Изобретение относится к тозилатной соли соединения формулы 1, которая описана в контексте данного документа, к фармацевтической композиции, содержащей данную предпочтительную соль, и к способам лечения нарушений и патологических состояний, которые можно лечить посредством антагонизации рецепторов гистамина-3 (H3) при помощи подобных предпочтительных фармацевтических композиций.
Гистамин является хорошо известным медиатором при аллергических реакциях (например, аллергиях, сенной лихорадке и астме), которые обычно лечат при помощи антагонистов гистамина или "антигистаминов". Также было установлено, что существуют гистаминовые рецепторы, по крайней мере, двух различных типов, называемых H1 и H2 рецепторы.
Считается, что третий гистаминовый рецептор (H3 рецептор) играет некоторую роль в нейропередаче в центральной нервной системе, где H3 рецептор, как думают, расположен пресинаптически на гистаминергических нервных окончаниях (Nature, 302, S32-S37 (1983)). Существование H3 рецептора было подтверждено разработкой селективных агонистов и антагонистов H3 рецептора (Nature, 327, 117-123 (1987)) и впоследствии было показано, что он регулирует высвобождение нейротрансмиттеров как в центральной нервной системе, так и в периферических органах, особенно в легких, сердечно-сосудистой системе и желудочно-кишечном тракте.
Ряд заболеваний или патологических состояний можно лечить лигандами рецептора гистамина-3, при этом лиганд H3 может быть антагонистом, агонистом или частичным агонистом (см.
Подобные заболевания и патологические состояния включают сердечно-сосудистые заболевания, такие как острый инфаркт миокарда; расстройства памяти, слабоумие и когнитивные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и синдром дефицита внимания и гиперактивности; неврологические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, шизофрения, депрессия, эпилепсия, и эпилептические припадки или конвульсии; рак, такой как карцинома кожи, медуллярный рак щитовидной железы и меланома; респираторные заболевания, такие как астма; нарушения сна, такие как нарколепсия; вестибулярная дисфункция, такая как болезнь Меньера; желудочно-кишечные расстройства, воспаление, мигрень, укачивание, ожирение, боль и септический шок.
Антагонисты H3 рецептора также были ранее описаны, например, в WO 03050099, WO 020769252, WO 0212224 и в патентной публикации США № 2005/0171181 A1. Гистаминовый H3 рецептор (H3R) регулирует высвобождение гистамина и других нейротрансмиттеров, в том числе серотонина и ацетилхолина. H3R является относительно нейрон-специфичным и ингибирует высвобождение некоторых моноаминов, таких как гистамин. Селективный антагонизм рецепторов H3R повышает уровни гистамина в мозге и ингибирует такие активности, как потребление пищи, одновременно минимизируя неспецифические удаленные последствия. Антагонисты данного рецептора увеличивают синтез и высвобождение мозгового гистамина и других моноаминов. По данному механизму они вызывают продолжительное бодрствование, улучшенную когнитивную функцию, уменьшение потребления пищи и нормализацию вестибулярных рефлексов. Соответственно (хотя применения, описанные в контексте данного документа, отнюдь не ограничиваются данными указанными механизмами) рецептор представляет собой важную цель для новых терапий при болезни Альцгеймера, регулировании настроения и внимания, в том числе синдроме дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), когнитивной недостаточности, ожирении, головокружении, шизофрении, эпилепсии, нарушениях сна, нарколепсии и укачивании, а также различных формах тревоги.
На сегодняшний день большинство антагонистов гистаминового рецептора H3, как и гистамин, содержат имидазольное кольцо, которое может быть замещено, как описано, например, в WO 9638142. Неимидазольные нейроактивные соединения, такие как бета гистамины (Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111:72-84), проявляли некоторую активность по отношению к гистаминовому рецептору H3, но с низкой эффективностью. EP 978512 и EP 0982300A2 раскрывают неимидазольные алкиламины в качестве антагонистов гистаминового рецептора H3. WO 0212224 (Ortho McNeil Pharmaceuticals) описывает неимидазольные бициклические производные в качестве лигандов гистаминового рецептора H3. Другие антагонисты рецептора были описаны в WO 0232893 и WO 0206233.
Соединения, которые являются антагонистами рецептора гистамина-3, в том числе транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамид и его гидрохлоридная соль, и другие родственные активные соединения упоминаются в заявке США сер. № 11549175, поданной 13 октября 2006. Вышеупомянутая заявка, полностью включенная в контекст данного документа путем ссылки, в общем, описывает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений, которые в них упомянуты.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к тозилатной соли соединения формулы 1:
к их сольватам (например, гидратам), к их полиморфам и к их фармацевтическим композициям. Соединение формулы 1 в контексте данного документа может называться транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамид, который также может называться изобутиламид (транс)3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоновой кислоты.
