СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЬДОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 2012 года по МПК C07D307/20 C07D309/10 C07C51/09 

Предпосылки создания изобретения

Природная глюкоза существует в виде D-изомера и этот изомер является предпочтительным для большинства областей применения, поскольку он является биологически активным изомером. Однако, в некоторых случаях, биологическая неактивность L-изомера является полезной. Например, L-глюкоза может быть использована в качестве слабительного средства или продукта для очистки кишечника, который может быть полезным, например, если требуется сканирование ободочной и прямой кишки.

Однако поскольку она широко не распространена в природе, оказался трудным и дорогостоящим синтез L-глюкозы и ее аналогов. В предшествующих способах синтеза L-глюкозы обычно в качестве исходного вещества использовали L-арабинозу. L-арабиноза представляет собой природный сахар, который доступен для получения в значительных количествах из свекловичного жома по способу, описанному в Chemical Abstracts: 142135v, Vol.75, 1971. В соответствии с этим способом сухой свекловичный жом обрабатывают серной кислотой с получением экстрактного раствора, который последовательно ферментируют, упаривают и фильтруют. Затем L-арабинозу кристаллизуют из полученного в результате фильтрата.

L-глюкозу можно получать из L-арабинозы по способу Sowden and Fischer, J.A.C.S., Vol. 69 (1947), pp. 1963-1965. В соответствии с этим способом L-арабинозу конденсируют с нитрометаном в присутствии метоксида натрия с получением натриевых солей нитроспиртов. Натриевые соли легко преобразуются в соответствующие сахара посредством Nef-реакции.

Lundt et al. (I. Lundt, C. Pedersen, Synthesis, 7, 669-672, (1992)) сообщают, что 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактон может быть получен по реакции 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона с фторидом калия в жестко безводных условиях. Реакцию, описанную Lundt et al., осуществляют, используя безводный фторид калия в безводном ацетоне, причем неоднократно подчеркивается важность безводных условий.

Способ преобразования D-глюконо-1,5 лактона или его соли в 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактон описан Lundt et al. (I. Lundt, C. Pedersen, Synthesis, 7, 669-672, (1992)). В этом способе исходное вещество глюконолактон перемешивают с ледяным бромоводородом при комнатной температуре в течение 18 часов, реакционную смесь охлаждают и гасят метанолом, затем, после отстаивания в течение ночи, реакционную смесь концентрируют до сиропа, совместно упаривают с метанолом и затем водой. После этого добавляют воду и продукт экстрагируют эфиром.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу синтеза L-глюконовой кислоты, который имеет более высокий выход и может осуществляться с меньшими затратами, чем традиционные способы. Конкретно, способ относится к способу преобразования 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона в L-глюконовую кислоту. Кроме того, способ необязательно включает дополнительные стадии получения исходного вещества, 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона из легко доступного соединения D-глюконо-1,5-лактона. Дополнительно, он включает необязательные стадии преобразования L-глюконовой кислоты в L-глюкозу и аналоги L-глюкозы. Настоящее изобретение может быть распространено на получение эпоксидов из бромгидринов.

Определения

Бромгидрин представляет собой органическое соединение, содержащее бром и гидроксил на соседних атомах углерода.

Эпоксид представляет собой органическое соединение с трехчленным кольцом, содержащим два атома углерода и атом кислорода. Химическая реакция, в которой образуется эпоксид, представляет собой эпоксидирование.

Лактон представляет собой органическое соединение с кольцом, содержащим фрагмент -О-С(О)-.

α-Бромгидринлактон представляет собой органическое соединение, которое является как бромгидрином, так и лактоном, и атом брома бромгидрина находится на атоме углерода, соседним с карбонилом (т.е. фрагментом С(О)) лактона.

Альдоновая кислота представляет собой соединение формулы НООС-(СНОН)_n-СН₂ОН, где n равно от 1 до 7. Предпочтительно, n равно 3 или 4. Предпочтительно, альдоновая кислота представляет собой L- или D-глюконовую кислоту.

Альдонолактон представляет собой лактон альдоновой кислоты, предпочтительно содержащий от 3 до 9 атомов углерода, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода.

