СОЛИ 1,3-ДИЭТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ - СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/4184 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2452485C1

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области онкологии, в частности к средствам для лечения злокачественных опухолей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что антигельминтный препарат Мебендазол, являющийся производным бензимидазола, проявляет противоопухолевую активность (Т.Mukhopadhyay, J.Sasaki, R.Ramesh, J.A.Roth. 2002. Mebendazole Elicits a Potent Antitumor Effect on Human Cancer Cell Lines Both in Vitro and in Vivo // Clinical Cancer Research. Vol.8, p.2963-2969).

Недостатком данного препарата является значительное количество противопоказаний и побочных эффектов при его применении. Противопоказания: гиперчувствительность, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, дисфункция печени, транзиторное повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и мочевины крови, снижение уровня гемоглобина, беременность, кормление грудью (на время лечения следует прекратить грудное вскармливание), детский возраст до 2 лет. Побочные действия: головокружение, головная боль, нарушение функций ЖКТ, нейтропения, выпадение волос (при высоких дозах), аллергические реакции: повышение температуры тела, кожная сыпь, зуд (Мебендазол (Mebendazole) инструкция по применению).

Наиболее близким к предложенному является лекарственное средство, входящее в состав фармацевтической композиции для лечения злокачественных новообразований, опухолей и вирусных инфекций" (RU 2197964, опуб. 10.02.2003), представляющее собой производное бензимидазола общей формулы:

которое ингибирует рост злокачественных новообразований и опухолей. Однако все соединения указанной общей формулы не являются солями катиона бензимидазолия, обладающего высокой фармакологической активностью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, а также их приемлемых фармацевтических композиций, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения онкологических заболеваний, обладающих высокой терапевтической эффективностью, при одновременном ослаблении нежелательных побочных эффектов, снижении себестоимости лечения.

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений, а также их приемлемых фармацевтических композиций, обладающих высокой активностью при лечении онкологических заболеваний.

Технический результат достигается обладающими активностью при лечении онкологических заболеваний веществами из группы солей 1,3-диэтилбензимизадолия общей формулы:

где Х-=анион.

Технический результат также достигается фармацевтической композицией, включающей соль 1,3-диэтилбензимизадолия вышеуказанной общей формулы и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в композиции, обладающей противоопухолевой активностью, включающей соль 1,3-диэтилбензимидазолия, могут использоваться следующие вещества:

для таблеток - крахмал картофельный, или стеарат натрия, или тальк, или иные наполнители, или их различные сочетания;

для капсул - желатин (оболочка), крахмал картофельный, или стеарат натрия, или тальк, или иные наполнители, или их различные сочетания;

для инъекционной формы - физиологический раствор или вода для инъекций;

для мазей - полиэтиленгликоль 400, или полиэтиленгликоль 1500, или поливинилпирролидон низкомолекулярный, или иные наполнители, или их различные сочетания;

для суппозиторий - полиэтиленгликоль 400, или полиэтиленгликоль 1500, или поливинилпирролидон низкомолекулярный, или иные наполнители, или их различные сочетания;

для капель для приема внутрь и местного применения - спирт этиловый, или калия йодид, или поливинилпирролидон низкомолекулярный, или иные вспомогательные вещества, или их различные сочетания.

Способ получения солей 1,3-диэтилбензимидазолия и их приемлемых фармацевтических композиций, для лечения онкологических заболеваний является безопасным для физических лиц, участвующих в технологическом процессе.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложенные средства получают следующим образом.

Пример 1. Хлорид 1,3-диэтилбензимидазолия:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 64,5 г (1 М) хлористого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого цвета. Выход 72%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 13,4%, Сl 16,8%. Вычислено: N 13,3%, Сl 16,9%.

Пример 2. Йодид 1,3-диэтилбензимидазолия:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл o-ксилола, добавляют 156 г (1 М) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета. Выход 68%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 9,2%, J 43,7%. Вычислено: N 9,3%, J 42,0%.

Пример 3. Сульфат 1,3-диэтилбензимидазолия:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 20 г (0,5 М) гидроксида натрия помещают в 300 мл спирта этилового, добавляют 77 г (0,5 М) диэтилсульфата и поддерживают температуру реакционной смеси в течение 3 часов в диапазоне +50-60°С. Охлаждают при -20°С, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 65%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 12,4%, S 7,1%. Вычислено: N 12,6%, S 7,2%.

Фармакологическую эффективность полученных солей 1,3-диэтилбензимидазолия изучали на культурах клеток эпидермоидной карциномы гортани человека (Нер2) и человеческой карциномы легких (А-549).

Соли 1,3-диэтилбензимидазолия вводили в суспензию клеток культур и инкубировали 36 часов

Опытная серия 1.