Соединение формулы 1 представляет собой антагонист рецептора гистамина-3 (H3) и применяется для лечения ряда нарушений, заболеваний и патологических состояний центральной нервной системы. Данное соединение, в частности, применяют в лечении нарушения или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из депрессии, расстройств настроения, шизофрении, тревожных расстройств, когнитивных нарушений, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания (ADD), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психотических расстройств, расстройств сна, ожирения, головокружения, эпилепсии, укачивания, респираторных заболеваний, аллергии, реакций дыхательных путей, вызванных аллергией, аллергического ринита, заложенности носа, аллергической заложенности, заложенности, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний ЖК тракта, гипер- и гипокинезии и выделения кислоты в желудочно-кишечном тракте.
В одном варианте осуществления тозилатная соль данного изобретения является безводным или практически безводным полиморфом.
Тозилатная соль настоящего изобретения проявляет свойства, в том числе свойства стабильности твердого состояния и совместимости с некоторыми эксципиентами композиции лекарственного продукта, которые делают ее предпочтительнее, чем ранее известные соли транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида.
Соединение формулы 1 (транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамид) может существовать в большом разнообразии твердых состояний, варьирующихся от полностью аморфных до полностью кристаллических. Понятие «аморфный» относится к состоянию, при котором вещество не имеет дальнего порядка структуры на молекулярном уровне и в зависимости от температуры может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно подобные вещества не дают характерной рентгенограммы и, проявляя одновременно свойства твердого вещества, более формально описываются как жидкость. При нагревании происходит изменение от свойств твердого вещества до свойств жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка («температура стеклования»). Понятие «кристаллический» относится к твердому состоянию, при котором вещество имеет регулярную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную рентгенограмму с определимыми пиками. Подобные вещества при достаточном нагревании также будут проявлять свойства жидкости, а изменение от твердого вещества до жидкости характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка («температура плавления»).
Соединение формулы 1 может также существовать в несольватированной и сольватированной формах. Понятие «сольват» применяется в контексте данного документа для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение данного изобретения и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Понятие «гидрат» применяется, когда вышеупомянутым растворителем является вода.
Общепринятая в настоящее время классификационная система для органических гидратов представляет собой систему, которая определяет несвязанные гидраты, гидраты канального типа или гидраты, координированные ионом металла (см. Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)). Несвязанные гидраты представляют собой гидраты, в которых молекулы воды разделены промежуточными органическими молекулами и не имеют непосредственного контакта друг с другом. В гидратах канального типа молекулы воды лежат в структурных каналах, где они находятся рядом с другими молекулами воды. В гидратах, координированных ионами металлов, молекулы воды связаны с ионом металла.
Если растворитель или вода сильно связаны, то комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию независимо от содержания влаги. Однако если растворитель или вода связаны слабо, как в случае сольватов канального типа и гигроскопичных соединений, содержание воды/растворителя будет зависеть от содержания влаги и условий сушки. В подобных случаях отсутствие стехиометрии будет нормой.
В рамки объема данного изобретения также включены многокомпонентные комплексы (помимо солей и сольватов), в которых присутствуют лекарственное средство и, по крайней мере, еще один компонент в стехиометрическом или нестехиометрическом количествах. Комплексы такого типа включают клатраты (комплексы включения лекарственное средство-хозяин) и ко-кристаллы. Последние обычно определяются как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных компонентов, которые связаны вместе посредством нековалентных взаимодействий, но могли бы быть также комплексом нейтральной молекулы с солью. Ко-кристаллы можно получить посредством кристаллизации из расплава, посредством перекристаллизации из растворителей или посредством физического измельчения компонентов вместе (см. Chem. Commun., 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)). С целью общего обзора многокомпонентных комплексов см. J Pharm. Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975).
Соединение формулы 1 может также существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл) при подвергании соответствующим условиям. Мезоморфное состояние представляет собой промежуточное состояние между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (либо расплавом, либо раствором). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, классифицируется как «термотропный», а мезоморфизм, происходящий в результате добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, классифицируется как «лиотропный». Соединения, которые могут образовывать лиотропные мезофазы, классифицируются как «амфифильные» и состоят из молекул, которые содержат ионную (такую как -COO-Na+, -COO-K+ или -SO3 -Na+) или неионную (такую как -N-N+(CH3)3) полярную концевую группу. Для того чтобы получить больше информации см. Crystals and the Polarizing Microscope авторов N.H. Hartshorne и A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
Кроме того, тозилатная соль данного изобретения характеризуется определенными пиками рентгенограммы, выраженными через 2Θ, которые измеряются при помощи медного излучения (в пределах определенной относительной величины погрешности), как представлено в Таблице и на фиг.1 и 2A/2B, и как обсуждается в контексте данного документа.
Гигроскопичность оценивали, применяя методику динамической сорбции в паровой фазе, при которой точно взвешенный образец подвергали постепенному изменению давления водяного пара, одновременно фиксируя изменение массы. Данный эксперимент проводили изотермически при 25°C.
