, С₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный С₁-С₄-алкил; гидроксигруппу; незамещенную или галогензамещенную С₁-С₄-алкоксигруппу; тиогруппу; С₁-С₄-алкилтиогруппу; галоген; С₁-С₄-алкилсульфинил; С₁-С₂-алкилсульфонил; С₁-С₂-алкилсульфониламиногруппу; ацетил; ацетиламиногруппу; радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-С₁-С₂-алкил, в котором R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₄-алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, тиогруппу или С₁-С₄-алкилтиогруппу; и радикал приведенной выше формулы (4), в которой Y обозначает NH, NC₁-С₂-алкил, О или S; или обозначает

(ii) радикал приведенной выше формулы (3), в которой аннелированное кольцо (а) является 6-членным или, предпочтительно, 5-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S; или обозначает

(iii) 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S, и этот радикал может быть дополнительно замещен, например, С₁-С₂-алкилом, С₁-С₂-алкоксигруппой или галогеном, и/или может содержать аннелированное бензольное кольцо.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению приведенной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ все обозначают фтор; и А обозначает

(i) радикал приведенной выше формулы (2а), в которой R_1a обозначает незамещенным или С₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный С₁-С₄-алкил гидроксигруппу; незамещенную или галогензамещенную С₁-С₂-алкоксигруппу; С₁-С₂-алкилтиогруппу; галоген; радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-метил, в котором R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₂-алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей хлор, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, тиогруппу, метилтиогруппу или этилтиогруппу; или морфолинил; и R_1b обозначает Н, галоген, С₁-С₂-алкоксигруппу, С₁-С₂-алкил, галоген-С₁-С₂-алкил или галоген-С₁-С_2-алкоксигруппу; или обозначает

(ii) обозначает радикал приведенной выше формулы (3а) или (3b), в которой Y обозначает -NH-, -N(С₁-С₂-алкил)-, -О- или -S- и Z обозначает СН или N; и Y₁ обозначает -O-; или обозначает

(iii) тиенил; фуранил; пирролил; бензотиенил; бензофуранил; пиразолил, пиридинил; или пиримидинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным, например, галогеном или С₁-С₂-алкилом.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению приведенной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ все обозначают фтор; и А обозначает радикал приведенной выше формулы (2а), в которой R_1a обозначает метил, этил, изопропил, 1- или 2-гидроксиэтил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, хлор, фтор, аминогруппу, N-моно- или N,N-диметиламиногруппу, N-моно- или N,N-диэтиламиногруппу, N-2-гидроксиэтиламиногруппу, N,N-диметиламинометил, N,N-диэтиламинометил или морфолинил; и R_1b обозначает Н, хлор, фтор, метил, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, предпочтительно - Н.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению приведенной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ все обозначают фтор; и А обозначает тиен-2- или -3-ил, которое является незамещенным или содержит в качестве заместителей метил или хлор; бензотиен-3-ил; фуран-2- или -3-ил; пиразол-3- или -4-ил; N-метилпиразол-3-или -4-ил или пиридин-3- или -4-ил.

Соединения формулы (1), предлагаемые в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме соли соответственно, можно получить по методике, например, характеризующейся тем, что соединение формулы

в которой А является таким, как определено выше, и Q₁ и Q₂ обозначают отщепляющиеся группы, вводят в реакцию с соединением формулы

в которой X₁ является таким, как определено выше, и промежуточный продукт после этого или одновременно вводят в реакцию с соединением формулы

в которой X₂ является таким, как определено выше,

и при необходимости соединение формулы (1), получаемое по этой методике или другим образом, соответственно в свободной форме или в форме соли, превращают в другое соединение формулы (1), смесь изомеров, получаемую по этой методике, разделяют и необходимый изомер отделяют и/или свободное соединение формулы (1), получаемое по этой методике, превращают в соль или соль соединения формулы (1), получаемую по этой методике, превращают в свободное соединение формулы (1) или в другую соль.

Соединения формулы (5), (6а) и (6b) являются известными или их можно аналогично тому, как получают известные соединения.

Компоненты реакции можно ввести в реакцию друг с другом в чистом виде, т.е. без прибавления растворителя или разбавителя, например, в расплаве. Однако в большинстве случаев полезно прибавление инертного растворителя или разбавителя, или их смеси. Примерами таких растворителей или разбавителей являются: ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен или тетрахлорэтен; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Предпочтительным является N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон или тетрагидрофуран.

Предпочтительными отщепляющимися группами Q являются галогены, предпочтительно - хлор.

Основаниями, подходящими для облегчения протекания реакций, являются, например, гидроксиды, гидриды, амиды, алканоаты, ацетаты, карбонаты, диалкиламиды или алкилсилиламиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов; алкиламины, алкилендиамины, необязательно N-алкилированные, необязательно ненасыщенные, циклоалкиламины, основные гетероциклы, гидроксиды аммония, а также карбоциклические амины. Теми, которых можно отметить в качестве примеров, являются гидроксид, гидрид, амид, метанолят, ацетат, карбонат натрия, трет-бутанолят, гидроксид, карбонат, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)-амид калия, гидрид кальция, триэтиламин, диизопропилэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, N-циклогексил-N,N-диметиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, хинуклидин, N-метилморфолин, бензилтриметиламмонийгидроксид, а также 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (DBU). Предпочтительным является гидрид натрия или калия карбонат.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от примерно 60 до примерно 120°С, предпочтительно - от примерно 80 до примерно 100°С.

Другая предпочтительная методика получения соединений формулы (1) характеризуется тем, что

(i) соединение формулы

в которой Q₁ и Q₂ обозначают отщепляющиеся группы, сначала вводят в реакцию с соединением приведенной выше формулы (6а) и после этого или одновременно с соединением приведенной выше формулы (6b) и получают соединения формулы

в которой X₁ и Х₂ являются такими, как определено выше:

(ii) соединение формулы (1а) затем превращают в реакционноспособное производное формулы

в которой X₁ и Х₂ являются такими, как определено выше, и Х₃ обозначает, например, галоген, предпочтительно - бром, или обозначает производное металла, например, В(ОН)₂ или Si(OEt)₃; и

(iii) соединение формулы (1b) вводят в реакцию с соединением формулы

,

в которой А является таким, как описано выше и Х₄ обозначает производное металла, например, Si(OEt)₃ или предпочтительно В(ОН)₂, или обозначает галоген, при условии, что один из Х₃ и Х₄ обозначает галоген и другой обозначает производное металла.

