КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ СОЛЕЙ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/728 A61P17/02 A61P41/00 

Настоящее изобретение относится к композициям на основе физиологически приемлемых солей гиалуроновой кислоты для лечения и профилактики повреждений эпителия и соединительной ткани как у людей, так и у животных.

Гиалуроновая кислота представляет собой кислый не-сульфированный мукополисахарид, являющийся основным компонентом соединительной ткани. У человека и животных гиалуроновая кислота присутствует не только в соединительной ткани, но также в важных биологических жидкостях, таких как стекловидное тело, водянистая влага и пуповина: она не имеет токсичности и противопоказаний для применения на человеке или животных.

Гиалуроновая кислота может быть получена экстракцией из природных веществ, например из петушиных гребешков, или может производиться биотехнологическими способами. Она имеет широкий спектр молекулярной массы, которая может достигать 15000000 в зависимости от способа ее получения. Известно, что гиалуроновую кислоту применяют в виде натриевой или калиевой соли в терапии человека и в косметике: экзогенная аппликация гиалуроновой кислоты имеет благоприятный эффект, способствующий соединительной организации, и это также является эффективным при снижении или устранении воспалительных процессов, индуцированных микробами, продуцирующими гиалуроназу, она облегчает растворение воспалительных компонентов, снижает избыточную проницаемость капилляров, ускоряет процессы восстановления тканей и проявляет противоотечное действие посредством метаболического связывания свободной воды своими молекулярными структурами.

Терапевтические показания для гиалуроновой кислоты включают в себя дерматопатии, происходящие от эскориативных ссадин, язвы, являющиеся производными от артериосклеротических васкулопатий, варикозные язвы, задержки рубцевания и хирургические операции.

В косметической области, гиалуроновую кислоту применяют, исходя из ее укрепляющих, тонизирующих, восстанавливающих кожу и гидратирующих свойств.

US-A-4736024 описывает применение гиалуроновой кислоты и ее солей в качестве носителя для фармакологически активных веществ в фармацевтических композициях для местного применения.

ЕР-В-0444492 иллюстрирует применение гиалуроновой кислоты (и ее солей) с высокой молекулярной массой (между 800000 и 4000000) для лечения и профилактики воспалительных состояний слизистой оболочки ротовой полости.

ЕР-В-0138572 описывает терапевтическое применение фракций гиалуроновой кислоты и ее солей со средней молекулярной массой между 50000 и 730000: фракция (известная как “Гиаластин”) со средней молекулярной массой между 50000 и 100000 обладает рубцующим действием на повреждения различных видов; фракция (известная как “Гиалектин”) со средней молекулярной массой между 500000 и 730000 применяется для лечения дегенеративных и травматических нарушений суставов сочленений и для улучшения их функциональности.

US-A-4517295 описывает способ ферментации для получения гиалуроновой кислоты и/или ее солей (особенно, гиалуроната натрия) с высокой чистотой, очень низкой вязкостью и низкой молекулярной массой (включая менее 10000, как утверждается в примере на строках 64-68 столбца 4 и строках 6-7 столбца 5): в этом патенте детально изложено, что продукты, полученные данным образом, могут применяться в качестве увлажняющих средств, смазок, при послеоперационном применении (строки 65-68 столбца 1) и для патологии глаз (стоки 8-13 столбца 5).

В US-А-5093487 предложен способ получения гиалуроновой кислоты и/или ее солей в очень чистом виде, имеющих высокую молекулярную массу (вплоть до, по меньшей мере, 1800000: см. строки 47-50 столбца 2) и низкую вязкость (см. Пример 1 и пункты формулы изобретения 3 и 14). Никакого конкретного терапевтического или косметического применения не указано.