Еще один вариант осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей тозилатную соль соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, особенно к композиции для применения при лечении депрессии, расстройств настроения, шизофрении, тревожных расстройств, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания (ADD), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психотических расстройств, расстройств сна, ожирения, головокружения, эпилепсии, укачивания, респираторных заболеваний, аллергии, реакций дыхательных путей, вызванных аллергией, аллергического ринита, заложенности носа, аллергической заложенности, заложенности, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний ЖК тракта, гипер- и гипокинезии и выделения кислоты в желудочно-кишечном тракте.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии, расстройств настроения, шизофрении, тревожных расстройств, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, синдрома нарушения внимания (ADD), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психотических расстройств, расстройств сна, ожирения, головокружения, эпилепсии, укачивания, респираторных заболеваний, аллергии, реакций дыхательных путей, вызванных аллергией, аллергического ринита, заложенности носа, аллергической заложенности, заложенности, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипер- и гипокинезии и выделения кислоты в желудочно-кишечном тракте, включающему введение соли соединения формулы 1 млекопитающему, которое нуждается в подобном лечении.
Данное изобретение также относится к способу получения тозилатной соли соединения формулы 1, включающему стадии:
(i) взаимодействия соединения формулы 1, растворенного в соответствующем растворителе, с пара-толуолсульфоновой кислотой (обычно называемой тозиловая кислота); и
(ii) сбор образовавшихся кристаллов.
Настоящее изобретение также относится к тозилатной соли транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида (1), полученной в соответствии со способом данного изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 представляет полное сопоставление в таблице данных относительных интенсивностей экспериментальных пиков в полученной порошковой рентгенограмме тозилатной соли транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида.
Фиг.2A представляет собой экспериментальную порошковую рентгенограмму (ось y представляет собой число линейных импульсов в секунду; ось X - в градусах 2-тета) тозилатной соли транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида, при рабочих условиях 2Th/Th locked, начало 3,000 градусов, окончание 40,000 градусов, с шагом 0,040 градусов. Время шага 1 с - при комнатной температуре (25°C).
Фиг.2B идентифицирует все измеренные пики (например, d=14,04179, d=10,58016), показанные на фиг.1, опять же при рабочих условиях 2Th/Th locked, начало 3,000 градусов, окончание 40,000 градусов, с шагом 0,040 градусов. Время шага 1 с при комнатной температуре (25°C).
Фиг.3 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии образца 4,1230 мг тозилатной соли транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида, начиная от 30 и до 300°C при скорости 5,00°C/мин, при этом два доминирующих процесса описываются как, (A) интегральный - 330,12 мДж, нормализованный - 80,07 Дж/г, начало 169,42°C, пик 170,24°C; и (B) интегральный 487,67 мДж, нормализованный 118,28 Дж/г, начало 176,17°C, пик 189,93°C.
Фиг.4 представляет собой изотерму сорбции влаги тозилатной соли транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида, где адсорбция - нижняя кривая, а десорбция - верхняя кривая, построенную в виде процентного изменения массы как функции относительной влажности, применяя кинетический проточный способ (17,17 мг, 25°C).
Фиг.5 представляет собой измеренные при помощи VTI данные сорбции влаги для ступенчатой изотермы, применяя воду в качестве абсорбата, для тозилатной соли транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение формулы 1 представляет собой антагонист рецептора гистамина-3 (H3) и применяется в лечении ряда заболеваний, нарушений и патологических состояний ЦНС. Свободное основание данного соединения и его хлористоводородную соль можно получить в соответствии со способами, изложенными в заявке США сер. № 11549175, поданной 13 октября 2006 (см. также "Histamine-3 Receptor Antagonists", WO 2007/049123). Тозилатную соль можно получить в многообразии различных условий. В одном варианте осуществления данного способа свободное основание соединения формулы 1 предпочтительно растворяют в подходящем растворителе до полного растворения, после чего к раствору добавляют пара-толуолсульфоновую кислоту, таким образом, подготавливаясь к образованию тозилатной соли присоединения данного изобретения. Подходящие растворители включают этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир; предпочтительно этилацетат или метанол. В еще одном варианте осуществления данного способа взаимодействие соединения формулы 1 в жидкой фазе происходит либо с раствором пара-толуолсульфоновой кислоты, либо с твердой формой пара-толуолсульфоновой кислоты.
Предпочтительно стадию взаимодействия проводят в течение периода времени между 1 и 24 часами, более предпочтительно между 10 и 20 часами, и она включает перемешивание или смешивание полученной смеси. Предпочтительным вариантом осуществления данного способа является тот, в котором стадия (i) данного процесса проводится в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя; более предпочтительно в интервале от температуры окружающей среды до около 80°C; наиболее предпочтительно данный способ проводится в интервале от 25 до 60°C. Предпочтительным подходящим растворителем является этилацетат или метанол. Предпочтительно полученную реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды сразу после того, как завершается добавление пара-толуолсульфоновой кислоты, и перемешивают в течение оставшегося периода взаимодействия. В предпочтительном варианте осуществления см. описание Примера 1.