α-Бромгидринальдонолактон представляет собой органическое соединение, которое является как бромгидрином, так и альдонолактоном, и атом брома бромгидрина находится на атоме углерода, соседним с карбонилом (т.е. фрагментом С(О)) лактона. Предпочтительно, α-бромгидринальдонолактон содержит от 3 до 9 атомов углерода, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода.

Эпоксиальдонолактон представляет собой альдонолактон, который является эпоксидом. α-Эпоксиальдонолактон представляет собой эпоксиальдонолактон, в котором атом кислорода эпоксида находится на атоме углерода, соседним с карбонилом (т.е. фрагментом С(О)) лактона. Предпочтительно, эпоксиальдонолактон содержит от 3 до 9 атомов углерода, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода.

Органический растворитель является растворителем, содержащим углерод.

Моносахарид представляет собой молекулу с химической формулой (СН₂О)_n+m, с химической структурой Н(СНОН)_nC=О(СНОН)_mH, где m и n являются целыми числами и m+n равно, по меньшей мере, двум. Если либо n или m равны нулю, то моносахарид содержит альдегидную группу и называется альдозой; в ином случае, он содержит кетоновую группу и называется кетозой. По меньшей мере, половина некарбонильных атомов углерода моносахарида имеет гидроксильный заместитель. Примеры моносахаридов включают альдотетрозы, такие как эритроза и треоза; кетотетрозу, такую как эритрулоза; альдопентозы, такие как арабиноза, ликсоза, рибоза и ксилоза; кетопентозы, такие как рибулоза и ксилулоза; альдогексозы, такие как аллоза, альтроза, галактоза, глюкоза, гулоза, идоза, манноза и талоза; кетогексозы, такие как фруктоза, псикоза, сорбоза и тагатоза; кето-гептозы, такие как манногептулоза и седогептулоза; октозы, такие как октолоза и 2-кето-3-дезоксиманнооктонат; нонозы, такие как сиалоза.

Олигосахарид представляет собой полимер, содержащий от двух до десяти моносахаридных компонентов. Примеры олигосахаридов включают сахарозу, лактозу, мальтозу, трегалозу и целлобиозу.

Полисахарид представляет собой сахаридный полимер, содержащий более десяти моносахаридных компонентов. Примеры полисахаридов включают крахмал, целлюлозу и декстран.

Сахарид представляет собой моносахарид, олигосахарид или полисахарид и сахариды с одним и более заместителями, где заместителями могут быть, например, галогенид, амин, С₁-С₅ алкил, аминокислота, белок, нуклеозид, нуклеотид, фосфат, сульфат и карбокси.

Подробное описание

Настоящее изобретение основано на открытии нового способа получения L-глюконовой кислоты из D-глюконо-1,5-лактона, который включает три различных аспекта настоящего изобретения: получение 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона из D-глюконо-1,5-лактона (третий аспект настоящего изобретения); получение 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона из 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона (второй аспект настоящего изобретения); и получение L-глюконовой кислоты из 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона (первый аспект настоящего изобретения). Этот способ может быть дополнительно расширен за счет преобразования L-глюконовой кислоты в L-глюконолактон и затем преобразования L-глюконолактона в L-глюкозу.

Второй аспект настоящего изобретения может быть расширен до получения эпоксидов из бромгидринов. Конкретно, во втором аспекте настоящего изобретения используется преимущество открытия того, что получение эпоксидов из бромгидринов протекает особенно хорошо, если в реакционной смеси присутствует каталитическое количество воды. Достигаются более короткие значения времени реакции и более высокие выходы по сравнению с жестко безводными условиями, ранее применявшимися для осуществления реакции, благодаря чему получают лучшие результаты без дорогих безводных растворителей.

Получение L-глюконовой кислоты из 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона известно (I. Lundt, R. Madsen, Top. Curr. Chem., 215, 177-191, (2001)), но прежде всегда проводилось путем добавления ледяного основания к исходному веществу с последующим обеспечением протекания реакции в течение трех дней. Напротив, в способе по настоящему изобретению реакция обычно протекает до завершения в течение не более чем 6 часов. При этой повышенной температуре можно было бы ожидать, что при высоком рН, необходимом для протекания реакции, исходное вещество, 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактон, будет распадаться, но неожиданно обнаружено, что этого не происходит. По-видимому, возможность потери исходного вещества, вероятно, была причиной того, что прежде реакцию проводили при 0°C.

