ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИМИКРОБНЫМ, РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/06 A61K31/728 A61K31/715 A61K31/137 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и касается фармакологического средства, обладающего антимикробным, ранозаживляющим и противовоспалительным действием.

Гиалуроновая кислота представляет собой природный мукополисахарид с высокой молекулярной массой, высокой вязкостью, эластичностью, способностью связывать воду и белки. Являясь одним из важнейших компонентов соединительной ткани, гиалуроновая кислота играет важную роль в процессе роста и регенерации тканей, оплодотворения и размножения, проницаемости клеточных мембран и во многих других процессах, обеспечивающих нормальное функционирование систем организма. Благодаря своим уникальным свойствам гиалуроновая кислота находит применение как лекарственное средство в различных областях медицины, косметологии и ветеринарии.

Известно комбинированное вещество, обладающее противовоспалительным действием, содержащее в своем составе эффективное количество гиалуроновой кислоты (или ее солей) и эффективное количество противовоспалительного средства [1].

Недостатками известного вещества являются:
- узкий спектр лечебного действия (только как противовоспалительное средство);
- неоптимальная лекарственная форма в виде водных растворов, что приводит к большому расходу вещества при лечении;
- неудовлетворительные трансдермальные свойства.

Известна терапевтическая смесь гиалуреновой кислоты с плазменным фибронектином для заживления ран [2].

Недостатком этого препарата является его водная форма, что сокращает время контакта препарата с раной из-за его быстрого высыхания. Использование плазменного фибронектина при недостаточном контроле может вызвать вирусное или бактериальное заражение.

Наиболее близким к заявляемому фармакологическому средству является материал для лечения ожогов и гнойно-некротических ран [3, прототип]. Материал представляет собой медицинскую марлю, пропитанную 0,5 - 0,8%-ным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,3 - 0,5%-ным водным раствором гиалуроновой кислоты.

Недостатками данного материала являются:
- узкий спектр использования;
- отсутствие обезболивающего эффекта;
- недостаточная ранозаживляющая активность;
- неоптимальная лекарственная форма в виде перевязочного материала, который быстро высыхает и не обеспечивает свободную миграцию клеток, диффузию регуляторных молекул и нормальную работу протеолитических ферментов в процессе заживления ран.

Задачей изобретения является повышение терапевтической активности, получение анестезирующего эффекта и расширение области применения фармакологического средства.

Поставленная задача решается предлагаемым фармакологическим средством, содержащим гиалуроновую кислоту, тримекаин и полиэтиленоксид при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Гиалуроновая кислота - 0,5 - 2,0
Тримекаин - 1,0 - 5,0
Полиэтиленоксид - Остальное
Препарат получают в виде геля или мази. Вид лекарственной формы зависит от м.м. используемого полиэтиленоксида и количественного соотношения с другими компонентами фармакологического средства. Предлагаемое фармакологическое средство получают путем механического смешивания компонентов при комнатной температуре до образования гомогенной массы. Готовое средство представляет собой однородную бесцветную массу желеобразной или мазеобразной консистенции.

Входящая в состав фармакологического средства гиалуроновая кислота получена из гребней птиц известным способом [4]. В силу высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе средства гиалуроновая кислота оказывает антимикробное ранозаживляющее и противовоспалительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализует кровообращение, не вызывает клинических осложнений. Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и, как следствие этого, уменьшает болевые ощущения. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и чисто механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов.

В качестве анестезирующего вещества в состав фармакологического средств введен тримекаин. Тримекаин относится к группе местноанестезирующих веществ, понижающих или полностью подавляющих возбудимость чувствительных нервных окончаний и тормозящих проведение возбуждения по нервным волокнам. Тримекаин является активным местноанестезирующим веществом, вызывает сильную и продолжительную проводниковую и инфильтрационную анестезию. Тримекаин мало токсичен. Тримекаин оказывает обезболивающий эффект, вызывает местную потерю чувствительности.

В качестве носителя используют индифферентный синтетический полимер полиэтиленоксид с м.м. 1000-6000 Да, преимущественно 1500 Да, разрешенный для применения в медицине (Фармакопейная статья 42-1885-82 "Полиэтиленоксид 1500"). Полиэтиленоксид основа имеет существенные преимущества перед жировыми основами, так как обладает высокой проникающей способностью, ускоряя всасывание неповрежденной кожей и слизистыми оболочками активных веществ фармакологического средства. Полиэтиленоксид не токсичен, хорошо растворяется в воде.

