ПРИМЕНЕНИЕ N-[2-(1-ОКСО-3,5-ДИФЕНИЛ-2-АЗАСПИРО[5.5]УНДЕЦ-3-ЕН-2 ИЛ)ФЕНИЛ]-3-БРОМБЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА Российский патент 2023 года по МПК A61K31/438 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамиду формулы 1:

обладающему антиноцицептивной активностью, который может быть использован в качестве анальгетического средства в фармакологии.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 9-(1-гидроксиаллил)-7-тозил-8-фенил-7-азаспиро[4.5]дец-8-ен-1,6-дион, обладающий биологической активностью [X. Jiang, X. Shi, S. Wang, Т. Sun, Y. Cao, R. Wang / Bifunctional Organocatalytic Strategy for Inverse-Electron-Demand Diels-Alder Reactions: Highly Efficient In Situ Substrate Generation and Activation to Construct Azaspirocyclic Skeletons // Angewandte Chemie. 2012. Vol. 124. No 9. P. 2126-2129. DOI: 10.1002/ange.201107716], формулы:

Задачей изобретения является изыскание в ряду спиро-δ-лактамов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом N-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамида 1, который обладает выраженной анальгетической активностью.

Синтезируют заявляемое соединение 1 путем взаимодействия 1-(3-бромбензоил)-2,4-дифенил-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепина 2 с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 140-145°С, а в качестве растворителя используют оксилол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-[2-(1-Оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамид (1)

Смесь 2,8 г (0,007 моль) 1-(3-бромбензоил)-2,4-дифенил-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепина 2, 1,83 г (0,028 моль) металлического цинка, 40 мл безводного оксилола, 4 мл ГМФТА, каталитического количество сулемы и 3,09 г (0,014 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятили в течение 6 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 5% уксусную кислоту до растворения осадка. Затем водный слой отделяли и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединяли и сушили прокаленным сульфатом натрия. Растворители отгоняли, к остатку добавляли 15 мл этанола и оставляли кристаллизоваться. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 21%, Т.пл.=187-190°С.

ПК спектр, ν, см^-1: 3356 (NH), 1678, 1658 (СО), 1588 (С=С).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.05-1.99 м (10Н, 5СН₂); 3.62 д (0.87Н, С⁵Н, J 7.6); 3.81 д (0.13Н, С⁵Н, J 4.8); 5.60 д (0.13Н, С⁴Н, J 4.8); 5.76 д (0.87Н, С⁴Н, J 7.2); 6.85-7.65 м (14.26Н, Ar); 7.87 д (1.74Н, Ph, J 8.0); 7.98 с (0.13Н, 3-BrC₆H₄); 8.05 с (0.87Н, 3-BrC₆H₄); 8.40 с (0.13Н, NH); 8.52 с (0.87Н, NH). Соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (1) на наличие анальгетической активности

Оценку анальгетических свойств соединения 1 изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (метамизол натрия) (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Исследуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 2 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение 1 обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность, превышающую таковую для препарата сравнения - анальгина. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению N-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамида формулы 1 в качестве анальгетического средства. Технический результат – соединение формулы 1, обладающее выраженной анальгетической активностью. 1 табл., 2 пр.

Применение N-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамида формулы 1

в качестве анальгетического средства.