В соответствии с настоящим изобретением в настоящее время было неожиданно обнаружено, что если физиологически приемлемые соли гиалуроновой кислоты (особенно, в виде натриевой соли или калиевой соли) с вязкостью, равной 0 (нулю) мПа.с при концентрации, равной 1 мас.%/объем в воде при 20°С, и менее 10 мПа.с при концентрации, равной 6 мас.%/объем в воде при 20°С, применяют для получения композиций для терапевтического применения, как местного, так и в виде инъекций и перорального, эти композиции проявляют важную рубцующую активность для повреждений эпителия и соединительной ткани организма человека и животных.

Вышеуказанные композиции могут находиться в жидкой, полутвердой или твердой форме.

Низкая вязкость позволяет получать композиции с особенно высокими концентрациями гиалуроновой кислоты, такие как те, что заявлены в настоящем изобретении, и предоставляет различные преимущества, включенные в ее практическое применение; конкретно, при терапевтическом применении она позволяет, например, вводить более высокое количество активного начала для увеличения терапевтического эффекта, достигать большей гибкости при позологии, которая, например, может быть подходящим образом модулирована, и обеспечивать более приемлемое для пациентов лечение и, следовательно, терапевтический успех.

Отсутствие вязкости или очень низкая вязкость для широкого диапазона концентраций водного гиалуроната натрия является особенно важной характеристикой для получения композиций, в которых присутствуют ингредиенты для придания вязкости, желирующие, загущающие ингредиенты и т.д., поскольку их реологические характеристики не модифицированы; могут быть также получены композиции с высокой концентрацией гиалуроната натрия, например, более 20%, включая в присутствии воды, с реологическими характеристиками, пригодными для предназначенного применения.

Композиции настоящего изобретения содержат от 0,001% до 100%, по меньшей мере, одной физиологически приемлемой соли (предпочтительно натриевую или калиевую соль) гиалуроновой кислоты, имеющую вязкость, равную 0 (нулю) мПа.с при концентрации, равной 1 мас.%/объем в воде при 20°С, и менее 10 мПа.с при концентрации, равной 6 мас.%/объем в воде при 20°С.

Эти композиции могут включать физиологически приемлемые эксципиенты, совместимые с гиалуроновой кислотой и с предназначенным применением.

Предпочтительные эксципиенты выбирают из группы, состоящей из воды, спирта, природных или синтетических масел, желирующих, суспендирующих, эмульгирующих или загущающих продуктов, инертных порошков, природных и синтетических полимеров, подсластителей, ароматизаторов, отдушек, пигментов, консервантов и соединений, благоприятствующих эпителиальному и соединяющему всасыванию.

Настоящее изобретение также относится к применению физиологически приемлемых солей (таких как натриевые или калиевые соли) гиалуроновой кислоты, имеющих вязкость, равную 0 (нулю) мПа.с при концентрации, равной 1 мас.%/объем в воде при 20°С, и менее 10 мПа.с при концентрации, равной 6 мас.%/объем в воде при 20°С, для получения фармацевтических композиций для лечения повреждений эпителия и соединительной ткани.

Некоторые неограничивающие примеры описаны ниже для разъяснения понимания настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

В соответствии с методикой, описанной в Примере 1 US-A-5093487, получают натриевую соль гиалуроновой кислоты, имеющую среднюю молекулярную массу, равную 1800000 и вязкость, равную 9 мПа.с при концентрации, равной 1 мас.%/объем в воде при 20°С.

Эту соль можно применять при концентрации 0,005% для получения композиции для лечения повреждений вагинального или ротового эпителия.

ПРИМЕР 2

Вновь, в соответствии с рекомендациями Примера 1 US-A-5093487, получают натриевую соль гиалуроновой кислоты, имеющую среднюю молекулярную массу, равную 1000000 и вязкость, равную 5 мПа.с при концентрации, равной 1 мас.%/объем в воде при 20°С.

Полученную соль можно использовать для получения композиции (в которой натриевая соль гиалуроновой кислоты имеет концентрацию, равную 5%), которая может быть твердой или в виде таблеток для глотания или типа, общеизвестного как жевательная резинка.