Физическая характеристика
1(a). Кристалличность
Образец приготовили в силиконовом масле и исследовали под действием поперечно-поляризованного света. Данный образец является кристаллическим и содержит частицы в форме иголок, которые обладают высокой способностью к двойному лучепреломлению. Аморфных частиц в данном образце не наблюдалось.
1(b). Порошковая рентгенография
При помощи порошковой рентгенографии определили, что тозилатная соль данного изобретения является кристаллической. Порошковую рентгенограмму тозилатной соли данного изобретения получали при помощи дифрактометра Bruker D5000 (Madison, Wisconsin), оснащенного источником медного излучения, фиксированными щелями (дивергенция 1,0 мм, антирассеяние 1,0 мм и прием сигнала 0,6 мм) и полупроводниковым детектором Solex. Данные получали в тета-два (2Θ) конфигурации тета гониометра из держателя образца в виде плоской пластины при длине волны медного излучения Kα1=1,54056 и Kα2=1,54439 (относительная интенсивность 0,5) в диапазоне от 3,0 до 40,0 градусов два-тета при размере шага 0,040 градусов и времени шага одна секунда. Напряжение и сила тока рентгеновской трубки были установлены при 40 кВ и 30 мА, соответственно.
Данные получали и анализировали при помощи программного обеспечения Bruker DIFFRAC Plus. Образцы готовили, помещая их в кварцевую кювету. (Следует отметить, что дифрактометр Bruker D5000 сходен в эксплуатации с дифрактометром Siemans модели D5000.) Полученные результаты суммированы в Таблице, которая представляет величины два-тета и относительные интенсивности для всех сигналов отражения (линий), которые имеют относительную интенсивность больше или равную 7% при ширине сигнала отражения 0,30 и предельном значении 4,0.
Настоящее изобретение включает тозилатную соль соединения формулы 1, основные пики рентгенограммы которой, выраженные в единицах 2Θ, измеренные при помощи медного (Kα1=1,54056, Kα2=1,54439) излучения, включают любую комбинацию пиков в Таблице и полностью представлены на фиг.1. Фиг.2A показывает количественную оценку высот основных пиков, которые были определены. Например, настоящее изобретение включает тозилатную соль соединения формулы 1, основные пики рентгенограммы которой, выраженные в единицах 2Θ (±0,2), представляют собой 100, 10,6, 7,2, 9,2, 9,2, 17,7, 57,6, 11,1, 11,4 и т.д. или любую их совокупность или индивидуальный пик, например, 100, 10,6, 7,2 и все остальные вместе или по отдельности. Фиг.2B показывает количественную оценку высот всех определенных пиков.
2. Термический анализ
Дифференциальную сканирующую калориметрию проводили в алюминиевом сосуде с небольшим отверстием в крышке в диапазоне температур от 30 до 300°C при скорости нагревания 5°C/мин. Единственный эндотермический процесс зафиксировали при Tначало приблизительно 169°C. Экзотермический процесс происходит сразу после плавления. Профиль показан на фиг.3. График изотерм адсорбции/десорбции (полученный при помощи кинетического проточного способа) показан на фиг.4.
Высокотемпературная микроскопия подтвердила, что эндотермический переход, наблюдаемый на кривой ДСК, соответствует процессу плавления. Образец готовили в силиконовом масле и исследовали под действием поперечно-поляризованного света, по мере того как его нагревали от комнатной температуры до 160°C со скоростью 10°C/мин, а затем от 160 до 200°C при 5°C/мин. Частицы начинали плавиться при T (приблизительно) 164°C, при этом плавление завершалось к T 167°C. Коричневения расплава не наблюдалось, и не происходило кристаллизации охлажденного расплава.
3. Гигроскопичность
В течение начального цикла высушивания (25°C, 1-3% RH) наблюдалась потеря массы приблизительно 0,8%, что соответствует безводной форме. Данный образец приобретал 0,5% своей исходной массы при воздействии относительной влажности от 0 до 90% при 25°C (CQG<2% прирост массы при 90% RH). Данные по гигроскопичности, полученные в данном кинетическом эксперименте (VTI), наводят на мысль о том, что продукт является очень незначительно гигроскопичным. Фиг.5 (VTI данные сорбции влаги) представляет результаты, полученные для ступенчатой изотермы при скорости нагревания 1°C/мин.
4. Растворимость
По водорастворимости была получена следующая информация. Тозилатная соль данного изобретения имеет растворимость 5,0 мгА/мл в 0,1 M фосфатном буферном солевом растворе (конечный pH 6,3); растворимость 7,0 мгА/мл в 0,1 M фосфатном буферном солевом растворе с 0,5 процентами по массе солей таурохолат натрия/фосфатидилхолин при конечном pH 7,4; и 8,4 мгА/мл в незабуференной воде (конечный pH 4,7). Данные величины представляют собой растворимость кристаллического соединения, определенную посредством анализа ВЭЖХС обращенной фазой после подвергания смеси лекарственных средств программе циклического воздействия температуры (40°C в течение 8 часов, 15°C в течение 5 часов и 25°C в течение 12 часов). Условная растворимость тозилатной соли данного изобретения в воспроизводимом желудочном соке без ферментов составляла от 7,1 до 14,2 мгА/мл.
