ПРИМЕНЕНИЕ N-[1-АРИЛ-3-ОКСО-2-АЗАСПИРО[3.5]НОНАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2023 года по МПК C07D205/12 A61K31/397 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям класса N-[1-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамидов общей формулы 1а-в:

,

где Ar = Ph (a), 2-BrC₆H₄ (б), 2-FC₆H₄ (в),

обладающим антиноцицептивной активностью, которые могут быть использованы в качестве анальгетических средств в фармакологии.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям являются 1-{3-[(3-арил-1-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)карбамоил]-2-оксохроман-4-ил}циклогексан-1-карбоксилаты, обладающие анальгетической активностью [Е.А. Никифорова, P.P. Махмудов, А.А. Рудин, М.В. Дмитриев, Д.В. Байбародских, Н.Ф. Кириллов, Д.П. Зверев, A.M. Романов / Взаимодействие N'-(арилметилиден)-2-оксо-2H-хромен-3-карбогидразидов с метиловыми эфирами 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинком // Журнал общей химии. - 2021. - Т. 91. - Вып. 1. - С. 76-84. DOI: 10.31857/s0044460x21010078 (Е.А. Nikiforova, R.R. Makhmudov, A.A. Rudin, et al. / Reaction of N'-(Arylmethylidene)-2-oxo-2h-chromene-3-carbohydrazides with Methyl 1-Bromocycloalkanecarboxylates and Zinc // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91. - №1. P. 64-71. DOI: 10.1134/S1070363221010060)] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

В качестве эталона сравнения по фармакологическому действию выбран известный практической медицине анальгетический препарат, метамизол натрия (анальгин).

Задачей изобретения является поиск в ряду N-ациламиноспироазетидин-2-онов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что синтезированные N-[1-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамиды 1а-в проявляют анальгетическую активность в концентрации 50 мг/кг.

Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия (N'-(арилметилиден)бензогидразидов) 2а-в с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом 3 и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов 1а-в, по следующей схеме:

,

где Ar = Ph (a), 2-BrC₆H₄ (б), 2-FC₆H₄ (в).

Процесс ведут при температуре 105-115°С, а в качестве растворителя используют толуол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-(3-Оксо-1-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)бензамид (1а).

К раствору 1.12 г (0.005 моль) N'-бензилиденбензогидразида 2а в 15 мл толуола прибавляли 2.21 г (0.01 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 3, 0.98 г (0.015 моль) цинка, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5% уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и продукты перекристаллизовывали из этанола. Выход: 0.72 г (43%), Т_пл 193-195°С.

ИК спектр, v, см^-1: 3227 (N-H), 1780 (C=O_лакт), 1651 (C=О_амид). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (400 МГц, CDCl₃): 0.95-1.14 м (2Н), 1.17-1.27 м (1H), 1.32-1.28 м (4Н), 1.75-1.85 м (1Н), 1.88-1.98 м (1H), 2.10-2.21 м (1Н) [(СН₂)₅], 4.92 с (1H, СН), 7.12 т (2Н, J 7.6 Гц), 7.15-7.24 м (6Н), 7.53 д (2Н, J 7.6 Гц) (2 Ph), 9.42 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д. (101 МГц, CDCl₃): 22.6, 23.6, 25.5, 28.1, 33.5 (СН₂^{циклогексил}), 58.5 (спироатом), 71.5 (СН), 127.4, 127.5, 128.3, 128.6, 128.7, 131.0, 132.4, 135.5 (C^Ar), 166.4, 176.6 (С=O). Найдено, %: С 75.68; Н 6.78; N 8.50. C₂₁H₂₂N₂O₂. Вычислено, %: С 75.42; Н 6.63; N 8.38.

Соединение 1а представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 2. N-[1-(2-Бромфенил)-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамид (1б).

К раствору 1.52 г (0.005 моль) N'-[(2-бромфенил)метилиден]бензогидразида 2б в 15 мл толуола прибавляли 2.21 г (0.01 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 3, 0.98 г (0.015 моль) цинка, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5% уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и продукты перекристаллизовывали из этанола. Выход: 1.26 г (61%), т.пл. 136-137°С.