Эта композиция может применяться для лечения повреждений ротовой, фарингеальной и пищеводной полостей.

ПРИМЕР 3

Используя способ, описанный в US-A-4517295, получают гиалуроновую кислоту в виде гиалуроната натрия, имеющего среднюю молекулярную массу, равную 10000 и вязкость, равную 1,5 мПа.с при концентрации, равной 6 мас.%/объем в воде при 20°С. Полученное соединение применяют для получения инъецируемой жидкой композиции (в которой соединение представлено в концентрации, равной 10%), особенно, для лечения внутренних травматических и хирургических повреждений и для лечения глазных повреждений и повреждений слухового прохода. Соединение вышеописанного типа представлено на рынке французской компанией SOLIANCE с символом НА ТВРМ.

ПРИМЕР 4

Вновь в соответствии с рекомендациями US-А-4517295 получают гиалуроновую кислоту в виде гиалуроната натрия, имеющего среднюю молекулярную массу, равную 27000, и вязкость, равную 0,5 мПа.с при концентрации, равной 2 мас.%/объем в воде при 20°С.

Этот продукт можно применять для получения порошков (состоящих из 100% продукта), применимых в одонтостоматологии, например, после удаления зубов.

Продукт с вышеуказанными характеристиками производит французская компания SOLIANCE под наименованием Renovhyal.

ПРИМЕР 5

Используя тот же способ, что и в Примерах 3 и 4, получают гиалуроновую кислоту в виде гиалуроната натрия, имеющего среднюю молекулярную массу, равную 50000, и вязкость, равную 4 мПа.с при концентрации, равной 5 мас.%/объем в воде при 20°С.

Этот продукт может применяться для получения крема или геля (в котором продукт представлен в концентрации, равной 1%) для лечения повреждений кожного покрова или слизистых оболочек (анальной, вагинальной).

Этот продукт также доступен от французской компании SOLIANCE, также под товарным знаком Renovhyal.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, конкретно к фармацевтическому продукту на основе гиалуроновой кислоты для лечения повреждений эпителия и соединительной ткани. Фармацевтический продукт содержит от 0,001% до менее чем 100%, по меньшей мере, одной физиологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты, имеющей вязкость, равную 0 (нулю) мПа·с при концентрации, равной 1 мас.%/объем в воде при 20°С и менее 10 мПа·с при концентрации, равной 6 мас.%/объем в воде при 20°С. Также предложено применение физиологически приемлемых солей гиалуроновой кислоты, имеющих указанные показатели вязкости, для получения данного фармацевтического продукта. Группа изобретений обеспечивает повышение терапевтической эффективности фармацевтического продукта благодаря применению солей гиалуроновой кислоты, имеющих очень низкую вязкость и поэтому не влияющих на реологические характеристики продукта. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Применение физиологически приемлемых солей гиалуроновой кислоты, имеющих вязкость равную 0 (нулю) мПа·с при концентрации равной 1% мас./об. в воде при 20°С и менее 10 мПа·с при концентрации равной 6% мас./об. в воде при 20°С, для получения фармацевтического продукта для лечения повреждений эпителия и соединительной ткани.

2. Фармацевтический продукт для лечения повреждений эпителия и соединительной ткани в форме композиции, содержащей от 0,001% до менее чем 100%, по меньшей мере, одной физиологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты, имеющей вязкость равную 0 (нулю) мПа·с при концентрации равной 1% мас./об. в воде при 20°С и менее 10 мПа·с при концентрации равной 6% мас./об. в воде при 20°С.

3. Продукт по п.2, отличающийся тем, что указанную соль выбирают из группы, состоящей из натриевых и калиевых солей гиалуроновой кислоты.

4. Продукт по п.2 или 3, отличающийся тем, что содержит эксципиенты, совместимые с гиалуроновой кислотой и ее применением для лечения указанных повреждений.