ЭТИЛ 2-ЭТИЛ-2-(1-ОКСО-5-ФЕНИЛ-2-ОКСАСПИРО[5.5]УНДЕЦ-3-ЕН-3-ИЛ)БУТАНОАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК C07D311/96 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спиросоединениям и к способу получения не описанного ранее этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноата формулы

,

проявляющего анальгетическую активность, который может найти применение в различных органических синтезах.

Спиродигидропираноны (структурные аналоги) могут быть получены взаимодействием метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и непредельными кетонами [1, 2], однако отсутствуют сведения об анальгетической активности подобных соединений.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноата, проявляющего анальгетическую активность и который бы нашел широкое применение в качестве промежуточного продукта в различных органических синтезах и практике здравоохранения после углубленного изучения.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и этил 2,2-диэтил-3-оксо-5-фенилпент-4-еноатом в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевой продукт выделяют известными методами с выходом 58%.

Процесс протекает по схеме

Технический результат от вышеперечисленной совокупности существенных признаков - предложен новый способ получения нового соединения, проявляющего анальгетическую активность.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноата (I).

В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl₂, 12 ммоль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты, 10 ммоль этил 2,2-диэтил-3-оксо-5-фенилпент-4-еноата, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытком цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноат дважды перекристаллизовывали из этанола. Выход 2,23 г (58%), т.пл. 84-85°C. ИК спектр, ν, см^-1: 1690 (C=C), 1745 (C=O)_эф., 1775 (C=O)_лакт. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.77 т, 0.81 т (6Н, 2 CH₂CH ₃, J 7.5 Гц), 1.24 т (3Н, ОСH₂СН ₃, J 7.5 Гц), 0.95-2.10 м [14H, (CH₂)₅, 2 СH₂СН₃,], 3.35 д (1Н, С⁵H, J 6.5 Гц), 4,13 к (2Н, ОСН ₂CH₃), 5.25 д (1Н, =C⁴H, J 6.5 Гц), 6.92-7.27 м (5Н, Ph), Найдено, %: C 75.22; H 8.51. C₂₄H₃₂O₄. Вычислено, %: C 74.97; H 8.39.

Пример 2. Фармакологическое исследование этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноата (I) на наличие анальгетической активности

Анальгетическую активность соединения (I) определяли методом “горячая пластинка” на белых беспородных мышах массой 18-22 г [3]. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [4]. Эффект считали достоверным при p≤0,05. Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица Анальгетическая активность этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноата № п/п Название соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия, с 1 Этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноат 50 22.10±1.05 p<0,01 2 Метамизол натрия 93 16.33±3.02 p<0,05 3 Контроль, 2% крахм. слизь   10.20±0.37 p - по отношению к контролю;

Как видно из таблицы, исследуемое соединение достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) соединения (I) определяли по методу Г.Н.Першина [5]. Соединение (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемого соединения (I) ЛД₅₀>1500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [6] соединение (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют. Заявляемое соединения (I) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Источники информации

1. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. // ЖОХ. 2008. Т.78. Вып.7. С.1189.

2. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. // ЖОрХ. 2008. Т.44. Вып.7. С.975.

3. Radell Z.O., Selitto J.J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. №4. S.409-419.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л., 1963. С.152.

5. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапиию. М., 1971. С.100, 109-117.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977. С.196.

Изобретение относится к способу получения этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноата формулы (I). Способ осуществляют путем кипячения метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты с цинком и этил 2,2-диэтил-3-оксо-5-фенилпент-4-еноатом в среде бензол-этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Технический результат - способ получения нового соединения формулы (I), проявляющего анальгетическую активность. 2 пр. 1 табл.

1. Способ получения этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноата формулы
,
заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и этил 2,2-диэтил-3-оксо-5-фенилпент-4-еноатом в среде бензол-этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 ч.