Тозилатную соль настоящего изобретения можно предоставить, например, в виде твердых свечей, порошков или пленок посредством таких способов, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели можно применять также микроволновую и радиочастотную сушку.
Тозилатную соль можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами. Обычно данные композиции вводятся в виде состава совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Понятие «эксципиент» применяется в контексте данного документа для описания любого ингредиента помимо соединения(й) данного изобретения. Выбор эксципиента будет в большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа дозированной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений настоящего изобретения, и способы их получения являются очевидными для специалистов в данной области техники. Подобные композиции и способы их получения можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Тозилатную соль данного изобретения можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание таким образом, что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, и/или буккальное, лингвальное или сублингвальное введение, посредством которого соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.
Препараты, подходящие для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; пастилки (в том числе наполненные жидкостью); леденцы; гели; быстро диспергирующиеся дозированные формы; пленки; суппозитории; спреи и буккальные/мукоадгезивные пластыри.
Жидкие препараты включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Подобные препараты можно применять в виде наполнителей в мягкие или твердые капсулы (сделанные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), и они обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие препараты можно также получить посредством растворения твердого вещества, например, из пакетика.
Тозилатную соль данного изобретения можно также применять в быстрорастворимых, быстроразлагаемых дозированных формах, таких как дозированные формы, описанные в экспертной оценке в Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, авторов Liang и Chen (2001).
Что касается дозированных форм таблеток, то в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 до 80 массовых % дозированной формы, более характерно от 5 до 60 массовых % лекарственной формы. Помимо дозированного средства таблетки обычно содержат дезинтегрант. Примеры дезинтегрантов включают натриевую соль гликолята крахмала, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшими алкилами, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно дезинтегрант составляет от 1 до 25 массовых %, предпочтительно от 5 до 20 массовых % дозированной формы.
Связующие вещества обычно применяются для придания связующих свойств препарату таблетки. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки могут также необязательно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Поверхностно-активные агенты, если они присутствуют, могут составлять от 0,2 до 5 массовых % таблетки, а глиданты могут составлять от 0,2 до 1 массового % таблетки.
Таблетки также обычно содержат лубриканты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Лубриканты обычно составляют от 0,25 до 10 массовых %, предпочтительно от 0,5 до 3 массовых % таблетки.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизирующие вещества, консерванты и вещества, корригирующие вкус лекарственного средства. Обычно таблетки содержат вплоть до около 80% лекарственного средства, от около 10 до около 90 массовых % связующего вещества, от около 0 до около 85 массовых % разбавителя, от около 2 до около 10 массовых % дезинтегранта и от около 0,25 до около 10 массовых % лубриканта.
Смеси для получения таблеток можно спрессовывать непосредственно или посредством роликового пресса с образованием таблеток. Смеси для получения таблеток или части смесей можно в качестве альтернативы подвергать влажному, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, затвердеванию расплава или экструдированию перед таблетированием. Конечный препарат может содержать один или более слоев и может быть покрыт оболочкой или не покрыт оболочкой; он даже может быть инкапсулированным.
Препарат таблеток приведен в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol. 1, авторов H. Lieberman и L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Пероральные пленки, пригодные для потребления человеком или для ветеринарного применения, обычно являются хорошо водорастворимыми или набухаемыми в воде дозированными формами в виде тонкой пленки, которые могут быстро растворяться или являются мукоадгезивными и обычно содержат соединение формулы 1, образующий пленку полимер, связующее вещество, растворитель, смачивающий агент, смягчитель, стабилизатор или эмульгатор, агент, модифицирующий вязкость, и растворитель. Некоторые компоненты данного препарата могут осуществлять более чем одну функцию.
Образующий пленку полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и обычно присутствует в количестве, лежащем в диапазоне от 0,01 до 99 массовых %, более характерно в диапазоне от 30 до 80 массовых %.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, усилители вкуса и запаха, консерванты, вещества, стимулирующие слюноотделение, охлаждающие агенты, вспомогательные растворители (в том числе масла), смягчающие вещества, наполнители, антивспениватели, поверхностно-активные вещества и вещества, корригирующие вкус лекарственного средства. Пленки в соответствии с данным изобретением обычно получают посредством сушки выпариванием тонких водных пленок, нанесенных на легко отслаивающуюся подложку-основу или на бумагу. Это можно осуществить в сушильной печи или туннельной сушилке, как правило, в аппарате для нанесения пленок, совмещенном с сушильной камерой, или посредством лиофильной сушки или вакуумирования.