Образование соединения формулы (1а) протекает так, как описано выше для реакции соединения формулы (5) с соединениями формулы (6а) и (6b). Галогенирование соединения формулы (1а) предпочтительно проводят по методикам, известным, например, из пособий по органической химии. Методики синтеза производного металла формулы (1b) или (7) также известны специалисту в данной области техники. Например, соединение формулы (1b) или (7), в которой Х₃ или Х₄ обозначает галоген, предпочтительно - бром, металлизируют металлоорганическим соединением, например, н-бутиллитием, при низкой температуре и полученное металлоорганическое соединение дополнительно вводят в реакцию с эфиром бороновой или кремниевой кислоты и затем гидролизуют. Реакция сочетания соединения формулы (1b) с соединением формулы (7), в которой один из Х₃ и Х₄ обозначает галоген, например, бром, и другой обозначает производное металла, например, В(ОН)₂, также известна в данной области техники (так называемая реакция Судзуки-Мияура). Эту стадию обычно проводят в апротонном растворителе, таком как толуол, в атмосфере, не содержащей кислорода, и ее можно с успехом катализировать производным металла, например, производным Pd, Cu или Zn.

Соли соединений формулы (1) можно получить известным образом. Соли присоединения с кислотами, например, можно получить из соединений формулы (1) путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом и соли с основаниями можно получить путем обработки подходящим основанием или подходящим ионообменным реагентом.

Соли соединений формулы (1) можно превратить в свободные соединения формулы (1) по обычным методикам, например, соли присоединения с кислотами - путем обработки подходящей основной композицией или подходящим ионообменным реагентом и соли с основаниями - путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом.

Соли соединений формулы (1) можно превратить в другие соли соединений формулы (1) известным образом; соли присоединения с кислотами можно превратить, например, в другие соли присоединения с кислотами, например, путем обработки соли неорганической кислоты, такой как гидрохлорид, подходящей солью металла, такой как соли натрия, бария или серебра, с кислотой, например, ацетатом серебра, в подходящем растворителе, в котором полученная неорганическая соль, например, хлорид серебра, нерастворима и поэтому осаждается из реакционной смеси.

В зависимости от методики и/или условий проведения реакции соединения формулы (1), обладающие солеобразующими характеристиками, можно получить в свободной форме или в форме солей.

Соединения формулы (1) также можно получить в форме их гидратов и/или также можно включить другие растворители, использующиеся, например, когда это необходимо для кристаллизации соединений, находящихся в твердой форме.

Соединения формулы (1) необязательно могут содержаться в виде оптических и/или геометрических изомеров или их смеси. Настоящее изобретение относится и к чистым изомерам, и ко всем возможным смесям изомеров и выше и ниже в настоящем изобретении его следует понимать именно так, даже если в каждом случае не указаны конкретные стереохимические характеристики.

Смеси диастереоизомеров соединений формулы (1), которые получают по этой методике или другим путем, на основании различий физико-химических характеристик можно известным образом разделить на компоненты, на чистые диастереоизомеры, например, с помощью фракционной кристаллизации, перегонки и/или хроматографии.

Разделение смесей энантиомеров, которые получают аналогичным образом, можно провести по известным методикам, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью хроматографии на хиральных сорбентах, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на ацетилцеллюлозе, с использованием подходящих микроорганизмов, путем разделения специфическими иммобилизованными ферментами, путем образования соединений включения, например, с использованием хиральных краун-эфиров, с которыми образует комплекс только один энантиомер.

В контексте настоящего изобретения для получения чистых диастереоизомеров или энантиомеров кроме разделения соответствующих смесей изомеров также можно использовать методики диастереоселективного или энантиоселективного синтеза, например, путем проведения способа, предлагаемого в настоящем изобретении, с использованием эдуктов, обладающих необходимой стереохимией.

Предпочтительно выделять или синтезировать биологически более активный изомер, например, энантиомер, при условии, что отдельные компоненты обладают разной биологической активностью.

Соединения формулы (1), предлагаемые в настоящем изобретении, отличаются более широким спектром активности и являются ценными активными ингредиентами для борьбы с вредителями. Они являются особенно подходящими для борьбы с эктопаразитами и в определенной степени также для борьбы с эндопаразитами на и внутри животных и в области гигиены, при условии, что они хорошо переносятся теплокровными животными.

В контексте настоящего изобретения эктопаразиты предпочтительно означают насекомых, клещей (обыкновенные клещи и иксодовые клещи) и ракообразных (морские вши). Они включают насекомых следующих отрядов: чешуекрылые, жесткокрылые, равнокрылые, полужесткокрылые клопы, полужесткокрылые, двукрылые, носатки, бахромчатокрылые, прямокрылые, вши, блохи, пухоеды, щетинохвостки, термиты, сеноеды и перепончатокрылые. Однако эктопаразитами, которых можно отметить, в частности, являются такие, которые беспокоят людей или животных и переносят патогены, например, мухи, такие как Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, жалящие мухи, такие как Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxys calcitrans, слепни (Tabanids) с подсемействами Tabanidae, такие как Haematopota spp. (например, Haematopota pluvialis) и Tabanus spp, (например, Tabanus nigrovittatus) и Chrysopsinae, такие как Chrysops spp. (например, Chrysops caecutiens); Hippoboscids, такие как Melophagus ovinus (рунец овечий); мухи цеце, такие как Glossinia spp,; другие жалящие насекомые, такие как мошка, такие как Ceratopogonidae (мокрецы), Simuliidae (тля черная), Psychodidae (москит); а также кровососущие насекомые, например, комары, такие как Anopheles spp, Aedes spp и Culex spp, блохи, такие как Ctenocephalides felts и Ctenocephalides canis (кошачьи и собачьи блохи), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Ceratophyllus gallinae, Dermatophilus penetrans, кровососущие вши (вши), такие как Linognathus spp, Haematopinus spp, Solenopotes spp, Pediculus humanis; а также жующие вши (пухоеды), такие как Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis и other Bovicola spp. Эктопаразиты также включают представителей отряда клещей, таких как обыкновенные клещи (например, Chorioptes bovis, Cheyletiella spp., Dermanyssus gallinae, Ortnithonyssus spp., Demodex canis, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis и Psorergates spp. и иксодовые клещи. Известными представителями иксодовых клещей являются, например, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius и Ornithodoros и т.п., которые предпочтительно заражают теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы и козы, домашнюю птицу, такую как куры, индейки, цесарки и гуси, пушных зверей, таких как норки, лисицы, шиншиллы, кролики и т.п., а также подопытных животных, таких как хорьки, морские свинки, крысы, хомяки, кошки и собаки, а также людей.