В случае получения L-глюконовой кислоты способом по изобретению, реакция протекает до завершения в течение не более чем 6 часов, обычно не более 5 часов и, более предпочтительно, не более 4 часов. Напротив, традиционный способ занимает три дня для протекания до завершения. Это уменьшение по времени обеспечивает значительное сбережение затрат и удобство способа по изобретению по сравнению с известными способами. Изобретатели обнаружили, что температура реакции является важной, причем предпочтительная температура реакции составляет 45-55°C и более предпочтительно, 45-50°C. Реакцию можно проводить в водном растворителе, предпочтительно, в смеси органического растворителя и воды. Подходящими органическими растворителями являются полярные растворители, такие как кетоны, например ацетон или метилизобутилкетон (MIBK).

Значение рН, при котором проводят реакцию, также является важным, причем минимальным значением является рН 12. Однако предпочтительно, значение pH реакционной смеси составляет 12,5, более предпочтительно, 13 и, наиболее предпочтительно, приблизительно 13,5-14.

Основанием, используемым в способе по изобретению, предпочтительно является гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, например гидроксид калия, натрия или кальция, хотя более благоприятных результатов добиваются, используя гидроксид калия и натрия. Изобретатели обнаружили, что наилучших результатов достигают, используя молярное отношение гидроксида к 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактону в интервале между 1:2 и 1:4, но предпочтительно 1:3. Использование этого количества основания гарантирует, что реакционная смесь является достаточно щелочной для протекания реакции.

Продуктом реакции является соль, противоион которой зависит от основания, используемого в способе. Однако, если требуется, свободную кислоту можно получить подкислением смеси продуктов, предпочтительно, сильной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, до рН, равного приблизительно 1-2,5, или путем ионно-эксклюзионной хроматографии. Если используют кислотный метод, продукт может быть выделен из раствора с использованием общепринятых методов, например выпариванием растворителя.

Также можно получать соли с альтернативными противоионами из раствора свободной кислоты нейтрализацией до рН 7, используя водный раствор основания, имеющего подходящий противоион. Например, если требуется кальциевая соль, кислотный раствор может быть обработан основанием, таким как карбонат кальция или ацетат кальция. Соль глюконата кальция является не особенно растворимой и может быть выделена осаждением и фильтрованием. Другие более растворимые соли, например соли натрия и калия, могут быть получены нейтрализацией подкисленного раствора, как отмечено выше, с последующей перекристаллизацией требуемой соли.

Способ может включать выделение продукта, L-глюконовой кислоты или ее соли, но для многих областей применения, например, если продукт предназначен для использования в еще одной реакции, выделение не является необходимым, и смесь продуктов из способа можно применять без дополнительной очистки.

L-глюконовая кислота или ее соль могут, в свою очередь, быть преобразованы в L-глюконолактон и, необязательно, в L-глюкозу. Таким образом, способ необязательно дополнительно включает:

(ai) преобразование L-глюконовой кислоты или ее соли в L-глюконолактон; и необязательно

(aii) преобразование L-глюконолактона в L-глюкозу.

Стадии (ai) и (aii) могут быть осуществлены известными способами. Например, раствор соли L-глюконовой кислоты может быть преобразован в кислоту подкислением сильной кислотой, как описано выше. Раствор можно нагреть до температуры, равной приблизительно 40-60°C, и концентрировать путем удаления большей части растворителя. Затем спиртовой растворитель можно добавить для образования L-глюконолактона.

L-глюконолактон может быть преобразован в L-глюкозу обработкой восстановителем, таким как боргидрид натрия. Реакция обычно проходит при температуре от -10 до 5°C в водном растворителе, и продукт может быть очищен ионным обменом с последующей кристаллизацией, обычно из воды и/или спиртового растворителя.

Во втором аспекте настоящего изобретения представлен способ получения эпоксидов (таких как 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактон) путем взаимодействия бромгидрина (такого как 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактон) с основанием Льюиса в присутствии каталитического количества воды.

