БИ-АРИЛ-МЕТА-ПИРИМИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ Российский патент 2012 года по МПК C07D239/48 C07D401/12 C07D403/12 C07D405/14 C07D403/14 C07D401/14 C07D413/12 C07D239/30 A61K31/505 A61K31/506 A61K31/5377 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее соединение относится к новым би-арил-мета-пиримидинам, соответствующим структуре (А) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении семейства JAK киназ, в частности JAK2 киназ, и могут быть использованы при лечении миелопролиферативного заболевания, которое является следствием генных или белковых слияний, в результате повышения функции киназы из семейства JAK киназ в клеточной передаче сигнала, а также при лечении истинной полицитемии, первичной тромбоцитопении, миелоидного фиброза с миелоидной метаплазией, пролиферативной диабетической ретинопатии, рака или заболевания глаз. В структуре (А):

Х выбран из группы, состоящей из связи О и СН₂, a Y представляет собой связь; или Х и Y вместе могут представлять собой связь; каждый R¹ и R² независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного С₁-С₆алкила; каждый из р, q, r, n, m независимо друг от друга представляет собой целое число 0 или 1; G_o выбран из группы, состоящей из N и СН; каждый G представляет собой независимо СН, N, CR⁶ или С, когда связан с X, при условии, что не более, чем две группы G представляют собой N, и каждый R⁶ не зависит от другого R⁶; R⁵ представляет собой метил,

Значения других радикалов указаны в формуле изобретения. 11 н. и 55 з.п.

ф-лы, 3 табл., 246 пр.

1. Соединение, имеющее структуру (А):

где Х выбран из группы, состоящей из связи О, и СН₂, a Y представляет собой связь; или Х и Y вместе могут представлять собой связь;
каждый R¹ и R² независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного C₁-С₆алкила;
каждый из р, q, r, n, m независимо друг от друга представляет собой целое число 0 или 1;
G₀ выбран из группы, состоящей из N и СН;
при условии, что если G₀ означает N, тогда:
каждый R³ и R⁴ независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила; или R³ и R⁴, взятые вместе с G₀ могут образовывать гетероароматическую или гетероциклическую 5-6-членную кольцевую систему, содержащую 1-4 атома азота и необязательно один атом кислорода в цикле;
при условии, что если G₀=CH, тогда:
каждый R³ и R⁴ независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из Н, незамещенного С₁-С₆гидроксиалкила,
или R³ и R⁴ вместе могут образовывать остаток, выбранный из группы, состоящей из (CHR⁹)_r-NR⁹-(CHR⁹)m, где каждый r и m независимо друг от друга представляют собой целое число 1 или 2;
каждый G представляет собой независимо СН, N, CR⁶ или С, когда связан с X, при условии, что не более чем две группы G представляют собой N, и каждый R⁶ не зависит от другого R⁶;
R⁵ представляет собой метил;

каждый из R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из Н, незамещенного C₁-С₆гидроксиалкила, C₁-С₆гидроксиалкила, замещенного С₁-С₆алкилом, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома, выбранных из атома азота и атома кислорода, присоединенного через атом углерода или гетероатом, галогена, CF₃, -OCF₃, SO₂-гетероцикла, SO₂N(С₁-С₆алкила)Н, SO₂N(С₁-С₆алкила) (С₁-С₆алкила), SO₂NH(С₃-С₆циклоалкила), SO₂NH-гетероцикла, (SO₂N(C₁-C₆ разветвленного алкила)Н, NH₂, NH(C₁-C₆алкила), N(С₁-С₆алкила) (C₁-С₆алкила), NO₂, CN, CONH₂, CONH(С₁-С₆алкила), CON(С₁-С₆алкила) (C₁-С₆алкила), СО(С₁-С₆алкила), СО-гетероцикла, СООН, СОО(С₁-С₆алкила) и NHCO-(С₁-С₆алкила), где каждый из указанных гетероциклических остатков выбирают из 5-6-членного азотсодержащего гетероцикла, и HNCONH-арила; или
каждый из R⁶ и R⁷, взятые вместе, или R⁷ и R⁸, взятые вместе, или R⁶ и R⁸, взятые вместе, образуют остаток, независимо выбранный из группы, состоящей из -HN-СН=СН-, -HN-N=CH-, -O(СН₂)O-, -СН=СН-CH=СН-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- и -S-CH=CH-;
при этом замещенный гетероарил или гетероцикл имеют один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C₁-С₆ацила, и замещенный алкил имеет один заместитель, выбранный из группы, состоящей из 5-6-членного азотсодержащего гетероцикла;
А выбран из группы, состоящей из NH и СН₂;
G₁ выбран из группы, состоящей из CH и N;
G₂ выбран из группы, состоящей из CR⁷ и N, при этом каждая R⁷ группа не зависит от другой R⁷ группы;
или их фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение, представляющее собой первый остаток, химически связанный со вторым остатком, или его фармацевтически приемлемая соль, при этом первый остаток выбран из группы, включающей:
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
и ;
а второй остаток выбран из группы, включающей:
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , и
.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой, выбранной из группы, состоящей из:

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
.

4. Соединение по п.1, в котором Х представляет собой О.