Соединения формулы (1), предлагаемые в настоящем изобретении, также активны на всех или на отдельных стадиях развития животных-вредителей, обладающих нормальной чувствительностью, а также тех, у которых наблюдается резистентность по отношению к широко применяющимся паразитицидам. Это особенно ярко проявляется для резистентных насекомых и представителей отряда клещей. Инсектицидный, овицидный и/или акарицидный эффект активных веществ, предлагаемых в настоящем изобретении, может проявляться непосредственно, т.е. в уничтожении вредителей сразу же или по истечении некоторого времени, например, когда происходит линька, или в разрушении их яиц, или косвенно, например, в уменьшении количества отложенных яиц и/или количества высиженных яиц, хорошая эффективность соответствует пестицидному воздействию (смертности) не менее, чем от 50 до 60%.

Соединения формулы (1) также можно использовать для борьбы с бытовыми вредителями, в особенности отряда двукрылые семейств настоящие мухи, саркофагиды, малярийные комары и настоящие комары; отрядов прямокрылые, носатки (например, семейства Blattidae (тараканы), такими как Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana) и перепончатокрылые (например, семейств Formicidae (муравьи) и Vespidae (осы).

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединения формулы (1) также являются эффективными для борьбы с эктопаразитами рыб, в особенности подкласса веслоногие (например, отряда ракообразные (морские вши)), поскольку они хорошо переносятся рыбами.

Некоторые соединения формулы (1), видимо, также эффективны для борьбы с некоторыми видами глистов.

Глисты являются важными, поскольку они вызывают тяжелые заболевания млекопитающих и домашней птицы, например, у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, верблюдов, собак, кошек, кроликов, морских свинок, хомяков, кур, индеек, цесарок и других сельскохозяйственных птиц, а также экзотических птиц. Типичными нематодами являются: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolideae, в особенности Fasciola hepatica.

Хорошая пестицидная активность соединений формулы (1), предлагаемых в настоящем изобретении, соответствует смертности, составляющей не менее 50-60% указанных вредителей, более предпочтительно - смертности, превышающей 90%, наиболее предпочтительно - составляющей 95-100%. Соединения формулы (1) предпочтительно используют внутренне и наружно в неизмененной форме или, предпочтительно, вместе со вспомогательными веществами, обычно применяющимися в области приготовления препаратов и поэтому их можно обработать известным образом и получить, например, жидкие препараты (например, для намазывания, поливания, опрыскивания, эмульсии, суспензии, растворы, эмульгирующиеся концентраты, концентраты растворов), полужидкие препараты (например, кремы, мази, пасты, гели, липосомные препараты) и твердые препараты (например, таблетки для добавки к кормам, включая, например, капсулы, порошки, включая растворимые порошки, гранулы или активные ингредиенты, включенные в полимерные вещества, такие как имплантаты и микрочастицы). Как и в случае композиций, методику нанесения выбирают в соответствии с назначением и преобладающими условиями.

Композиция, т.е. препараты, содержащие активный ингредиент формулы (1) или комбинации этих активных ингредиентов с другими активными ингредиентами и необязательно твердое, полужидкое или жидкое вспомогательное вещество, готовят известным образом, например, путем тщательного смешивания, замешивания или диспергирования активных ингредиентов с композициями инертных наполнителей, причем необходимо учитывать физиологическую совместимость инертных наполнителей композиции.

Использующимися растворителями могут быть: спирты (алифатические и ароматические), такие как бензиловый спирт, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, жирные спирты, такие как олеиловый спирт и гликоли и их простые и сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль, простой эфир дипропиленгликоля, этиленгликоль, монометиловый или -этиловый эфир этиленгликоля и бутилдиоксит, карбонаты, такие как пропиленкарбонат, кетоны, такие как циклогексанон, изофорон или диацетоновый спирт и полиэтиленгликоли, такие как PEG 300. Кроме того, композиции могут включать сильно полярные растворители, такие как N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид или диметилформамид, или воду, сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или изопропилпальмитат, растительные масла, такие как рапсовое, касторовое, кокосовое или соевое масло, синтетические моно-, ди-, триглицериды, такие как, например, глицерилмоностеарат и триглицериды с цепью средней длины, а также, если это является подходящим, силиконовые масла. Указанные ингредиенты также могут являться носителями для измельченных препаративных форм.

В качестве основы для мазей и структурообразующих ингредиентов можно использовать следующие инертные наполнители: вещества на основе нефтепродуктов, такие как вазелин или парафины, основы, приготовленные из шерстяного жира, такие как, например, ланолин и ланолиновые спирты, полиэтиленгликоли, такие как, например, макроголы и липидные основы, такие как, например, фосфолипиды, или триглицериды, такие как гидрированные растительные масла.

Обычно также может потребоваться использование эмульгаторов, смачивающих агентов и агентов, способствующих распределению, обычно для этого используют лецитины, такие как лецитин сои, соли жирных кислот со щелочными и щелочноземельными металлами, алкилсульфаты, такие как цетилстеарилсульфат натрия, холаты, жирные спирты, такие как цетиловый спирт, стерины, такие как холестерин, эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, такие как полисорбат 20, эфиры сорбита и жирных кислот, такие как сорбитанмонолаурат, эфиры жирных кислот и жирных спиртов и полиоксиэтилена, такие как полиоксилолеиловый эфир, блок-сополимеры оксипропилена с оксиэтиленом, такие как, например, Pluronic™, сложные эфиры сахарозы, такие как дистеарат сахарозы, полиглицериловые эфиры жирных кислот, такие как полиглицерилолеат, и эфиры жирных кислот, такие как, например, этилолеат или изопропилмиристат.