Неожиданно автор настоящего изобретения обнаружил, что реакция не протекает особенно хорошо в жестко безводных условиях и то, что усовершенствования, касающиеся времени реакции и выхода, получают, если в реакционной смеси присутствует каталитическое количество воды. Тот факт, что реакция в действительности протекает быстрее в присутствии каталитического количества воды, является преимуществом, поскольку исключается необходимость применения дорогих безводных реагентов.

Как правило, реакцию осуществляют в органическом растворителе, обычно в кетоне, таком как ацетон и/или метилизобутилкетон (MIBK). Другие возможные растворители включают неполярный растворитель, например гексан, бензол, толуол, диэтиловый эфир, хлороформ, этилацетат и дихлорметан; полярный апротонный растворитель, например диоксан, тетрагидрофуран, ацетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон, бутанон, мезитилоксид, ацетонитрил, диметилформамид и диметилсульфоксид; и, менее предпочтительно, полярный протонный растворитель, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, муравьиная кислота и уксусная кислота. Предпочтительные растворители включают кетоны, например ацетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон, мезитилоксид и бутанон. Также рассматриваются смеси двух или более растворителей.

Термин “каталитическое количество воды” относится к содержанию воды в реакционном растворителе, которое может составлять от приблизительно 0,05 до 2 масс.%. Однако предпочтительно, чтобы реакционный растворитель содержал от приблизительно 0,2 до 0,8% или от 0,2 до 0,9 масс.%, более предпочтительно, приблизительно от 0,4 до 0,6% или от 0,4 до 0,9 масс.%, и обычно приблизительно 0,5 масс.% или от 0,75 до 0,8 масс.%, например 0,77 масс.% воды.

Может быть использовано любое подходящее основание Льюиса, но примеры особенно подходящих оснований включают фториды и карбонаты щелочных металлов, например фторид калия, карбонат калия, карбонат цезия и фторид рубидия. Фторид калия является особенно подходящим, поскольку он недорог и легко доступен. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что наиболее благоприятных результатов достигают, используя высушенный распылением фторид калия в качестве основания Льюиса.

Реакция может быть осуществлена с любым подходящим бромгидрином. Предпочтительные бромгидрины включают бромгидрины альдоновых кислот и альдонолактонов и лактоны α-бромгидрина. Особенно предпочтительные бромгидрины включают альдонолактоны α-бромгидрина, например аллонолактон, альтронолактон, галактонолактон, глюконолактон, гулонолактон, идонолактон, маннонолактон и талонолактон. Продуктом реакции предпочтительно является эпоксиальдонолактон, такой как α-эпоксиальдонолактон.

Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от 20 до 45°C, включая комнатную температуру, т.е. 20-25°C; более предпочтительно 30-45°C, еще более предпочтительно 30-40°C. Обычно температуру реакции поддерживают приблизительно при 40°C. Реакция протекает относительно быстро и обычно завершается в течение приблизительно 1 часа.

Способ по второму аспекту изобретения может сопровождаться преобразованием продукта в последующей реакции, например преобразованием 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона в L-глюконовую кислоту, которого можно достичь, используя способ по первому аспекту изобретения.

В третьем аспекте настоящего изобретения представлен способ получения 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона:

(ci) взаимодействие D-глюконо-1,5-лактона или его соли с галогеноводородом при температуре от 40 до 60°C;

(cii) добавление метанола в реакционную смесь, доводя температуру реакционной смеси до 40-55°C и поддерживая эту температуру вплоть до завершения реакции.

Предпочтительными галогеноводородами являются бромоводород, который может использоваться в растворителе, таком как уксусная кислота, и хлороводород, который может находиться в растворе или в газообразном виде.

Требуемую температуру можно поддерживать, доводя температуру до 40-50°C после стадии (ci) и регулируя скорость, при которой метанол добавляют к реакционной смеси, для уверенности в том, что требуемая температура достигнута и поддерживается. После завершения добавления метанола температуру реакции поддерживают при 45-55°C вплоть до завершения реакции.

Возможно определить завершение реакции путем мониторинга через определенные интервалы времени. Это может быть сделано, например, с использованием тонкослойной хроматографии через определенные интервалы времени методом, известным специалистам в данной области. Реакция завершена либо когда все исходное вещество исчезает, либо когда количество исходного вещества остается неизменным от одного измерения до другого.