Хлорид 1,3-диэтилбензимидазолия в конечной концентрации 1,0 мМ.

Опытная серия 2.

Йодид 1,3-диэтилбензимидазолия в конечной концентрации 1,0 мМ.

Опытная серия 3.

Сульфат 1,3-диэтилбензимидазолия в конечной концентрации 0,5 мМ.

Контрольная серия.

Без добавления препарата.

По окончанию времени инкубации культуры помещали под фазово-контрастный микроскоп и подсчитывали количество клеток в поле зрения. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Выживаемость клеток Нер2 в присутствии солей 1,3-диэтилбензимидазолия Абсолютное количество клеток в поле зрения, шт Выживаемость клеток, % к контролю Уменьшение кол-ва клеток, % к контролю Контроль 2078±100 - - 1,3-диэтилбензимидазолия хлорид - 1,0 мМ 815±16* 39,2% -60,8% 1,3-диэтилбензимидазолия йодид - 1,0 мМ 785±18* 37,8% -62,2% 1,3-диэтилбензимидазолия сульфат - 0,5 мМ 750±20* 36,1% -63,9% * - достоверность различия с контролем при Р<0,05.

Таблица 2 Выживаемость клеток А-549 в присутствии солей 1,3-диэтилбензимидазолия Абсолютное количество клеток в поле зрения, шт. Выживаемость клеток, % к контролю Уменьшение кол-ва клеток, % к контролю Контроль 756±15 - - 1,3-диэтилбензимидазолия хлорид - 1,0 мМ 225±21* 29,8% -70,2% 1,3-диэтилбензимидазолия йодид - 1,0 мМ 185±5* 24,5% -75,5% 1,3-диэтилбензимидазолия сульфат - 0,5 мМ 207±18* 27,4% -72,6% * - достоверность различия с контролем при Р<0,05.

Из результатов, представленных в таблицах 1 и 2, следует, что в присутствии солей 1,3-диэтилбензимидазолия выживаемость клеток в культурах онкотрансформированных клеток статистически достоверно снижается до 24,5-39,2% по отношению к контролю.

Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном противоопухолевом эффекте солей 1,3-диэтилбензимидазолия.

Фармацевтические композиции получают следующим образом.

Пример 1.

Мелкоизмельченные кристаллы 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (1 г) смешивали с крахмалом картофельным (9 г) и под прессом формировали таблетки массой 10 мг для перорального приема.

Пример 2.

Мелкоизмельченные кристаллы 1,3-диэтилбензимидазолия сульфата (20 мг) растворяют в физиологическом растворе (10 мл), полученный 0,2% раствор для инъекций запаивали в ампулы.

Фармакологическую эффективность полученных фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия изучали на белых мышах, которым подкожно перевивали опухоль меланому В 16.

Животных разделяли на 3 группы. Первую контрольную группу составляли животные, не получавшие препарат. Животным второй группы трижды в сутки перорально вводили по одной таблетке, содержащей 1 мг 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (50 мг/кг). Животным третьей группы трижды в сутки внутрибрюшинно вводили по 0,1 мл 0,2% раствора для инъекций, содержащего 0,2 мг 1,3-диэтилбензимидазолия сульфата (10 мг/кг).

Препараты начинали применять через 48 часов после перевивки опухоли в течение 10 дней.

Измерение объема опухолей проводили на 3, 7, 10 и 13 дни после окончания лечения. По результатам измерений рассчитывали показатель торможение роста опухоли (ТРО), который вычисляли по формуле:

ТРО (%)=(Vk-Vo)/Vk×100,

где Vk и Vo - средний объем опухолей (мм3) в контрольной и опытной группах, который определялся как производное размеров трех перпендикулярных диаметров опухолевого узла.

Увеличение продолжительности жизни (УПЖ) леченных животных по сравнению с контролем вычисляли по формуле:

УПЖ%=(Мо-Мк)/Мк×100, где

Мо и Мк - средняя продолжительность жизни (сутки) в опытных и контрольных группах животных.

Активными в противоопухолевом отношении считали препараты, вызывающие торможение роста опухоли ≥50% в течение 7 дней после окончания лечения.

О токсическом действии препаратов судили по числу павших животных до начала гибели мышей в контрольной группе.

Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Фишера-Стьюдента. Различия сравниваемых величин считали достоверным при р≤0,05.

Результаты оценки противоопухолевой активности полученных фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия в отношении перевиваемой опухоли мышей - меланомы В 16 представлены в таблице 3. Выявлено, что непосредственно после окончания лечения наблюдается торможение роста опухоли по сравнению с контрольной группой животных. Максимальный эффект получен при применении таблетированной формы 1,3-диэтилбензимидазолия йодида в дозе 50 мг/кг при ежедневном трехразовом в течение 10 дней введении: 80% ТРО непосредственно после окончания лечения, 67% ТРО в течение 7 дней и сохранение более 50% ТРО в течение 13 дней. Сходный эффект был получен и при внутрибрюшинном применении инъекционной формы 1,3-диэтилбензимидазолия сульфата в дозе 10 мг/кг. Гибели от токсичности ни в одной группе леченных животных не отмечено.

