Применение 1-[(Z)-3-((E)-3-арил-1-гидроксиаллилиден)-2-оксохроман-4-ил]циклогексанкарбоксилатов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью Российский патент 2024 года по МПК C07D311/20 A61K31/353 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений 1-[(Z)-3-((E)-3-арил-1-гидроксиаллилиден)-2-оксохроман-4-ил]циклогексанкарбоксилатов 1а, б в качестве средств, обладающих анальгетической (антиноцицептивной) активностью, которые могут быть использованы в качестве анальгетических средств в фармакологии.

где: 1: Ar=4-FC₆H₄ (а), 4-BrC₆H₄ (б).

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений - 1-[(Z)-3-((E)-3-арил-1-гидроксиаллилиден)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилатов 2а, б, являющихся продуктами взаимодействия 3-(3-арилакрилоил)-2H-хромен-2-онов 3а, б с метил 1-бромциклопентанкарбоксилатом 4 и цинком [Е.А. Никифорова, Н.Ф. Кириллов, Д.В. Байбародских / Взаимодействие 3-(3-арилпропеноил)-2H-хромен-2-онов с метил 1-бромциклопентанкарбоксилатом и пинком // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55. - Вып.8. - С.1304-1306. DOI: 10.1134/s0514749219080226 (Е.А. Nikiforova, N.F. Kirillov, D.V. Baibarodskikh / Reaction of 3-(3-Arylpropenoyl)-2//-chromen-2-ones with Methyl 1-Bromocyclopentane-l-carboxylate and Zinc // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2019. - Vol.55. - №8. P. 1244-1245. DOI: 10.1134/S1070428019080281)], образующихся по следующей схеме:

где: 2, 3: Ar=Ph (а), 4-ClC₆H₄ (б).

Этот способ-аналог взят нами за прототип. Задачей изобретения является изыскание в ряду 1-[(2)-3-((E)-3-арил-1-гидроксиаллилиден)-2-оксохроман-4-ил]циклоалканкарбоксилатов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом 1-[(2)-3-((E)-3-арил-1-гидроксиаллилиден)-2-оксохроман-4-ил]циклогексанкарбоксилатов 1а, б, проявляющих высокую анальгетическую активность в концентрации 50 мг/кг.

Синтезируют заявляемые соединения 1а, б путем взаимодействия 3-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-2H-хромен-2-она 3в или 3-[3-(4-бромфенил)акрилоил]-2H-хромен-2-она 3 г, соответственно, с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом 5 и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

где: 1: Ar=4-FC₆H₄ (а), 4-BrC₆H₄ (б), 3: Ar=4-FC₆H₄ (в), 4-BrC₆H₄ (г).

Процесс ведут при температуре 108-110°С, а в качестве растворителя используют толуол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 1-{(Z)-3-[(E)-1-гидрокси-3-(4-фторфенил)аллилиден]-2-оксохроман-4-ил}циклогексан-1-карбоксилат (1а).

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещали 1.03 г (0.0035 моль) 3-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-2H-хромен-2-она 3в, 1.55 г (0.007 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 5, 0.65 г (0.01 моль) цинка, 15 мл толуола, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь нагревали в течение 4 ч, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ной уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли, добавляли 5 мл этанола и оставляли кристаллизоваться. Полученные продукты перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 58%, Т_пл.=170-171°С.

Соединение (1a) C₂₆H₂₅FO₅.

Найдено, %: С 71.32; Н 5.86.

Вычислено, %: С 71.55; Н 5.77.

Соединение (1а) - желтоватое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ПК спектр, ν, см^-1: 1721, 1651 (С=O), 1624 (С=С).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.90-1.04 (1H), 1.07-1.29 м (4Н), 1.49-1.67 (3Н), 2.04-2.16 м (2Н) [(СН₂)₅], 3.56 с (3Н, МеО), 4.04 с (1Н, СН), 6.89 д (1H, СН=, J 15.6 Гц, 1.2 Гц), 7.09-7.17 м (4Н, H^Ar, хроман), 7.30 дд (2Н, J 8.8 Гц, 2.4 Гц), 7.58 дд (2Н, J 8.8 Гц, 4.2 Гц) (4-FC₆H₄), 7.62 д (1H, СН=, J 15.6 Гц), 12.91 д (1H, ОН, J 1.2 Гц).

Пример 2. Метил 1-{(Z)-3-[(Е)-3-(4-бромфенил)-1-гидроксиаллилиден]-2-оксохроман-4-ил}циклогексан-1-карбоксилат (1б).

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещали 1.24 г (0.0035 моль) 3-[3-(4-бромфенил)акрилоил]-2H-хромен-2-она 3 г, 1.55 г (0.007 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 5, 0.65 г (0.01 моль) цинка, 15 мл толуола, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь нагревали в течение 4 ч, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ной уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли, добавляли 5 мл этанола и оставляли кристаллизоваться. Полученные продукты перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 67%, T_пл.=206-207°C.

Соединение (16) С₂₆Н_{25 B}rO₅.

Найдено, %: С 62.98; Н 5.14.

Вычислено, %: С 62.79; Н 5.07.

Соединение (1б) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр, ν, см^-1: 1717, 1675, 1647 (С=O), 1625 (С=С).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.91-1.03 (1H), 1.06-1.27 м (4Н), 1.49-1.66 (3Н), 2.04-2.14 м (2Н) [(СН₂)₅], 3.56 с (3Н, МеО), 4.03 с (1H, СН), 6.95 д (1H, СН=, J 15.2 Гц), 7.10 д (1Н, J 8.0 Гц), 7.13-7.18 м (2Н), 7.30 тд (1H, J 7.6 Гц, 2.0 Гц) (H^Ar, хроман), 7.45 д, 7.55 д (4Н, 4-BrC₆H₄, J 8.4 Гц), 7.58 д (1H, СН=, J 15.6 Гц), 12.88 с (1H, ОН).

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (1а, б) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединения (1а, б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (1) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из таблицы, заявляемые соединения 1а, б проявляют выраженную анальгетическую активность, превышающую таковую для препарата сравнения - анальгина. Следовательно, заявляемые соединения 1а, б могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Изобретение относится к применению новых индивидуальных соединений класса 1-[(Z)-3-((E)-3-арил-1-гидроксиаллилиден)-2-оксохроман-4-ил]циклоалканкарбоксилатов 1а, б общей формулы

,

где 1 - Ar=4-FC₆H₄ (а), 4-BrC₆H₄ (б); в качестве анальгетических средств в фармакологии. Технический результат - получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью. 1 табл., 3 пр.

Применение 1-[(Z)-3-((E)-3-арил-1-гидроксиаллилиден)-2-оксохроман-4-ил]циклогексанкарбоксилатов (1а, б) общей формулы

,

где 1 - Ar=4-FC₆H₄ (а), 4-BrC₆H₄ (б); в качестве анальгетических средств.