Температура, при которой осуществляют реакцию, является важной характеристикой. Если температура реакции очень низкая, реакция будет протекать со скоростью, которая является неприемлемо низкой, в то время как если она очень высокая, образуются большие количества побочного продукта, получаемого при побочной реакции элиминирования. Предпочтительный температурный интервал для стадии (ci) реакции составляет от 50 до 60°C, причем интервал 50-55°C или 53-57°C является более предпочтительным, и наиболее предпочтительно, если температура поддерживается как можно ближе к 55°C. Время реакции для стадии (ci) обычно составляет от 40 до 60 или 80 минут, например приблизительно 45 минут или 60 минут.

На стадии (cii) обычно требуется некоторое охлаждение перед добавлением метанола, причем температуру реакции предпочтительно доводят до приблизительно 25-35°C, например приблизительно 30°C. Далее, метанол, предпочтительно, добавляют с такой скоростью, что температура достигает пика при значении ниже 55°C. Было обнаружено, что добавление метанола в течение периода приблизительно от 12 до 20 минут обычно является удовлетворительным, если температуру реакции доводят до приблизительно 30°C перед добавлением метанола. В этом случае экзотермическая реакция, которая происходит при добавлении метанола, обычно достигает пика приблизительно при 40-45°C. После добавления метанола предпочтительная температура реакции составляет 50-55°C и, как правило, реакция протекает до завершения приблизительно за 4 часа после добавления метанола.

Как только реакция завершена, для выделения и очистки продукта могут быть использованы дополнительные стадии. Особенно эффективный необязательный способ для выделения продукта включает:

(ciii) перегонку продукта стадии (cii);

(civ) растворение продукта стадии (ciii) в метилизобутилкетоне (MIBK) и промывку раствора гидрокарбонатом натрия и водой; и необязательно

(cv) экстракцию продукта кристаллизацией или выпариванием растворителя.

Метилизобутилкетон (MIBK) является особенно пригодным растворителем для выделения продукта, поскольку он растворяет требуемый продукт, 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактон, но не растворяет более полярный побочный продукт.

При необходимости использовать продукт, 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактон, для синтеза 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона, обычно предпочтительно пропустить стадию (cv) и использовать раствор, полученный на стадии (civ), непосредственно на следующей стадии, особенно когда растворитель, используемый на стадии (civ), представляет собой метилизобутилкетон. Однако, в этом случае, полезно промыть продукт стадии (civ) слабым основанием, таким как гидрокарбонат натрия, так, чтобы довести рН раствора до 6-7 и довести содержание воды в растворе до приблизительно 0,5-2%, более типично 0,7-1,5% и, как правило, приблизительно 1 масс.%.

Используя первый, второй и третий способы, описанные выше, возможно преобразование D-глюконо-1,5-лактона в L-глюконовую кислоту.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Синтез 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона

Схема

Методика

D-глюконо-1,5-лактон (300 г) загружают в реактор с рубашкой объемом 6 л, снабженный установленной сверху механической мешалкой. Загружают ледяной 33% HBr (885 мл) и реакционную смесь нагревают до 50-55°C и выдерживают при 50-55°C в течение 60 минут. Раствор охлаждают до 30°C, затем добавляют метанол (342 мл) в течение 13 минут, при этом экзотермическая реакция достигает пика при 42°C. Раствор нагревают до 50-55°C и выдерживают при этой температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, с установленной температурой рубашки реактора при 40°C до тех пор, пока объем продукта в реакторе не достигнет приблизительно 500 мл. Добавляют MIBK (1000 мл) и раствор охлаждают до 0°C. Холодный раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1000 мл и 200 мл), затем водой (200 мл). MIBK отгоняют в вакууме и проверяют содержание воды для уверенности в том, что оно находится ниже 1%. Раствор можно использовать для следующей стадии.