Препараты также могут включать гелеобразующие и загущающие агенты, такие как, например, производные полиакриловой кислоты, простые эфиры целлюлозы, поливиниловые спирты, поливинилпирролидоны и тонкоизмельченный диоксид кремния.

В качестве полимерных средств с регулируемым высвобождением можно использовать производные, полученные, на основе матриц из полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислоты, полиортоэфира, полиэтиленкарбоната, полиангидрида, крахмала и поливинилхлорида.

Может потребоваться прибавление средств, повышающих проницаемость, таких как кетоны, сульфоксиды, амиды, эфиры жирных кислот и жирные спирты.

Также можно прибавить консерванты, такие как сорбиновая кислота, бензиловый спирт и парабены, и антиоксиданты, такие как, например, альфа-токоферол.

Активный ингредиент или комбинации активных ингредиентов также можно использовать в капсулах, таких как капсулы из твердого или мягкого желатина.

Связующими для таблеток и болюсов могут быть химически модифицированные природные полимерные вещества, которые растворимы в воде или в спирте, такие как производные крахмала, целлюлозы или белков (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, белки, такие как зеин, желатин и т.п.), а также синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.п. Таблетки также содержат наполнители (например, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, лактозу и т.п.), смазывающие вещества (например, стеарат магния), вещества, придающие скользкость (например, коллоидный диоксид кремния) и разрыхлители (например, производные целлюлозы) и кислотостойкие покрытия, такие как, например, эфиры акриловой кислоты.

Соединения формулы (1), предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять по отдельности или в комбинации с другими биоцидами. Их можно комбинировать с пестицидами, обладающими таким же спектром активности, например, для усиления активности, или с веществами, обладающими другим спектром активности, например, для расширения спектра активности. Также может быть целесообразным прибавление так называемых репеллентов. Поскольку соединения формулы (1) являются инсектицидами, убивающими только взрослых насекомых, т.е. поскольку они эффективны, в частности на взрослой стадии целевых паразитов, прибавление пестицидов, которые действуют на ювенильных стадиях развития паразитов, может оказаться весьма эффективным. При таком подходе можно бороться с большей частью тех паразитов, которые приводят к наибольшему экономическому ущербу. Кроме того, такое воздействие в значительной степени будет препятствовать возникновению резистентности. Многие комбинации также могут привести к синергетическим эффектам, т.е. полное количество активного ингредиента можно уменьшить, что желательно с экологической точки зрения. Предпочтительные группы компонентов комбинаций и особенно предпочтительные компонентов комбинаций указаны ниже, причем в дополнение к соединению формулы (1) комбинации могут содержать один или большее количество этих компонентов.

Подходящими компонентами смеси могут быть биоциды, например, инсектициды и акарициды, обладающие разными механизмами активности, которые указаны ниже и давно известны специалисту в данной области техники, например, ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста; активные ингредиенты, которые действуют, как ювенильные гормоны; активные ингредиенты, которые действуют, как инсектициды, убивающие только взрослых насекомых; инсектициды широкого спектра действия, акарициды и нематоциды широкого спектра действия; и также хорошо известные антигельминтики и вещества, отпугивающие насекомых и/или клещей, так называемые репелленты или деташеры. Неограничивающие примеры подходящих инсектицидов и акарицидов раскрыты, например, в WO 2005/058802 на стр.13-15, №№ от 1 до 185. Неограничивающие примеры подходящих антигельминтиков перечислены, например в WO 2005/058802 на стр.16 №№ от (А1) до (А12). Неограничивающими примерами подходящих репеллентов и деташеров являются: (i) DEET (N, N-диэтил-м-толуамид), (ii) KBR 3023 N-бутил-2-оксикарбонил-(2-гидрокси)-пиперидин, и (iii) цимиазол = N,-2,3-дигидро-3-метил-1,3-тиазол-2-илиден-2,4-ксилиден.

Указанные компоненты смесей хорошо известны специалистам в данной области техники. Большинство из них описано в разных изданиях Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, London, и others in the various editions of The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA или в патентной литературе. Перечень подходящих компонентов, включая ссылки, приведен в WO 2005/058802 на стр.16-21, №№ от (I) до (CLXXXIII).

Вследствие приведенных выше подробных данных, другим объектом настоящего изобретения является комбинация препаратов для борьбы с паразитами на теплокровных животных, отличающаяся тем, что она в дополнение к соединению формулы (1) содержит по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, обладающий таким же или иным спектром активности, и по меньшей мере один физиологически приемлемый носитель. Настоящее изобретение не ограничивается двухкомпонентными комбинациями.

Инсектицидные и акарицидные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, как правило, содержат от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно - от 0,1 до 95 мас.% одного или большего количества активных ингредиентов формулы (1), от 99,9 до 1 мас.%, предпочтительно - от 99,8 до 5 мас.% твердой или жидкой смеси, содержащей от 0 до 25 мас.%, предпочтительно - от 0,1 до 25 мас.% поверхностно-активного вещества.

Введение композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, подвергающемуся лечению животному, можно проводить местно, перорально, парентерально или подкожно и композиция находится, например, в форме растворов, эмульсий, суспензий, средств для вливания, порошков, таблеток, болюсов, капсул, ошейников, сережек и препаратов для поливания.