ИК спектр, v, см^-1: 3421 (N-H), 1762 (С=О_лакт), 1646 (C=O_амид.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (400 МГц, CDCl₃): 1.06-1.15 м (1H), 1.24-1.33 м (1H), 1.42-1.54 м (2Н), 1.65-1.76 м (2Н), 1.80-1.89 м (1H), 1.93-2.06 м (1Н), 2.27-2.35 м (1H), 2.48-2.57 м (1H) [(СН₂)₅], 5.34 с (1H, СН) 7.17 т (1H, J 7.6 Гц), 7.29-7.37 м (3Н), 7.43 т (1Н, J 7.6 Гц), 7.50 д (1H, J 7.6 Гц), 7.58 д (1Н, J 7.6 Гц), 7.69 д (2Н, J 7.8 Гц) (Ph, 2-ВrС₆Н₄), 9.29 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д. (101 МГц, CDCl₃): 23.5, 23.6, 25.6, 28.7, 33.6 (СН₂^{циклогексил}), 59.2 (спироатом), 70.3 (СН), 123.5, 127.5, 127.6, 128.4, 128.7, 129.5, 131.0, 132.5, 133.4, 135.6 (C^Ar), 166.3, 176.9 (С=O). Найдено, %: С 60.91; Н 5.23; N 6.59. C₂₁H₂₁BrN₂O₂. Вычислено, %: С 61.03; Н 5.12; N 6.78.

Соединение 1б представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 3. N-[3-Оксо-1-(2-фторфенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамид (1в).

К раствору 1.21 г (0.005 моль) N'-[(2-фторфенил)метилиден]бензогидразида 2в в 15 мл толуола прибавляли 2.21 г (0.01 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 3, 0.98 г (0.015 моль) цинка, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5% уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и продукты перекристаллизовывали из этанола. Выход: 1.32 г (56%), т.пл. 188-190°С.

ИК спектр, v, см^-1: 3250 (N-H), 1783 (С=О_лакт), 1653 (C=О_амид). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (400 МГц, CDCl₃): 1.21-1.42 м (3Н), 1.50-1.68 м (3Н), 1.71-1.81 м (1Н), 1.91-2.02 м (1Н), 2.08-2.18 (1Н), 2.31-2.42 (1Н) [(СН₂)₅], 5.32 с (1H, СН), 7.07 т (2Н, J 8.8 Гц), 7.17 т (2Н, J 7.4 Гц), 7.27 дд (2Н, J 9.3 Гц, 6.2 Гц), 7.27-7.32 м (1H), 7.39 т (1H, J 7.4 Гц), 7.47 т (1H, J 7.0 Гц), 7.69 д (1H, J 7.4 Гц) (Ph, 2-FC₆H₄), 9.79 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д. (101 МГц, CDCl₃): 22.9, 23.3, 25.4, 28.3, 33.0 (СН₂^{циклогексил}), 58.6 (спироатом), 65.7 (2 сигнала, СН), 115.5, 115.8, 123.3, 123.4, 124.4 (2 сигнала), 127.5, 128.1, 128.2, 128.6, 129.6, 129.7, 130.8, 132.4, 159.8, 162.3 (C^Ar), 166.3, 177.1 (С=O). Найдено, %: С 71.72; Н 6.12; N 7.80. C₂₁H₂₁FN₂O₂. Вычислено, %: С 71.57; Н 6.01; N7.95.

Соединение 1в представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 4. Фармакологическое исследование соединений (1а-в) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (1а-в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., reimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (метамизол натрия) (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Исследуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 2 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (1а-в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из данных таблицы, заявляемые соединения достоверно увеличивает время оборонительного рефлекса до 22.56±0.43 (1а). При этом время оборонительного рефлекса у препарата сравнения метамизола натрия составляет 16,33±3,02, что значительно меньше, чем у заявляемых соединений, а испытуемая доза исследуемых соединений (50 мг/кг) почти в 2 раза меньше дозы метамизола натрия (93 мг/кг).

Следовательно, заявляемые соединения могут найти применение в фармакологии в качестве анальгетических лекарственных средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению N-[1-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамидов 1а-в в качестве анальгетических лекарственных средств. В формуле 1 Ar = Ph (a), 2-BrC₆H₄ (б), 2-FC₆H₄ (в). 2 табл., 4 пр.

(1а-в)

Применение N-[1-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамидов 1а-в в качестве анальгетических лекарственных средств:

,

где Ar = Ph (a), 2-BrC₆H₄ (б), 2-FC₆H₄ (в).