СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЦЕТАТА-28 ФТАЛАТА БЕТУЛИНОЛА Российский патент 2020 года по МПК C07J53/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола.

3-Ацетат-28-фталат бетулинола - 3β-ацетокси-28-фталатокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром уксусной и фталевой кислот и бетулинола.

3-Ацетат-28-фталат бетулинола (С₄₀Н₅₆О₆) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антигрибковую, антидрожжевую активность, и представляющее интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003; Воробьева О.А., Малыгина Д.С., Грубова Е.В., Мельникова Н.Б. Производные бетулина. Биологическая активность и повышение растворимости // Химия растительного сырья. 2019. №4. С. 407-430.].

Известно, что сложные эфиры бетулинола, содержащие остатки алифатических и ароматических кислот, получают обработкой бетулинола ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.

Известны способы получения сложных эфиров бетулинола ацилированием бетулинола ангидридами алифатических и ароматических кислот в присутствии имидазола в 1-метил-1-пироллидиноне или дихлорметане при температуре 70°С в течение 12-48 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Сложные эфиры бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы водой при рН 2 и перемешиванием до образования осадка. Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1% водным раствором соляной кислоты и высушивают. Выход сложных эфиров бетулинола составляет 80-94%.

Недостатком данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (12-48 часов);

- использование в процессе ацилирования дорогих и дефицитных реактивов - имидазола, дихлорметана и 1-метил-1-пирролидинона.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола кипячением 3-ацетата бетулинола в смеси фталевого ангидрида и безводного пиридина в течение 15 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223]. 3-Ацетат-28-фталат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают 3-ацетат-28-фталат бетулинола с выходом 93% и температурой плавления 174-176°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (15 часов);

- сложный процесс выделения 3-ацетата-28-фталата бетулинола из смеси;

- использование токсичных химикатов - пиридина и бензола.

Задача изобретения - усовершенствовать способ получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.

Технический результат изобретения - упрощен способ получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола за счет сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола ацилированием 3-ацетата бетулинола, согласно изобретению, ацилирование проводят сплавлением 3-ацетата бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении 3-ацетата бетулинола и фталевой кислоты равном 1,0:1,5 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента фталевой кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления 3-ацетата бетулинола с фталевой кислотой при соотношении реагентов 1,0:1,5;

- условия ацилирования: температура 180-200°С, продолжительность сплавления 2-3 минуты;

- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.

Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

3-Ацетат бетулинола получен известным методом [Ruzicka L., Lamberton А.Н., Christie C.W. Zur kenntnis der triterpene oxidation des betulin-mono-acetates mit chromtrioxyd zu sauren redukton // Helv. Chim. Acta. 1938. V. 21, P. 1706-1717]

Способ поясняется конкретными примерами.

Пример 1. В кругло донную двугорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, помещают 4,84 г (0,01 моль) 3-ацетата бетулинола, 2,49 г (0,015 моль) фталевой кислоты и перемешивают. Полученную смесь нагревают на масляной бане до расплавления и выдерживают при температуре 180°С в течение 3 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Выход 3-ацетата-28-фталата бетулинола составил 5,7 г (90,2%). Т_пл 174-175°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.

В небольшую фарфоровую чашку или кварцевый стаканчик помещают 2,42 г (0,005 моль) 3-ацетата бетулинола и 1,25 г (0,008 моль) фталевой кислоты. Нагревают смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 200°С в течение 2 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученную стеклообразную массу перекристаллизовывают из этанола. Выход 3-ацетата-28-фталата бетулинола составил 3,55 г (89,0%). Т_пл 174-175°С.

Структурная формула, состав и чистота 3-ацетата-28-фталата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК и ЯМР спектроскопии.

Таким образом, предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола, повышена его экономическая эффективность за счет резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и относится к способу получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола - биологически активного вещества, проявляющего гепатопротекторную, антигрибковую и антидрожжевую активность. В описанном способе 3-ацетат-28-фталат бетулинола получают сплавлением 3-ацетата бетулинола с фталевой кислотой при соотношении реагентов 1,0:1,5 при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут. Технический результат - упрощение процесса получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола, повышение его экономической эффективности за счет резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.

Способ получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола формулы:

ацилированием 3-ацетата бетулинола, отличающийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют фталевую кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением 3-ацетата бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении 3-ацетата бетулинола и фталевой кислоты, равном 1,0:1,5, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.