Предпочтительными препаратами для местного применения являются готовые к применению растворы, предназначенные для намазывания, поливания или опрыскивания, часто представляющие собой дисперсию или суспоэмульсию, комбинацию активного ингредиента и вспомогательных веществ, способствующих распределению. Методика намазывания или поливания относится к использованию готового к применению концентрата, предназначенного для нанесения непосредственно на относительно небольшой участок тела животного, предпочтительно - на спину и ягодицы или на одну или несколько точек вдоль линии спины и ягодиц. Его наносят в небольшом объеме, равном примерно от 0,05 до 1 мл/кг, предпочтительно - примерно 0,1 мл/кг, при полном объеме, равном от 0,1 до 100 мл на животное, предпочтительно - максимально примерно 50 мл. Однако понятно, что полный объем зависит от подвергающегося обработке животного и, разумеется должны быть разным, например, для котят и крупного рогатого скота. Препараты для намазывания и поливания предназначены для обеспечения защиты или лечения почти любой части тела животного. Даже в этом случае введение проводят путем нанесения тампоном или опрыскиванием препарата для намазывания или поливания на относительно небольшой участок шерстяного покрова и видно, что активное вещество почти автоматически распределяется по большим участкам шерстяного покрова, что обусловлено способностью компонентов распределяться и этому способствуют движения животного.

Препараты для намазывания или поливания предпочтительно содержат носители, которые обеспечивают быстрое распределение по поверхности кожи или шерстяного покрова животного и обычно ими являются распределяющие масла. Подходящими носителями являются, например, масляные растворы; спиртовые и изопропаноловые растворы, такие как растворы в 2-октилдодеканоле или олеиловом спирте; растворы в эфирах монокарбоновых кислот, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, оксалат лауриновой кислоты, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат, эфиры каприловой кислоты и насыщенных жирных спиртов с длиной цепи С₁₂-С₁₈; растворы в эфирах дикарбоновых кислот, таких как дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, ди-н-бутиладипат или также растворы в эфирах алифатических кислот, например, гликолях. Может быть предпочтительным дополнительное прибавление диспергирующего агента, такого как известный в фармацевтической или косметической промышленности. Примерами являются 2-пирролидон, 2-(N-алкил)пирролидон, ацетон, полиэтиленгликоль и их простые и сложные эфиры, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.

Растворы в маслах содержат, например, растительные масла, такие как оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, сосновое масло, льняное масло или касторовое масло. Растительные масла также могут содержаться в эпоксидированном виде. Также можно использовать парафины и силиконовые масла.

Препарат для намазывания или поливания обычно содержит от 1 до 98,9 мас.% соединения формулы (1), от 0,1 до 80 мас.% диспергирующего агента и от 1 до 98,9 мас.% растворителя.

Методика намазывания или поливания является особенно подходящей для стадных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы или свиньи, лечение которых перорально или путем инъекций затруднительно или требует больших затрат времени. Разумеется, ввиду простоты эту методику можно использовать для всех остальных животных, включая домашних животных, и она особенно нравится владельцам животных, поскольку можно обойтись без помощи ветеринара.

Хотя коммерческие препараты предпочтительно готовить в виде концентратов, конечный потребитель, разумеется, будет использовать разбавленные препараты. Однако это зависит от пути введения. Препараты для перорального введения обычно используют в разбавленном виде или в виде добавок к корму, тогда как имеющиеся в продаже средства для намазывания и поливания обычно представляют собой готовые для применения концентраты.

Такие композиции также могут содержать дополнительные добавки, такие как стабилизаторы, противопенные средства, регуляторы вязкости, связывающие агенты или средства, придающие липкость, а также другие активные ингредиенты, предназначенные для обеспечения специальных эффектов.

Инсектицидные и акарицидные композиции этого типа, которые использует конечный потребитель, также входят в объем настоящего изобретения.

В каждом из способов, предлагаемых в настоящем изобретении для борьбы с вредителями, или в каждой из композиций для борьбы с вредителями, предлагаемых в настоящем изобретении, активные ингредиенты формулы (1) можно использовать во всех стереохимических конфигурациях или в виде их смесей.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактической защиты животных, в особенности продуктивного домашнего скота, домашних животных, от паразитических глистов, который отличается тем, что активные ингредиенты формулы (1) или изготовленные из них препараты активного ингредиента вводят животному в виде добавки к корму или к питью, или также в твердой или жидкой форме, перорально или путем инъекции, или парентерально. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1), предлагаемым в настоящем изобретении, для применения в одном из указанных способов.

Приведенные ниже примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения без его ограничения, термин "активный ингредиент" означает любое вещество, описанное в примерах получения.

В частности, предпочтительные препараты готовят следующим образом: (% = мас.%)

Примеры препаратов

1. Гранулят а) b) (i) активный ингредиент 5% 10% каолин 94% - высокодисперсная     кремниевая кислота 1% - аттапульгит - 90%

Активный ингредиент растворяют в метиленхлориде, разбрызгивают на носитель и после этого растворитель удаляют путем выпаривания в вакууме. Грануляты этого типа можно смешивать с кормом для животного.

(ii) активный ингредиент 3% полиэтиленгликоль (ММ 200) 3% каолин 94%

(MM = молекулярная масса)

Тонкоизмельченный активный ингредиент равномерно подают в смеситель, содержащий каолин, который увлажнен полиэтиленгликолем. Таким образом получают не содержащие пыль гранулы с покрытием.

2. Таблетки или болюсы

I активный ингредиент 33,00% метилцеллюлоза 0,80% высокодисперсная   кремниевая кислота 0,80% кукурузный крахмал 8,40% II лактоза кристаллическая 22,50% кукурузный крахмал 17,00% микрокристаллическая целлюлоза 16,50% стеарат магния 1,00%

I Метилцеллюлозу перемешивают в воде. После набухания этого вещества при перемешивании прибавляют кремниевую кислоту и смесь равномерно суспендируют. Перемешивают активный ингредиент и кукурузный крахмал. Водную суспензию прибавляют к этой смеси и замешивают в тесто. Полученную массу гранулируют через сито 12 меш и сушат.

II Все 4 инертных наполнителя тщательно смешивают.

III Предварительно приготовленные смеси, полученные в соответствии с I и II, смешивают и прессуют в таблетки или болюсы.

3. Препараты для инъекции

А. Масляный разбавитель (медленное высвобождение)

(i) активный ингредиент 0,1-1,0 г арахисовое масло до 100 мл (ii) активный ингредиент 0,1-1,0 г кунжутное масло до 100 мл

Приготовление: Активный ингредиент при перемешивании растворяют в части масла, при необходимости с небольшим нагреванием, затем после охлаждения доводят до необходимого объема и стерильно фильтруют через подходящий мембранный фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм.