Rf: 0,3 (толуол:ацетон 4:1)

Т.пл. 133-135°C

¹Н ЯМР δ (CD₃CN): 4,94 (1H, д, J_2,34,40Гц, H-2), 4,57 (1H, дт, J_3,24,40Гц, J_3,42,96Гц, H-3), 4,42 (1H, дд, J_4,32,96Гц, J_4,58,85Гц, H-4), 4,15 (1H, м, H-5), 4,12 (1H, д, J5,80Гц, H-OH), 3,55 (1H, дд, J_reм11,08Гц, J_6,52,8Гц, H-6), 3,5 (1H, д, 6,12Гц, H-OH), 3,68 (1H, дд, J_гем 11,08Гц, J_6,55,16Гц, H-6).

Пример 2 - Синтез 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона

Схема

Раствор 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона (1100 г) в MIBK (2840 г) загружают в емкость объемом 6 л, снабженную установленной сверху механической мешалкой. Содержание воды в растворе доводят до 0,77%. Раствор затем нагревают до 40°C, после чего добавляют карбонат калия (1009 г, 2,2 молярных эквивалента) с последующим добавлением фторида калия (636,5 г, 5 молярных эквивалентов). Суспензию перемешивают в течение 1 часа при 40°C, по прошествии этого времени реакция завершена. Суспензию отфильтровывают и осадок на фильтре промывают дополнительным MIBK (4×400 мл). Раствор, содержащий 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактон в MIBK, используют для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 3 - Синтез L-глюконовой кислоты

Раствор, содержащий 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манноно-1,4-лактон в MIBK, загружают в емкость объемом 6 л, снабженную установленной сверху механической мешалкой. К перемешиваемому раствору добавляют воду (1 мл на каждые 4 мл раствора MIBK) с последующим добавлением 3N раствора гидроксида натрия до достижения рН>13. Через 30 минут мешалку останавливают и собирают водный слой. Слой MIBK промывают водой (1 мл на каждые 4 мл раствора MIBK). Водные слои объединяют и затем нагревают при 45-50°C в течение 4-5 часов, по прошествии этого времени реакция завершена. Доводят рН до 5-7 добавлением водного HCl.

Образование и характеризацию кальциевой соли проводят следующим образом:

Раствор от реакции перегруппировки (который содержит 2,9 г эпоксида) подкисляют до рН 2 добавлением хлористоводородной кислоты. К подкисленному раствору добавляют карбонат калия до достижения рН 7. Через 2 дня кристаллический кальций-L-глюконат выделяют фильтрованием, промывкой холодного осадка на фильтре холодным водным метанолом (7:3, 5 мл). Продукт сушат в вакууме с получением грязно-белого твердого вещества 1,42 г, 54% за две стадии.

[α]_d ²² -5,5° (с=3, вода)

¹Н ЯМР δ (D₂O): 4,16 (1H, дд, J1,2Гц и J3,4Гц), 4,05 (1H), 3,79 (1H, дд), 3,76 (1H, м), 3,73 (1H, дд), 3,64 (дд, J4,88Гц и 11,6Гц).

Пример 4 - Синтез L-глюконолактона

Методика

Перемешиваемый раствор неочищенного глюконата калия (0,24 моль) в воде подкисляют до рН 2,5 концентрированной HCl и затем нагревают до приблизительно 50°C, приблизительно 80% воды удаляют в условиях вакуумной перегонки. К теплому раствору добавляют изопропанол (800 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, проводя азеотропную сушку до конечного объема раствора, равного 200 мл. Это приводит к образованию 1,4-лактона (основной продукт) и 1,5-лактона (минорный продукт). Раствор охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют добавлением триэтиламина с получением рН 7. Неорганические соли удаляют фильтрованием и фильтрат собирают и используют для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 5 - Синтез L-глюкозы

Методика

Раствор лактона (100 мл), содержащий приблизительно 0,14 молей, охлаждают до -5°C и добавляют к нему воду со льдом (100 мл). К раствору добавляют боргидрид натрия (5,1 г) в 135 мл воды, поддерживая в то же время температуру ниже 5°C. Раствор перемешивают в течение 20 минут и затем гасят уксусной кислотой (2 мл). Раствор концентрируют до приблизительно 100 мл и затем очищают ионообменной хроматографией, пропуская через кислотную колонку (Dowex 50-X4™, 100 мл) и затем через слабоосновную колонку (Dowex MWA-2™, 200 мл), фракции, содержащие L-глюкозу, собирают и продукт концентрируют до сиропа. Продукт кристаллизуют из воды, метанола и изопропанола с получением 9 г кристаллической L-глюкозы, показывающей равное, но с противоположным знаком вращение по сравнению с D-глюкозой с идентичным ЯМР-спектром.