Твердые препараты для перорального введения могут быть составлены таким образом, чтобы осуществлялось немедленное и/или модифицированное высвобождение активного вещества. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
Подходящие для целей данного изобретения составы с замедленным высвобождением описаны в Патенте США № 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические частицы с покрытием, следует искать в Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001). Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 0035298.
Тозилатную соль данного изобретения также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцы или во внутренние органы. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение. Подходящие приспособления для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) шприцы, безигольные шприцы и оборудование для инфузии.
Парентеральные препараты обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферизующие агенты (предпочтительно с pH от 3 до 9), но для некоторых применений более подходящим может быть, чтобы они были составлены в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, которую необходимо растворять совместно с подходящей средой, такой как стерильная апирогенная вода.
Получение парентеральных препаратов в стерильных условиях, например, посредством лиофилизации, можно легко осуществить при помощи стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Растворимость тозилатной соли данного изобретения, которая необходима для получения парентеральных растворов, можно повысить посредством применения соответствующих методик формулирования, таких как включение агентов, повышающих растворимость.
Препараты для парентерального введения могут быть составлены таким образом, чтобы осуществлялось немедленное или модифицированное высвобождение. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения данного изобретения могут быть составлены в виде суспензии или в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают стенты с лекарственным покрытием и полутвердые вещества и суспензии, содержащие наполненные лекарственным средством микросферы из сополимера молочной и гликолевой кислот (PGLA).
Тозилатную соль данного изобретения можно также наносить местно, внутрикожно или трансдермально на кожу или слизистую. Типичные препараты для такой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, накожные пластыри, капсулы, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Можно также применять липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно включать вещества, способствующие проникновению (см., например, J. Pharm. Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)).
Другие способы местного применения включают доставку посредством электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольного или безигольного (например, Powderject™, Bioject™ и т.д.) парентерального введения.
Препараты для местного применения могут быть составлены таким образом, чтобы осуществлялось немедленное или модифицированное высвобождение активного вещества. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
Тозилатную соль данного изобретения также можно вводить интраназально или посредством ингаляции, обычно в виде сухого порошка (либо отдельно в качестве смеси, например, в сухой смеси с лактозой, либо в виде смешанной составной частицы, например, в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из порошкового ингалятора, в виде аэрозольного спрея из герметизированного контейнера, нагнетателя, пульверизатора, атомизатора (предпочтительно атомизатора, в котором для получения мелкодисперсного тумана применяется электрогидродинамика) или небулайзера, с применением подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или без него, или в виде назальных капель. Порошок для интраназального применения может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
Герметизированный контейнер, нагнетатель, пульверизатор, атомизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(й) данного изобретения, включающий, например, этанол, водный этанол или альтернативный агент, подходящий для диспергирования, повышения растворимости или увеличения высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательно поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед применением препарата в виде сухого порошка или суспензии фармацевтический продукт тонко измельчают до размера, подходящего для доставки посредством ингаляции (обычно менее 5 мкм). Этого можно достигнуть посредством любого подходящего способа измельчения, такого как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, обработка сверхкритической средой для получения наночастиц, гомогенизация высокого давления или сушка распылением.
Капсулы (сделанные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и кассеты для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения данного изобретения, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал и усилитель эффективности, такой как L-лейцин, маннитол или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последнее. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящий препарат в виде раствора для применения в атомизаторе, в котором для получения мелкодисперсного тумана применяется электрогидродинамика, может содержать от 1 до 20 мг соединения данного изобретения на одно применение, объем для одного применения может варьироваться от 1 мкл до 100 мкл. Типичный препарат может содержать соединение формулы 1, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно применять вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
К подобным препаратам данного изобретения, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения, можно добавлять подходящие вкусоароматические добавки, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрий.
Препараты для ингаляционного/интраназального введения могут быть составлены таким образом, чтобы осуществлялось немедленное или модифицированное высвобождение активного вещества, при помощи, например, PGLA. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
В случае с порошковыми ингаляторами и аэрозолями величина дозы определяется клапаном, который подает дозированное количество. Дозы в соответствии с данным изобретением обычно устанавливают для введения определенного отмеренного количества или «впрыскивания», содержащего от 1 мкг до 20 мг соединения формулы 1. Совокупная суточная доза обычно попадает в диапазон от 1 до 200 мг, и ее можно вводить за один раз или, как правило, в виде разделенных доз в течение дня.
Тозилатную соль данного изобретения можно вводить ректально или вагинально, например в виде суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао представляет собой классическую основу для суппозитория, но по необходимости можно применять различные альтернативные вещества.
Составы для ректального/вагинального введения могут быть сформулированы таким образом, чтобы осуществлялось быстрое или замедленное высвобождение активного вещества. Составы с замедленным высвобождением включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
Тозилатную соль данного изобретения можно также вводить непосредственно в глаз или ухо, обычно в виде капель тонко измельченной суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным pH. Другие составы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, гели, биодеградируемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллагеновые) и небиодеградируемые (например, силиконовые) имплантаты, прокладки, линзы и дисперсные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно сшитая полиакриловая кислота, поливинилспирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как бензалконий хлорид. Подобные препараты могут также доставляться посредством ионтофореза.