В. Смешивающийся с водой растворитель (средняя скорость высвобождения)

(i) активный ингредиент 0,1-1,0 г 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан   (глицеринформаль) 40 г 1,2-пропандиол до 100 мл (ii) активный ингредиент 0,1-1,0 г диметилкеталь глицерина 40 г 1,2-пропандиол до 100 мл

Приготовление: Активный ингредиент при перемешивании растворяют в части растворителя, доводят до необходимого объема и стерильно фильтруют через подходящий мембранный фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм.

С. Солюбилизирующийся в воде препарат (быстрое высвобождение)

(i) активный ингредиент 0,1-1,0 г полиэтоксилированное касторовое масло   (40 этиленоксидных звеньев) 10 г 1,2-пропандиол 20 г бензиловый спирт 1 г вода для инъекций до 100 мл (ii) активный ингредиент 0,1-1,0 г полиэтоксилированный сорбитанмоноолеат   (20 этиленоксидных звеньев) 8 г 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан   (глицеринформаль) 20 г бензиловый спирт 1 г вода для инъекций до 100 мл

Приготовление: Активный ингредиент растворяют в растворителях и поверхностно-активном веществе и доводят до необходимого объема водой и стерильно фильтруют через подходящий мембранный фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм.

4. Препарат для поливания

(i) активный ингредиент 5 г изопропилмиристат 10 г изопропанол до 100 мл (ii) активный ингредиент 2 г гексиллаурат 5 г триглицерид с цепью средней длины 15 г этанол до 100 мл (iii) активный ингредиент 2 г олеилолеат 5 г N-метилпирролидон 40 г изопропанол до 100 мл

5. Препарат для намазывания

(i) активный ингредиент 10-15 г моноэтиловый эфир   диэтиленгликоля до 100 мл (ii) активный ингредиент 10-15 г октилпальмитат 10 г изопропанол до 100 мл (iii) активный ингредиент 10-15 г изопропанол 20 г бензиловый спирт до 100 мл

6. Препарат для опрыскивания

(i) активный ингредиент 1 г изопропанол 40 г пропиленкарбонат до 100 мл (ii) активный ингредиент 1 г пропиленгликоль 10 г изопропанол до 100 мл

Водные системы также предпочтительно можно использовать для перорального введения и/или введения в рубец.

Композиции также могут содержать дополнительные добавки, такие как стабилизаторы, например, подходящие эпоксидированные растительные масла (эпоксидированное кокосовое масло, рапсовое масло или соевое масло);

противопенные средства, например, силиконовое масло, консерванты, регуляторы вязкости, связующие, средства, придающие липкость, а также удобрения или другие активные ингредиенты, предназначенные для обеспечения специальных эффектов.

К описанным композициям также можно прибавить другие биологически активные вещества или добавки, которые являются нейтральными по отношению к соединениям формулы (1) и не оказывают вредного воздействия на подвергающееся обработке животное, а также неорганические соли или витамин.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Они не ограничивают настоящее изобретение. Буква "ч" означает часы. Исходные вещества являются известными и некоторые из них имеются в продаже или их можно получить по методикам, аналогичным известным.

Примеры получения:

Пример 1: 4,6-бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-пиримидин-5-иламин

Растворенные в 70 мл ДМФ (диметилформамид) 40,8 г 4-фтор-3-(трифторметил)-фенола перемешивают в атмосфере инертного газа и охлаждают до 10°С. К нему при энергичном перемешивании медленно прибавляют 5,8 г гидрида натрия. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем по каплям прибавляют раствор 19,9 г 4,6-дихлор-5-аминопиримидина в 50 мл ДМФ и реакционную смесь нагревают в течение 24 ч при 80°С. После остановки реакции водой и концентрирования при пониженном давлении неочищенную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и в заключение сушат над сульфатом магния и древесным углем. Темно-коричневый маслообразный остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира и обрабатывают с помощью 100 мл гексана. Полученное искомое соединение кристаллизуется в виде бесцветного твердого вещества, обладающего температурой плавления, равной 104-105°С.

Пример 2: 2-Бром-4,6-бис-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-пиримидин-5-иламин

3,9 мл Брома в 50 мл уксусной кислоты в атмосфере азота по каплям прибавляют к раствору 34 г 4,6-бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-пиримидин-5-иламина в 150 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По каплям прибавляют 2 мл брома в 25 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в 2,5 л смеси воды со льдом. Осадок собирают фильтрованием, растворяют в 400 мл дихлорметана и промывают водой. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и затем концентрируют в вакууме и получают 29 г коричневого твердого вещества. Твердое вещество дополнительно очищают фильтрованием через силикагель и перекристаллизации из диизопропилового эфира и получают 23 г 2-бром-4,6-бис-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-пиримидин-5-иламина (т.пл. (температура плавления) 184-186°С).

Пример 3: 2-(3-Диметиламино-фенил)-4,6-бис-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-пиримидин-5-иламин

23 г 2-Бром-4,6-бис-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-пиримидин-5-иламина в атмосфере азота вместе с 10,7 г 3-(N,N-диметиламино)фенилбороновой кислоты, 0,4 г трис(дибензилиденацетон)дипалладия, 27,5 г K₃PO₄ и 0,7 г 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила растворяют в 450 мл толуола. Смесь нагревают при 75°С в течение 24 ч, разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой и затем сушат над MgSO₄. Растворители удаляют в вакууме. После очистки фильтрованием и перекристаллизации из циклогексана выделяют 14,8 г искомого соединения в виде белого порошкообразного вещества (т.пл. 110-111°С).

Вещества, указанные в приведенных ниже таблицах 1, 1a, 1b, 2, 2а и 2b, получают по методике, аналогичной описанной выше.

В таблице 1 приведены 34 соединения формулы

,

для которой значения R₁', R₁'', R₁''', R₁'''' и R₁''''' приведены в таблице 1.

