СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИФТАЛАТА БЕТУЛИНОЛА Российский патент 2017 года по МПК C07J63/00 

Описание патента на изобретение RU2614149C1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения дифталата бетулинола.

Дифталат бетулинола - 3β,28-дифталатокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром фталевой кислоты и бетулинола

Дифталат бетулинола (С46Н58O8) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антигрибковую, антидрожжевую активность и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б., Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003].

Известно, что сложные эфиры бетулинола, содержащие остатки ароматических кислот, получают обработкой бетулинола ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.

Известен способ получения дифталата бетулинола кипячением бетулинола в смеси фталевого ангидрида и безводного пиридина в течение 15 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б., Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223]. Дифталат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают дифталат бетулинола с выходом 96% и температурой плавления 173-175°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (15 часов);

- сложный процесс выделения дифталата бетулинола из смеси;

- использование токсичных химикатов - пиридина и бензола.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения дифталата бетулинола ацилированием бетулинола фталевым ангидридом в присутствии имидазола в 1-метил-1-пироллидиноне при температуре 70°С в течение 48 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Дифталат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы водой при рН 2 и перемешиванием до образования осадка. Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1% водным раствором соляной кислоты и высушивают. Выход дифталата бетулинола составляет 90,8%, температура плавления 166,8-168,6°С.

Недостатком данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (48 часов);

- использование в процессе ацилирования дорогих и дефицитных реактивов - имидазола и 1-метил-1-пирролидинона.

Задача изобретения - усовершенствовать способ получения дифталата бетулинола, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.

Технический результат изобретения - упрощен способ получения дифталата бетулинола за счет сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения дифталата бетулинола ацилированием бетулинола согласно изобретению ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента фталевой кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления бетулинола с фталевой кислотой при соотношении реагентов 1:3;

- условия ацилирования: температура 180-200°С, продолжительность сплавления 2-3 минуты;

- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.

Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения дифталата бетулинола, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Способ поясняется конкретными примерами.

Пример 1. В круглодонную двугорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, помещают 4,42 г (0,01 моль) бетулинола, 4,98 г (0,03 моль) фталевой кислоты и перемешивают. Полученную смесь нагревают на масляной бане до расплавления и выдерживают при температуре 180°C в течение 3 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Структурная формула, состав и чистота дифталата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии. Выход 3,28-дифталата бетулинола составил 6,7 г (90,5%). Тпл 174-175°С.

Структурная формула, состав и чистота дифталата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.

В небольшую фарфоровую чашку помещают 2,21 г (0,005 моль) бетулинола и 2,49 г (0,015 моль) фталевой кислоты. Нагревают смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 200°С в течение 2 минут. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученную стеклообразную массу перекристаллизовывают из этанола. Выход 3,28-дифталата бетулинола составил 6,8 г (92,0%). Тпл 174-175°С.

Таким образом, предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения дифталата бетулинола. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения дифталата бетулинола, повышена его экономическая эффективность за счет резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.

Похожие патенты RU2614149C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИСУКЦИНАТА БЕТУЛИНОЛА 2017
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2638160C1
Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола 2021
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2779623C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЦЕТАТА-28 ФТАЛАТА БЕТУЛИНОЛА 2020
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2729621C1
Способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина 2023
  • Левданский Александр Владимирович
  • Гарынцева Наталья Викторовна
  • Левданский Владимир Александрович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2807379C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЦИННАМАТА БЕТУЛИНА 2018
  • Левданский Александр Владимирович
  • Левданский Владимир Александрович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2665578C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУКЦИНАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2018
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кондрасенко Александр Александрович
  • Левданский Владимир Александрович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2658838C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-О-ФТАЛАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2011
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2452487C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-О-БЕНЗОАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2008
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2397989C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИПРОПИОНАТА БЕТУЛИНОЛА 2011
  • Кузнецова Светлана Алексеевна
  • Скворцова Галина Павловна
  • Маляр Юрий Николаевич
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2469043C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЦЕТАТА БЕТУЛИНОЛА 2015
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2599990C1

Реферат патента 2017 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИФТАЛАТА БЕТУЛИНОЛА

Изобретение относится к способу получения дифталата бетулинола формулы

ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилируюшего агента используют фталевую кислоту, и ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: упрощение процесса получения дифталата бетулинола, повышение его экономической эффективности за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.

Формула изобретения RU 2 614 149 C1

Способ получения дифталата бетулинола формулы

ацилированием бетулинола, отличающийся тем, в качестве ацилируюшего агента используют фталевую кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2614149C1

О
Б
Флехтер и др
"Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность"
БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, т.26, N3, 2000, 215-223
M
Kvasnica et al
"Synthesis of phthalates of betulinic acid and betulin wich cytotoxic activity" Bioorganic & Medicanal Chemistry, vol.13, N10, 2005, 3447-3454
WO 0226761 A1, 04.04.2002.

RU 2 614 149 C1

Авторы

Левданский Владимир Александрович

Левданский Александр Владимирович

Кузнецов Борис Николаевич

Даты

2017-03-23Публикация

2016-03-09Подача