Препараты для глазного/ушного ведения могут быть составлены таким образом, чтобы осуществлялось немедленное или модифицированное высвобождение активного вещества. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.
Тозилатную соль данного изобретения можно комбинировать с растворимыми макромолекулярными формами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры, для того чтобы улучшить их растворимость, скорость растворения, корригирование вкуса и запаха, биодоступность и/или стабильность для применения любым из вышеупомянутых способов введения.
Например, оказывается, что для большинства дозированных форм и путей введения обычно применяются комплексы лекарственное средство-циклодекстрин. Можно применять как комплексы включения, так и комплексы без включения. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно применять в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее широко применяются для этих целей альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных патентных заявках WO 9111172, WO 9402518 и WO 9855148.
Поскольку может оказаться необходимым введение комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или патологического состояния, то в объем настоящего изобретения включается то, что две или более фармацевтических композиций, по крайней мере, одна из которых содержит соединение в соответствии с данным изобретением, можно комбинировать надлежащим образом в виде набора, подходящего для совместного введения композиций.
Таким образом, набор данного изобретения содержит две или более отдельных фармацевтических композиций, по крайней мере, одна из которых содержит тозилатную соль соединения формулы 1 в соответствии с данным изобретением, и приспособления для раздельного хранения вышеупомянутых композиций, такие как контейнер, разделенный сосуд или разделенная упаковка из фольги. Примером подобного набора является хорошо известная блистерная упаковка, применяемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.
Набор данного изобретения, в частности, подходит для введения различных дозированных форм, например перорального и парентерального, для введения отдельных композиций с различными интервалами между введениями или для титрования отдельных композиций друг другом. Для обеспечения соблюдения режима терапии данный набор обычно включает инструкции по применению и может быть снабжен так называемой памяткой.
Тозилатную соль данного изобретения можно вводить посредством либо перорального, трансдермального (например, с применением пластыря), интраназального, сублингвального, ректального, парентерального либо местного способов введения. Предпочтительными являются трансдермальный или пероральный способы введения. Активную соль наиболее целесообразно вводить в диапазоне доз от около 0,001 мг/кг вплоть до около 50 мг/кг в день, предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг в день за один раз или разделенными дозами, хотя неизбежно будут возникать другие варианты в зависимости от массы и патологического состояния пациента, которого необходимо лечить, и конкретного выбранного пути введения. Однако наиболее желателен для применения уровень доз, который лежит в диапазоне от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг массы тела в день. Тем не менее, могут возникать другие варианты в зависимости от массы и патологического состояния пациентов, которых необходимо лечить, и их индивидуальных реакций на вышеупомянутое лекарственное средство, а также на выбранный тип фармацевтического препарата и период времени и интервал, в течение которого подобное введение осуществляется. В некоторых примерах уровни дозировки ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем удовлетворительными, тогда как в других случаях можно применять гораздо большие дозы, не вызывая вредных побочных эффектов, при условии, что подобные повышенные дозы предварительно разделены на несколько небольших доз для введения в течение дня. Размеры дозировок, изложенные в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения, можно применять, например, по отношению к среднестатистическому человеческому субъекту, имеющему массу тела от около 60 кг до около 70 кг. Квалифицированный практикующий врач легко сможет определить любое изменение размера дозировки, которое может потребоваться для пациента, чья масса тела не попадает в диапазон от около 60 кг до около 70 кг, такого как дети и пожилые люди, основываясь на истории болезни пациента. Фармацевтические комбинации можно вводить по режиму вплоть до 6 раз в день, предпочтительно от 1 до 3 раз в день, 2 раза в день или один раз в день.
Во избежание неправильного толкования значение понятия "лечение" в контексте данного документа включает излечивающее, временно ослабляющее проявление болезни и профилактическое лечения.
Следующий пример иллюстрирует способ и соединение настоящего изобретения. Следует понимать, однако, что данное изобретение не ограничивается данным конкретным примером.