Таблица 1: № R₁' R₁'' R₁''' R₁'''' R₁''''' Т.пл. (°С) 1.1 Н Н CF₃ Н Н 128-129 1.2 Н Н ОСН₃ Н Н 158-160 1.3 Н Н Cl Н Н 156-158 1.4 Н Cl Н Н Н 142-144 1.5 Cl Н Н Н Н 106-109 1.6 ОСН₃ Н Н Н Н 128-130 1.7 Н ОСН₃ Н Н Н 110-112 1.8 Н Cl Н Cl Н 157-160 1.9 Н СН₃ Н Н Н 128-130 1.10 Н СН(СН₃)₂ Н Н Н 79-81 1.11 Н S-СН₃ Н Н Н 89-91 1.12 Н ОСН₃ Н ОСН₃ Н 143-144 1.13 Н F Н Н Н 113-115 1.14 Н С(O)СН₃ Н Н Н 140-141 1.15 Н OCF₃ Н Н Н 142-143 1.16 Н S(O)CH₃ Н Н Н 155-156 1.17 Н S(O)₂СН₃ Н Н Н 140-142 1.18 Н СН(ОН)СН₃ Н Н Н   1.19 Н NHC(O)CH₃ Н Н Н 205-206 1.20 Н ОН Н Н Н 173-175 1.21 Н NHS(O)₂CH₃ Н Н Н 151-153 1.22 F Н Н Н F 79-81 1.23 Н СН₃ F Н Н 130-132 1.24 Н Н Н Н 142-144 1.25 Н ОСН₃ Н Н F 85-87 1.26 Н NH₂ Н Н Н 128-129 1.27 Н CH₂OCH₃ Н Н Н 116-118 1.28 Н CH₂N(СН₃)₂ Н Н Н   1.29 Н N(СН₃)₂ F Н Н   1.30 Н Н Н Н 149-150 1.31 Н Н Н Н   1.32 Н Н Н Н 118-119 1.33 Н Н Н Н 104-105 1.34 Н N(СН₃)₂ Н Н Н 110-111

В таблице 1а приведены 34 соединения формулы

для которой значения R₁', R₁'', R₁''', R₁'''' и R₁''''' приведены в таблице 1.

В таблице 1b приведены 34 соединения формулы

для которой значения R₁', R₁'', R₁''', R₁'''' и R₁''''' приведены в таблице 1.

В таблице 2 приведены 12 соединений формулы

для которой значения А приведены в таблице 2.

Таблица 2: № А Т.пл. (°С) 2.1 128-129 2.2 122-124 2.3   2.4 99-102 2.5 106-108 2.6 108-111 2.7 127-129 2.8 100-102 2.9 128-130 2.10 124-125 2.11 170-171 2.12 138-140

В таблице 2а приведены 12 соединений формулы

для которой значения А приведены в таблице 2.

В таблице 2b приведены 12 соединений формулы

для которой значения А приведены в таблице 2.

Биологические примеры:

1. Активность in vitro по отношению к Dermanyssus gallinae (красный куриный клещ) - высокопроизводительный скрининг (ВПС).

Чистую популяцию самок клещей используют для засева подходящего 96-луночного планшета, содержащего исследуемые вещества, с целью оценки антипаразитарной активности. Каждое соединение исследуют в серийных разведениях для определения минимальной эффективной дозы (МЭД). Клещей выдерживают в соприкосновении с исследуемым соединением в течение 10 мин и затем инкубируют при 25°С и равной 60% относительной влажности (OB) в течение 5 дней и в течение этого времени исследуют влияние исследуемого соединения. Акарицидную активность считают подтвержденной, если клещи гибнут, не откладывая яиц. Для оценки возможной регулирующей рост активность также регистрируют откладывание яиц и развитие клещей.

Соединения №№1.3, 1.4, 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, 1.23, 1.25, 1.27, 1.30, 1.32, 1.33, 1.34, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8 и 2.12 при исследовании с помощью ВПС проявляют эффективность, составляющую более 60% при концентрации, равной 200 част./млн.

2. Активность in vitro по отношению к Rhipicephalus sanguineus (иксодовый клещ собачий) - ВПС.

Чистую популяцию взрослых клещей используют для засева подходящего 96-луночного планшета, содержащего исследуемые вещества, с целью оценки антипаразитарной активности. Каждое соединение исследуют в серийных разведениях для определения минимальной МЭД. Клещей выдерживают в соприкосновении с исследуемым соединением в течение 10 мин и затем инкубируют при 28°С и равной 80% относительной влажности (OB) в течение 7 дней и в течение этого времени исследуют влияние исследуемого соединения. Акарицидную активность считают подтвержденной, когда и если гибнут взрослые клещи.

Соединения №№1.2, 1.4, 1.7, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.18, 1.23, 1.25, 1.27, 1.30, 1.32, 1.33, 1.34, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.7, 2.8 и 2.9 при исследовании с помощью ВПС проявляют эффективность, составляющую более 60% при концентрации, равной 600 част./млн. В отличие от этого, соединение 2-фенил-4,6-бис-(4-фтор-3-[трифторметил]фенокси)-5-аминопиримидин, описанное в WO 2005/85211, в этом исследовании не обнаруживает сколько-нибудь значительной акарицидной активности.

3. Активность in vitro по отношению к Ctenocephalides felis (блоха кошачья) - ВПС.

Смешанную популяцию взрослых блох помещают в подходящий 96-луночный планшет и блохам с помощью системы искусственного питания предоставляют доступ к корму - обработанной крови. Каждое соединение исследуют в серийных разведениях для определения МЭД. Блох кормят обработанной кровью в течение 24 ч и затем регистрируют действие соединения. Инесктицидную активность определяют по количеству погибших блох, извлеченных из системы питания.

Соединения №№1.7, 1.11, 1.18, 1.21, 1.32, 1.33, 1.34, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.6 и 2.7 при исследовании с помощью ВПС проявляют инсектицидную эффективность, составляющую более 60% при концентрации, равной 100 част./млн. В отличие от этого, соединение 2-фенил-4,6-бис-(4-фтор-3-[трифторметил]фенокси)-5-аминопиримидин, описанное в WO 2005/85211, в этом исследовании не обнаруживает сколько-нибудь значительной инсектицидной активности.

