СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-2-МЕТИЛ-1,3-ДИОКСО-2-АЗАСПИРО[5,5]УНДЕКАН-4-КАРБОНИТРИЛОВ И СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2012 года по МПК C07D221/20 A61K31/438 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спирогетероциклическим соединениям, и к способу получения не описанных ранее 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов формулы

Ar=Ph (а), 4-BrC₆H₄ (б), 4-ClC₆H₄ (в), 4-MeOC₆H₄ (г), 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (д), проявляющих анальгетическую активность, и которые могут найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.

Известны структурные аналоги-соединения, содержащие спиропиперидиндионовый фрагмент, полученные взаимодействием 2-циано-2-циклоалкилиденацетамидов с этилцианоацетатом или диэтилмалонатом в присутствии этилата натрия, проявляют слабую анальгетическую активность [1].

В качестве эталона сравнения по анальгетической активности для предлагаемого средства взят метамизол натрия.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, проявляющих более высокую анальгетическую активность и которые бы нашли широкое применение как в качестве промежуточных продуктов в различных органических синтезах, а также и практическом здравоохранении.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевые продукты выделяются известными методами с выходами 47-71%.

Процесс протекает по схеме

Ar=Ph (а), 4-BrC₆H₄ (б), 4-ClC₆H₄ (в), 4-MeOC₆H₄ (г), 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (д).

Поставленная задача решается средством, проявляющим анальгетическую активность, представляющим собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы

где:

Ar=Ph (а), 4-BrC₆H₄ (б), 4-ClC₆H₄ (в), 4-MeOC₆H₄ (г), 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (д).

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие осуществимость предлагаемого технического решения.

Пример 1. Синтез 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-заспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I).

В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl₂, 25 ммоль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты, 10 ммоль 3-арил-2-циано-N-метилпропенамида, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилы дважды перекристаллизовывали из этанола. Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа синтезированных соединений приведены в таблице 1, а их спектральные характеристики - в таблице 2.

Пример 2. Фармакологическое исследование 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (I) определяли методом "горячая пластинка" на белых беспородных мышах массой 18-22 г [2]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [3]. Эффект считали достоверным при p≤0,05. Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы, названные соединения достоверно увеличивали порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) соединений (I) определяли по методу Г.Н.Першина [4]. Соединения (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений ЛД₅₀>1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [5] соединения (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Предлагаемые соединения могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Таблица 1 Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I) Соедине-
ние Выход % Т.пл. °C Найдено, % Формула Вычислено, % C H N C H N Iа 68 144-145 73.09 6.91 9.27 C₁₈H₂₀N₂O₂ 72.95 6.80 9.45 Iб 65 214-215 57.78 4.99 7.33 C₁₈H₁₉BrN₂O₂ 57.61 5.10 7.47 Iв 71 216-218 65.22 5.89 8.61 C₁₈H₁₉ClN₂O₂ 65.35 5.79 8.47 Iд 47 169-170 70.14 6.61 8.42 C₁₉H₂₂N₂O₃ 69.92 6.79 8.58 Iг 51 136-137 67.21 6.92 8.04 C₂₀H₂₄N₂O₄ 67.40 6.79 7.86

Таблица 2 ИК и ЯМР ¹Н спектры 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I) Соедине-
ние ИК спектр, ν, см^-1 Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. C=O (CH₂)₅, м CH₃N, с CHAr, д CH₃O, с CHCN, д Ar Iа 1680, 1725 1.24-1.95 3.30 3.60 - 4.45 7.00 уш. сигн., 7.31-7.36 м(5Н, Ph) Iб 1675, 1715 1.21-1.88 3.29 3.58 - 4.42 6.89 уш. сигн., 7.48 д (4H, 4-BrC₄H₄) Iв 1665, 1720 1.19-1.93 3.32 3.64 - 4.52 7.03 уш. сигн., 7.52 д (4H, 4-ClC₄H₄) Iг 1680, 1710 1.23-1.97 3.29 3.56 3.78 4.16 6.84 д, 6.90 уш. сигн. (4H, 4-MeOC₆H₄) Iд 1660, 1715 1.28-1.97 3.29 3.54 3.81
3.84 4.44 6.52 уш. сигн., 6.80 д [3H, 3,4-(MeO)₂C₆H₃]

Таблица 3 Анальгетическая активность 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов № п/п Соединение Доза мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия, с 1 Iа 50 19.80±0.34 р<0,05 2 Iб 50 19.30±1.36 р<0,05 3 Iв 50 18.70±1.09 р<0,05 4 Iг 50 25.70±1.56 р<0,01 5 Iд 50 19.70±2.56 р<0,05 6 Метамизол натрия 93 16.33±3.02 р<0,05 7 Контроль, 2% крахм. слизь   10.20±0.37 p - по отношению к контролю.

Источники информации

1. El Batran S.A., Osman A.E.N., Ismail М.М., El Sayed A.M. // Inflammopharmacology. 2006. V.14. P.62-71.

2. Radell Z.O., Selitto J J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. №4. S.409-419.

3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С.152.

4. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М., 1971. С.100, 109-117.

5. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С.196.

Изобретение относится способу получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов обшей формулы:

где: Ar=Ph (а), 4-ВrС₆Н₄ (б), 4-СlС₆Н₄ (в), 4-МеОС₆Н₄ (г), 3,4-(МеО)₂С₆Н₃ (д), который заключается в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-М-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Также изобретение относится к средству, проявляющему анальгетическую активность, представляющему собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, полученный вышеописанным способом. Технический результат: получение новых 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средства, проявляющего анальгетическую активность. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 3 табл.

1. Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов общей формулы:

где Ar=Ph (а), 4-ВrС₆Н₄ (б), 4-СlС₆Н₄ (в), 4-МеОС₆Н₄ (г), 3,4-(МеО)₂С₆Н₃ (д), заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 ч.

2. Средство, проявляющее анальгетическую активность, представляющее собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы

где Ar=Ph (a), 4-ВrС₆Н₄ (б), 4-СlС₆Н₄ (в), 4-МеОС₆Н₄ (г), 3,4-(МеО)₂С₆Н₃ (д).