При использовании гиалуроновой кислоты в количествах, выходящих за рамки 0,5-2,0 мас.%, терапевтическая эффективность препарата падает (см. таблицу).

Заявляемое фармакологическое средство было испытано на специфическую активность в опытах in vivo и in vitro, а также в клинических условиях для ускорения заживления ран и для лечения химических и термических ожогов. Проведенные испытания показали, что разработанное фармакологическое средство обладает выраженным антимикробным, ранозаживляющим и противовоспалительным действием и может быть рекомендовано в практику как перспективное лекарственное средство.

Новым по сравнению с прототипом является:
- применение тримекаина для получения анестезирующего эффекта;
- получение препарата в мазевой форме или в форме геля.

В результате поиска по источникам патентной и научно-технической информации не выявлено сведений о фармакологическом средстве с антимикробным, ранозаживляющим и противовоспалительным действием, аналогичным заявляемому.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами приготовления конкретных рецептур заявляемого фармакологического средства, изучения его специфической активности и применения.

Пример 1.

Для приготовления 100 г фармакологического средства 0,5 г гиалуроновой кислоты растворяют в 10 мл воды, затем растворяют 1,0 г тримекаина в 10 мл воды, добавляют 78,5 г полиэтиленоксида. Смесь тщательно перемешивают до гомогенной массы и фасуют в тару из темного стекла. Хранят в течение года при температуре 4 - 10^oC.

Пример 2.

Для приготовления 100 г фармакологического средства 1,0 г гиалуроновой кислоты растворяют в 20 мл воды, затем растворяют 2,5 г тримекаина в 10 мл воды, добавляют 66,5 г полиэтиленоксида. Смесь тщательно перемешивают до гомогенной массы и фасуют в тару из темного стекла. Хранят в течение года при температуре 4 - 10^oC.

Пример 3.

Для приготовления 100 г фармакологического средства 2,0 г гиалуроновой кислоты растворяют в 20 мл воды, затем растворяют 5,0 г тримекаина в 20 мл воды, добавляют 53,0 г полиэтиленоксида. Смесь тщательно перемешивают до гомогенной массы и фасуют в тару из темного стекла. Хранят в течение года при температуре 4 - 10^oС.

Пример 4.

Специфическую активность фармакологического средства определяют методом диффузии в агар. В чашку Петри с мясопептонным агаром заливают по 0,1 мл Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, взвесь грамотрицательных микроорганизмов равномерно распределяют, на поверхность засеянной среды накладывают диски, на диски наносят фармакологическое средство. Чашки выдерживают в течение 24 ч при температуре 37^oС. Учет результатов проводят измерением зон угнетения роста. При определении антибактериальных свойств фармакологического средства в отношении Pseudomonas aeruginosa было обнаружено наличие зон задержки роста микроорганизмов, диаметр зоны подавления роста колебался в пределах от 15,2 до 30,0 мм, что указывает на чувствительность данного микроорганизма к испытуемому препарату. Увеличение концентрации гиалуроновой кислоты в составе фармакологического средства приводит к увеличению эффекта подавления Pseudomonas aeruginosa. Данные представлены в таблице.

Пример 5.

Исследование фармакологического средства проводят на кроликах породы "Шиншила" массой 3,0 - 3,5 кг. Химический ожог вызывают нанесением 70 мкл 70% серной кислоты на депиллированную поверхность кожи спины кроликов. Ожоги воспроизводят под эфирным наркозом. Лечение начинают на 5 сутки после ожога, на стадии сформировавшейся раны. Фармакологическое средство наносят на раны в течение 10 дней. В качестве контроля используют физиологический раствор. Раневую поверхность оценивают планиметрически. Патогистологическое исследование раны проводят на 5 день после нанесения ожога. При сопоставлении результатов планиметрического и гистологического изучения ранозаживляющего действия фармакологического средства было показано, что на ранних стадиях лечения раны всегда оставались сухими, а под струпом не наблюдались очаги нагноения. Раневая поверхность у опытных кроликов подсыхала уже после 2 аппликаций, тогда как у контрольных раны оставались влажными и воспаленными в течение 9 - 10 дней. В ходе исследования было показано, что на ранних стадиях лечения химического ожога 3 степени фармакологическое средство создаст условия, приводящие к полноценному восстановлению кожи. После 2 аппликаций фармакологическим средством в очаге поражения тестировали отсутствие грануляционной ткани, наличие молодой рыхлой соединительной ткани и молодого эпидермиса. Результатом лечения явилось полноценное восстановление всех слоев эпидермиса, волосяных фолликулов и желез. Регенерат по архитектонике мало отличался от интактной кожи. Фиброзный рубец отсутствовал. Показано, что фармакологическое средство ускоряет заживление ран и направляет процесс репаративной регенерации кожи по органотипическому пути.