Пример
Тозилатная соль транс-N-этил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида (1)
Изобутиламид 3-фтор-3-(3-фтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)-циклобутанкарбоновой кислоты (13,8 г, 79,0 ммоль) растворяли в EtOAc (250 мл) и добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (15,2 г, 79,9 ммоль) в EtOAc (150 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи, собирали белый осадок и сушили в токе азота, чтобы получить 16,5 г монотозилатной соли. Полученную соль предварительно растворяли при нагревании в смеси 20 мл MeOH и 40 мл EtOAc. После фильтрации через полиамидный фильтр в течение ~40 мин добавляли EtOAc (250 мл). После перемешивания в течение еще 1 часа полученное белое твердое вещество собирали и сушили в токе азота. Процедуру перекристаллизации повторяли еще два раза с получением 12,19 г вещества, которое имело чистоту 99,44%, как было определено ВЭЖХ-анализом: LRMS m/z вычислено для C20H28F2N2O, 350,2, найдено 351,2 (M+H) APCI; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,79-7,24 (м, 3H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,19 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,78 (ушир. с, 1H), 4,32 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,79-3,73 (м, 2H), 3,29 (п, J=8,4 Гц, 1H), 3,10-3,07 (м, 2H), 2,93-2,66 (м, 6H), 2,36 (с, 3H), 2,24-2,18 (м, 2H), 2,08-2,02 (м, 2H), 1,76 (гепт., 6,7 Гц, 1H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 6H); 13C-ЯМР (CDCl3) δ 174,0, 161,3 (д, JC-F= 248,7 Гц), 147,4 (дд, JC-F=24,0, 7,5 Гц), 142,5, 140,3, 133,6 (д, JC-F=2,3 Гц), 129,1, 126,1, 121,8 (дд, JC-F=8,7, 3,3 Гц), 116,4 (д, JC-F=14,3 Гц), 112,6 (дд, JC-F=23,7, 9,4 Гц), 96,7 (д, JC-F=196,9 Гц), 53,4, 50,3, 47,2, 38,9 (д, JC-F=24,8 Гц), 32,8, 28,7, 23,0, 21,5, 20,3; элементный анализ, вычислено для C20H28F2N2O-C7H8O3S, C 62,05; H 6,94; N 5,36; F 7,27; S 6,14; найдено C 61,85; H 7,03; N 5,32; F 7,21; S 6,34, с молекулярной массой 522,66.
Изобретение относится к тозилатной соли транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-циклобутанкарбоксамида, формула (1):
проявляющей антагонистическую активность в отношении рецептора гистамина-3 (Н3), что позволяет использовать ее в способе лечения ряда заболеваний. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 ил., 1 пр.
1. Тозилатная соль транс-N-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида.
2. Тозилатная соль соединения формулы 1
3. Соединение по п.1 или 2, имеющее рентгенограмму, которая, по существу, характеризуется пиком рентгенограммы, измеренным под действием медного излучения (Kα1=1,54056, Kα2=1,54439) при 2Θ 100±0,2.
4. Соединение по п.1 или 2, имеющее рентгенограмму, которая, по существу, характеризуется пиком рентгенограммы, измеренным с помощью медного излучения (Kα1=1,54056, Kα2=1,54439) при 2Θ 10,6±0,2.
5. Соединение по п.1 или 2, имеющее рентгеновскую дифракционную картину, которая, по существу, характеризуется пиком рентгеновской дифракционной картины, измеренным под действием медного излучения (Kα1=1,54056, Kα2=1,54439) при 2Θ 7,2±0,2.
6. Соединение по любому из пп.1 и 2, имеющее рентгенограмму, которая, по существу, характеризуется пиком рентгенограммы, измеренным с помощью медного излучения (Kα1=1,54056, Kα2=1,54439) при 2Θ 9,2±0,2.
7. Соединение по любому из пп.1 и 2, имеющее рентгенограмму, которая, по существу, характеризуется пиком рентгенограммы, измеренным с помощью медного излучения (Kα1=1,54056, Kα2=1,54439) при 2Θ 17,7±0,2.
8. Соединение по п.1 или 2, имеющее рентгенограмму, которая, по существу, характеризуется пиками рентгенограммы, измеренными с помощью медного излучения (Kα1=1,54056, Kα2=1,54439) при 2Θ (±0,2) 100, 10,6, 7,2, 9,2, 9,2, 17,7, 67,6, 11,1, 11,4, 36,8, 12,9, 18,9, 32,9, 39,2, 13,9, 7,6, 13,1 и 7,8.
9. Соединение по п.8, имеющее рентгенограмму, которая, по существу, характеризуется пиками рентгенограммы, измеренными с помощью медного излучения (Kα1=1,54056, Kα2=1,54439) при 2Θ (±0,2) 100, 17,7, 57,6, 36,8, 12,9, 18,9, 32,9 и 39,2.
10. Соединение по п.1, где соединение представлено в безводной или почти безводной форме.
11. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении рецептора гистамина-3 (Н3), содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ лечения депрессии, расстройств настроения, шизофрении, тревожных расстройств, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания (ADD), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психотических расстройств, расстройств сна, ожирения, головокружения, эпилепсии, укачивания, респираторных заболеваний, аллергии, реакций дыхательных путей, вызванных аллергией, аллергического ринита, заложенности носа, аллергической заложенности, заложенности, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний ЖК тракта, гипер- и гипокинезии и выделения кислоты в желудочно-кишечном тракте у млекопитающего, включающий введение пациенту, который нуждается в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.2.
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЦИЛАМИНОИНДОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОИНДОЛА | 1993 |
|
RU2110516C1 |
