Применение 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата в качестве средства, обладающего анальгетической активностью Российский патент 2024 года по МПК A61K31/15 C07C251/86 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуального соединения 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата 1, формулы:

обладающего анальгетической (антиноцицептивной) активностью, в фармакологии в качестве анальгетического средства.

Аналогами по структуре заявляемому соединению являются метиловые эфиры 1-(1-арил-3-ариламино-3-оксо-2-цианопропил)циклогексанкарбоновых кислот 2а-г [Н.Ф. Кириллов, P.P. Махмудов, Е.А. Никифорова, Л.Г. Марданова / Синтез и анальгетическая активность метил 1-(1-арил-3-ариламино-3-оксо-2-цианопропил)циклогексанкарбоксилатов // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46. - Вып. 9. - С. 29-30. (N.F. Kirillov, R.R. Makhmdov, Е.А. Nikiforova, L.G. Mardanova / Synthesis and Analgesic activity of Methyl-1-(1-aryl-3-arylamino-3-oxo-2-cyanopropyl)Cyclohexane Carboxylates // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - Vol. 46. - № 9. P. 549-550. DOI: 10.1007/s11094-012-0844-7)], формулы:

где 2: X=C1, Ar=Ph (a); X=Br, Ar=Ph (б), 4-MeC₆H₄ (в), 4-MeOC₆H₄ (г); обладающие анальгетической активностью, представленной в таблице:

В качестве эталона сравнения по фармакологическому действию выбран известный практической медицине анальгетический препарат, метамизол натрия (анальгин).

Задачей изобретения является изыскание в ряду 1-((2-бензоилгидразинил)арилметил)циклоалкан-1 -карбоксилатов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата 1, который обладает выраженной анальгетической активностью.

Синтезируют заявляемое соединение 1 по известной методике [Е.А. Никифорова, P.P. Махмудов, Д.П. Зверев, М.В. Дмитриев, С.Н. Шуров, Н.Ф. Кириллов / Синтез и анальгетическая активность N-(l-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-бензамидов // Журнал общей химии. - 2023. - Т. 93. - Вып. 8. - С. 1162-1172. DOI: 10.31857/S0044460X23080024 (Е.А. Nikiforova, R.R. Makhmudov, D.P. Zverev, et al. / Synthesis and Analgesic Activity of N-(l-Aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)benzamides // Russian Journal of General Chemistry. - 2023. - Vol. 93. - № 8. P. 1941-1950. DOI: 10.1134/sl070363223080029)] путем взаимодействия бензоилгидразона 4-метилбензойного альдегида 3 с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом 4 и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта известными методами, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 105-115°С, а в качестве растворителя используют толуол.

Анальгетическая (антиноцицептивная) активность 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата 1 ранее не была исследована.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-((2-Бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилат (1).

К раствору 1.49 г (0.005 моль) бензоилгидразона 4-метилбензойного альдегида 3, 2.21 г (0.01 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 4, 0.98 г (0.015 моль) цинка, 15 мл толуола, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ной уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукт реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и продукт перекристаллизовывали из этанола.

Выход 52%, т.пл. 172-173°С. Соединение (1) C₂₃H₂₈N₂O₃.

Найдено, %: С 72.73; Н 7.37; N 7.42.

Вычислено, %: С 72.60; Н 7.42; N 7.36.

Соединение (1) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр, ν, см^-1: 3271, 3201 (N-H), 1681 (С=О_эф), 1630 (C=O_амид.).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (CDC1₃): 1.14-1.27 м (2Н), 1.35-1.52 м (2Н), 1.53-1.68 м (4Н), 1.83-1.90 м (1H), 2.24-2.38 м (1H) [(СН₂)₅], 2.31 с (3Н, Me), 3.28 с (3Н, МеО), 4.08 с (1H, СН), 7.11 с 7.44 т (2Н, J 7.6 Гц), 7.53 т (1Н, J 7.6 Гц), 7.86 д (2Н, J 7.6 Гц) (Ph), 9.21 д, 9.54 д (2Н, J 5.6 Гц, 2 NH).

Пример 2. Фармакологическое исследование соединений (1) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединения (1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение (1) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет выраженную анальгетическую активность, превышающую активность препарата сравнения. Следовательно, заявляемое соединение может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к применению соединения 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата формулы

в качестве анальгетического средства. Технический результат: найдено, что 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилат обладает выраженной анальгетической активностью и может применяться в качестве анальгетического средства. 1 табл., 2 пр.

Применение 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата формулы

в качестве анальгетического средства.