Пример 6.

Группе больных с диагнозом: термический ожог проведено лечение предлагаемым фармакологическим средством следующего состава в мас.%: гиалуроновая кислота - 2,0, тримекаин - 5,0, полиэтиленоксид - 53,0. Средство наносили на поверхность раны из расчета 1 мл на 0,5 дм² и фиксировали стерильной повязкой. Перевязки проводили ежедневно. Исследовали количественный и качественный состав микрофлоры и цитологию ран методом раневых отпечатков, проводили субъективную оценку состояния грануляционного покрова и краевой эпителизации раны, а также оценивали наличие экссудата при применении данного фармакологического средства. Было показано, что использование фармакологического средства значительно снижает бактериальную обсемененность раны, к 7 - 8 дню раны очищались от некротических тканей, воспалительные явления уменьшались, что позволило к 10 - 11 дню лечения выполнить аутодермопластику или закрыть рану вторичными швами.

Пример 7.

Больная X, 45 лет, обратилась в хирургическое отделение клиники. Обследовано: на поверхности кисти обнаружена инфицированная рана 2 - 3,5 см. Ткани вокруг раны гиперемированы и болезненны. Проведено лечение предлагаемым фармакологическим средством, содержащем в мас.%: гиалуроновая кислота - 1,0, тримекаин - 2,5, полиэтиленоксид - 66,5. Фармакологическое средство в виде геля наносили на раневую поверхность из расчета 1 мл на 0,5 дм², с последующим закрытием раны стерильной повязкой. Смену повязки производили 1 раз в день. На третий день лечения речевая поверхность очистилась от гнойно-некротического отделяемого, началась активная эпителизация краев раны. После 10 процедур поверхность раны покрылась эпителием на 95%. Осложнений не наблюдалось.

Благодаря наличию в предлагаемом фармакологическом средстве сочетания гиалуроновой кислоты, тримекаина и полиэтиленоксида происходит обезболивание и усиление терапевтической активности препарата, что позволяет данному средству противодействовать распространению и размножению бактерий, уменьшать микробную обсемененность ран, очищать раны от некротического налета, ускорять эпителизацию и созревание грануляционной ткани, уменьшать отек, гиперемию, эффективно снижать воспалительную реакцию в ранах.

Заявляемое фармацевтическое средство может быть рекомендовано при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии.

Список литературы
1. Европейская заявка 0433817, опубл. РЖ ИСМ 8-13 92.

2. Патент РФ 2048817, А 61 L 15/20, опубл. БИ 33, 1995.

3. Патент США 5604200, А 61 К 38/36.

4. Патент РФ 2102400, С 08 В 37/08, опубл. БИ 2, 1998.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и касается фармакологического средства, обладающего антимикробным, ранозаживляющим и противовоспалительным действием. Изобретение заключается в том, что средство содержит гиалуроновую кислоту, тримекаин и полиэтиленоксид. Средство представляет собой бесцветную однородную массу гелеобразной консистенции, легко растворимую в физиологическом растворе и в воде. Фармакологическое средство используют для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии. Изобретение обеспечивает расширение области применения предложенного средства. Ускоряет заживление ран и направляет процесс репаративной регенерации кожи по органотипическому пути. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармакологическое средство, обладающее антимикробным, ранозаживляющим и противовоспалительным действием, содержащее растворимый мукополисахарид и основу, отличающееся тем, что в качестве мукополисахарида содержит гиалуроновую кислоту, в качестве основы - полиэтиленоксид, дополнительно содержит местно-анестезирующее средство при следующем содержании компонентов, мас. %:
Гиалуроновая кислота - 0,5-2,0
Местно-анестезирующее средство - 1,0-5,0
Полиэтиленоксид - Остальное
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве местно-анестезирующего средства используют тримекаин.