5. Соединение по п.1, в котором G₀ представляет собой N.

6. Соединение по п.4, в котором G₀ представляет собой N.

7. Соединение по п.6, в котором Y представляет собой связь, и R¹ и R² каждый представляют собой Н.

8. Соединение по п.1, в котором R⁷ представляет собой SO₂NH-(С₃-С₆ разветвленный алкил).

9. Соединение по п.6, в котором R³ и R⁴ вместе с G₀ образуют гетероциклическое кольцо.

10. Соединение по п.5, в котором Х означает связь, Y означает связь, каждый р, q и n означает 0, и R³ и R⁴ вместе с G₀ образуют гетероциклическое кольцо.

11. Соединение по п.10, в котором каждый G₁ и G₂ представляет собой СН, и R⁷ представляет собой SO₂NH-(С₃-С₆ разветвленный алкил).

12. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, содержащей следующие соединения:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
.

15. Способ лечения заболевания, ассоциированного JAK2 киназной активностью, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ по п.15, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Способ по п.15, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ по п.15, при котором указанным заболеванием является миелопролиферативное заболевание, истинная полицитемия, первичная тромбоцитопения, миелоидный фиброз с миелоидной метаплазией, пролиферативная диабетическая ретинопатия, рак или заболевание глаз.

19. Способ по п.18, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Способ по п.18, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Способ по п.15, при котором указанным заболеванием является истинная полицитемия.

22. Способ по п.21, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

23. Способ по п.21, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

24. Способ по п.15, при котором указанным заболеванием является первичная тромбоцитемия.

25. Способ по п.24, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

26. Способ по п.24, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

27. Способ по п.15, при котором указанным заболеванием является миелоидный фиброз с миелоидной метаплазией.

28. Способ по п.27, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

29. Способ по п.27, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

30. Способ по п.15, при котором указанное заболевание представляет собой лейкемию.

31. Способ по п.30, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

32. Способ по п.30, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

33. Способ по п.30, при котором указанное заболевание представляет собой хронический миелогенный лейкоз (CML).

34. Способ по п.33, при котором указанный хронический миелогенный лейкоз устойчив к традиционной терапии.

35. Способ по п.15, при котором указанное заболевание представляет собой миелопролиферативное заболевание.

36. Способ по п.35, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

37. Способ по п.35, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли.

38. Способ по п.35, при котором указанное миелопролиферативное заболевание является следствием повышения функции киназы из семейства JAK киназ в клеточной передаче сигнала.

39. Способ по п.35, при котором указанное миелопролиферативное заболевание является следствием генных или белковых слияний, в результате повышения функции киназы из семейства JAK киназ в клеточной передаче сигнала.

40. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении семейства JAK2 киназ, включающая терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

41. Фармацевтическая композиция по п.40, где указанным заболеванием является миелопролиферативное заболевание, истинная полицитемия, первичная тромбоцитопения, миелоидный фиброз с миелоидной метаплазией, пролиферативная диабетическая ретинопатия, рак или заболевание глаз.

42. Фармацевтическая композиция по п.40, где указанным заболеванием является истинная полицитемия.

43. Фармацевтическая композиция по п.40, где указанным заболеванием является первичная тромбоцитемия.

44. Фармацевтическая композиция по п.40, где указанным заболеванием является миелоидный фиброз с миелоидной метаплазией.

45. Фармацевтическая композиция по п.40, где указанным заболеванием является лейкемия.

46. Фармацевтическая композиция по п.40, где указанным заболеванием является миелопролиферативное заболевание.

47. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении семейства JAK2 киназ, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.13 и фармацевтически приемлемый носитель.

48. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении семейства JAK2 киназ, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.12 и фармацевтически приемлемый носитель.

49. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного JAK2 киназной активностью.

50. Применение по п.49, где указанным заболеванием является миелопролиферативное заболевание, истинная полицитемия, первичная тромбоцитопения, миелоидный фиброз с миелоидной метаплазией, пролиферативная диабетическая ретинопатия, рак или заболевание глаз.

51. Применение по п.49, где указанным заболеванием является истинная полицитемия.

52. Применение по п.51, где соединение представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

53. Применение по п.51, где соединение представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

54. Применение по п.49, где указанным заболеванием является первичная тромбоцитемия.

55. Применение по п.54, где соединение представляет собой соединение

или его фармацевтически приемлемую соль.

56. Применение по п.54, где соединение представляет собой соединение

или его фармацевтически приемлемую соль.

57. Применение по п.49, при котором указанным заболеванием является миелоидный фиброз с миелоидной метаплазией.

58. Применение по п.57, где соединение представляет собой соединение формулы

или его фармацевтическую соль.

59. Применение по п.57, где соединение представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

60. Применение по п.49, при котором указанное заболевание представляет собой лейкемию.

61. Применение по п.60, где соединение представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

62. Применение по п.60, где соединение представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

63. Применение по п.49, при котором указанное заболевание представляет собой миелопролиферативное заболевание.

64. Применение по п.63, где соединение представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

65. Применение по п.63, где соединение представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

66. Соединение или его соль, где соединение представлено формулой, выбранной из группы, состоящей из
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
.