Таблица 3 Противоопухолевая активность фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия при их введении мышам с меланомой В16 Препарат/доза/способ введения Объем опухоли (мм3), М±m (ТРО%) УПЖ(%) Кол-во живот
ных в группе
Дни после окончания лечения 3 7 10 13 1,3-диэтилбензимидазолия йодид 50 мг/кг, п/о 559±85 1837±317 2920±789 4609±413 15 6 (80)** (67)** (66)** (58)** 1,3-диэтилбензимидазолия сульфат 10 мг/кг, в/б 1038±172 2350±490 3854±341 5278±207 11 6 (63)** (58)** (57)** (51)** Контроль 2803±315 5627±450 8687±995 10841±2171 - 12 ** - достоверное отличие от контроля при p≤0,05.

Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном противоопухолевом эффекте фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия.

При использовании изобретения выполняются следующие условия:

Вещества заявленной структуры могут быть получены химическим, а их приемлемые фармацевтические композиции могут быть получены технологическим способом. Заявленные средства могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний в медицине.

Похожие патенты RU2452485C1

название год авторы номер документа
СОЛИ 1,3-ДИЭТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ - ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ 2011
  • Аверин Константин Михайлович
  • Страдомский Борис Витальевич
  • Солодунов Юрий Юрьевич
RU2454234C1
1,3-ДИАЛКИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ ГАЛОГЕНИДЫ - СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА 2010
  • Страдомский Борис Витальевич
RU2418582C1
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА 2009
  • Страдомский Борис Витальевич
  • Вилков Геннадий Алексеевич
RU2414899C1
1,3-ДИАЛКИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ ГАЛОГЕНИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ РЕГЕНЕРАЦИОННОЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2006
  • Страдомский Борис Витальевич
RU2318817C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕРПЕСА 2009
  • Страдомский Борис Витальевич
RU2420281C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (ВАРИАНТЫ) 2009
  • Страдомский Борис Витальевич
  • Вилков Геннадий Алексеевич
RU2393861C1
КОМПОЗИЦИЯ С ВЫСОКОЙ ОСМОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ АНТИМИКРОБНОГО, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И РЕГЕНЕРАЦИОННОГО ДЕЙСТВИЯ 2006
  • Страдомский Борис Витальевич
RU2317082C1
КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО, РЕГЕНЕРАЦИОННОГО И АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ 2003
  • Страдомский Б.В.
RU2237469C1
СУППОЗИТОРИИ ПРИТОВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО, АНТИСЕПТИЧЕСКОГО И РЕГЕНЕРАЦИОННОГО ДЕЙСТВИЯ 2004
  • Страдомский Б.В.
RU2246945C1
СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ВОДОРАСТВОРИМАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТРИЙОДИДА 1,2,3-ТРИАЛКИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ 1996
  • Ливицкий В.И.
  • Вилков Г.А.
  • Страдомский Б.В.
  • Климонтова Н.Г.
RU2150274C1

Реферат патента 2012 года СОЛИ 1,3-ДИЭТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ - СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и лекарственному средству на основе солей 1,3-диэтилбензимизадолия общей формулы:

где Х-=анион. Технический результат: получены композиции, обладающие высокой противоопухолевой активностью. 2 н.п. ф-лы. 3 табл., 5 пр.

Формула изобретения RU 2 452 485 C1

1. Лекарственное средство, обладающее противоопухолевой активностью, представляющее собой соль 1,3-диэтилбензимидазолия общей формулы:

где X-=анион.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая соль 1,3-диэтилбензимидазолия общей формулы по п.1 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2452485C1

Устройство для введения поправок на отставание при сбрасывании бомб 1926
  • Акц. О-Во Цейс Икон, Завод Герц
SU13059A1
ТРИЙОДИДЫ 1,2,3-ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2000
  • Ливицкий В.И.
  • Мартыненко Л.Д.
  • Константинченко А.А.
  • Казарян Ж.В.
RU2198880C2
Rubbiani, Riccardo et al: "Benzimidazol-2-ylidene Gold(I) Complexes Are Thioredoxin Reductase Inhibitors with Multiple Antitumor Properties", Journal of Medicinal Chemistry, 53(24), 8608-8618 (English) 2010.

RU 2 452 485 C1

Авторы

Аверин Константин Михайлович

Страдомский Борис Витальевич

Солодунов Юрий Юрьевич

Даты

2012-06-10Публикация

2011-01-27Подача