4. Исследование in-vivo борьбы с куколками Rhipicephalus sanguineus на монгольской песчанке (Meriones unguiculatus)

В день 0 песчанок обрабатывают исследуемым соединением при заданной дозе путем опрыскивания (или намазывания). В день +1 (+2) животных заражают куколками R.sanguineus. Клещей оставляют на животных до насыщения. Через несколько дней после заражения собирают и подсчитывают отпавших насытившихся куколок. Их выдерживают до линьки и оценивают активность исследуемого соединения в регулировании роста. Эффективность уничтожения (и регулирования роста) выражают в виде уменьшения количества клещей (и прошедших линьку клещей) по сравнению с группой, получавшей плацебо, с помощью формулы Эббота. Уменьшение количества клещей более, чем на 60%, предпочтительно - более, чем на 70%, считают минимальной характеристикой промышленного применения соединения. Кроме того, указанную эффективность уничтожения необходимо использовать на практике для определения минимальной дозы, соответствующей требованиям безопасности и охраны окружающей среды.

Таблица 3 Соединение Доза [мг/кг] Уменьшение количества иксодовых клещей, % 1.7 3,2 91 1.9 10 74 1.10 10 81 1.18 10 85 1.23 10 99 1.27 3,2 78 1.30 3,2 79 1.34 3.2 85 2.2 3,2 89 2.3 3,2 81

При таких низких концентрациях для соединения 2-фенил-4,6-бис-(4-фтор-3-[трифторметил]фенокси)-5-аминопиримидина, описанного в WO 2005/85211, не обнаружена значительная способность уничтожать вредителей.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1) в свободной форме или форме соли. В формуле (1):

X₁ и X₂ все независимо обозначают галоген;

А обозначает радикал формулы , где (R₁)_1-2 обозначают от 1 до 2 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген-С₁-С₄-алкил, гидрокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, R₂R₃N-С₁-С₄-алкил, галоген, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкоксигруппу, С₁-С₄-алкилтиогруппу, С₁-С₄-алканоил, С₁-С₄-алканоиламиногруппу, С₁-С₄-алкилсульфониламиногруппу, С₁-С₄-алкилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфинил, NR₂R₃ и морфолинил;

или А обозначает радикал формулы , где кольцо (а) обозначает 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О и N, которое может быть дополнительно замещено С₁-С₄-алкилом, и которое аннелировано в положениях 3 и 4; и R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₄-алкил. Изобретение также относится к композиции для борьбы с паразитами, содержащей указанные соединения, к способу борьбы с паразитами на теплокровных животных и к применению соединений формулы (1) для приготовления композиции для борьбы с паразитами. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 пр., 3 табл.

1. Соединение формулы

в которой X₁ и Х₂ все независимо обозначают галоген; и
А обозначает радикал формулы

в которой (R₁)_1-2 обозначают от 1 до 2 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген-С₁-С₄-алкил, гидрокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, R₂R₃N-С₁-С₄-алкил, галоген, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкоксигруппу, С₁-С₄-алкилтиогруппу, С₁-С₄-алканоил, С₁-С₄-алканоиламиногруппу, С₁-С₄-алкилсульфониламиногруппу, С₁-С₄-алкилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфинил, NR₂R₃ и морфолинил;
или А обозначает радикал формулы

в которой кольцо (а) обозначает 5-членное гетероциклическое кольцо содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О и N, которое может быть дополнительно замещено С₁-С₄-алкилом и которое аннелировано в положениях 3 и 4; и
R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₄-алкил,
в свободной форме или в форме соли.

2. Соединение формулы (1) по п.1, в которой X₁ и Х₂ все обозначают фтор.

3. Соединение формулы (1) по п.1 или 2, в которой А обозначает радикал формулы (2).

4. Соединение формулы (1) по п.3, в которой (R₁)_1-2 обозначает 1 или 2 одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей незамещенный или галоген-, С₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный С₁-С₄-алкил; гидроксигруппу; незамещенную или галогензамещенную С₁-С₄-алкоксигруппу; С₁-С₄-алкилтиогруппу; галоген; C₁-C₂-алкилсульфинил; C₁-C₂-алкилсульфонил; C₁-C₂-алкилсульфониламиногруппу; ацетил; ацетиламиногруппу; радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-С₁-С₂-алкил, в котором R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₄-алкил; и морфолинил.

5. Соединение формулы (1) по п.3, в которой А обозначает радикал формулы

в которой R_1a обозначает незамещенный или С₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный С₁-С₄-алкил; гидроксигруппу; незамещенную или галогензамещенную С₁-С₂-алкоксигруппу; С₁-С₂-алкилтиогруппу; галоген; радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-С₁-С₂-алкил, в котором R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₂-алкил; или морфолинил; и R_1b обозначает Н, галоген, С₁-С₂-алкоксигруппу, С₁-С₂-алкил, галоген-С₁-С₂-алкил или галоген-С₁-С₂-алкоксигруппу.

6. Соединение формулы (1) по п.5, в которой R_1a обозначает метил, этил, изопропил, 1- или 2-гидроксиэтил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, хлор, фтор, аминогруппу, N-моно- или N,N-диметиламиногруппу, N-моно- или N,N-диэтиламиногруппу, N,N-диметиламинометил, N,N-диэтиламинометил и морфолинил, и R_1b обозначает Н.

7. Соединение формулы (1) по п.1 или 2, в которой А обозначает радикал формулы

в которой Y обозначает -NH-, -N(С₁-С₂-алкил)-, и Z обозначает СН.

8. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 2-(3-диметиламино-фенил)-4,6-бис-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-пиримидин-5-иламин.

9. Композиция для борьбы с паразитами, включающая в качестве активного ингредиента от 0,1 до 95 мас.% соединения формулы (1) по любому из пп.1-8 и дополнительно носитель и/или диспергирующий агент.

10. Способ борьбы с паразитами на теплокровных животных, который включает нанесение на животных эффективного количества по меньшей мере 3,2 мг/кг соединения формулы (1) по любому из пп.1-8.

11. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-8 для приготовления композиции, предназначенной для борьбы с паразитами на теплокровных животных.