ССЫЛКИ

1. E. Fischer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 23, (1890), 2611-2624.

2. J.С. Sowden, H.O.L. Fischer, J. Am. Chem. Soc, 69, (1947), 1963-1965.

3. R. Kuhn, P. Klesse, Chem. Ber., 91, (1958), 1989-1991.

4. V. Bilik, Chem. Zvesti, 26, (1972), 187-189.

5. W. Sowa, Can. J. Chem., 47, (1969), 3931-3934.

6. J. Hajko, A. Liptak, V. Pozsgay, Carbohydrate Res., 321, (1999), 116-120.

7. W.A. Szarek, G.W. Hay, D.M. Vyas, E.R. Ison, L.J.J. Hronowski, Can. J. Chem., 62, (1984), 671-674.

8. M. Shiozaki. J. Org. Chem., 56, (1991), 528-532.

9. S.Y. Ко, A.W.M. Lee, S. Masamune, L.A. Reed III, К.В. Sharpless, F.J. Walker, Tetrahedron, 46, (1990), 245-264.

10. M. Bednarski, S. Danishefsky, J. Am. Chem, Soc, 108, (1986), 7060-7067.

11. С.R. Johnson, A. Golebiowski, D.H. Steenma, J. Am. Chem Soc, 114, (1992), 9414-9418.

12. I. Lundt, С. Pedersen, Synthesis, 7, 669-672, (1992).

13. Chemical Abstracts: 142135v, Vol. 75, (1971).

14. I. Lundt, R. Madsen, Top. Curr. Chem., 215, 177-191, (2001).

Описан способ получения L-глюконовой кислоты или ее соли, который включает в себя обработку водного раствора 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона основанием при рН, равном, по меньшей мере, 12 и температуре от 45 до 60°С с получением водного раствора L-глюконовой кислоты. Описаны также способы получения 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона взаимодействием 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона с основанием Льюиса в кетоновом растворителе в присутствии каталитических количеств воды. Способы имеют высокие выходы и осуществляются с меньшими затратами, исключая безводные растворители. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ получения 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона, включающий: взаимодействие 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона с основанием Льюиса в кетоновом растворителе, включающем каталитическое количество воды, где основание Льюиса представляет собой фторид или карбонат щелочного металла, каталитическое количество воды составляет от 0,05 до 2% от массы растворителя, и процесс проводят при температуре от 20 до 45°С.

2. Способ по п.1, где каталитическое количество воды составляет от 0,75 до 0,8% от массы растворителя.

3. Способ по п.1, где основание Льюиса выбрано из фторида калия, карбоната цезия, фторида рубидия, карбоната калия и их комбинаций.

4. Способ получения L-глюконовой кислоты или ее соли, включающий: взаимодействие 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона с основанием при рН, равном, по меньшей мере, 13, и при температуре от 45 до 55°С в течение периода времени не более 6 ч, с образованием L-глюконовой кислоты, и, необязательно, превращение L-глюконовой кислоты в ее соль.

5. Способ получения 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона, включающий:
(а) взаимодействие D-глюконо-1,5-лактона или его соли с галогеноводородом при температуре от 40 до 60°С с образованием реакционной смеси; и
(b) добавление метанола в реакционную смесь с образованием 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона,
(c) взаимодействие 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона с основанием Льюиса в кетоновом растворителе, включающем каталитическое количество воды, где основание Льюиса представляет собой фторид или карбонат щелочного металла, каталитическое количество воды составляет от 0,05 до 2% от массы растворителя, и стадию (с) проводят при температуре от 20 до 45°С.

6. Способ по п.5, где после добавления метанола реакционную смесь выдерживают при температуре от 40 до 55°С перед стадией (с).

7. Способ по п.5, где галогеноводород представляет собой бромоводород.

8. Способ по п.5, где стадию (а) проводят при температуре от 50 до 60°С.

9. Способ получения L-глюкозы, включающий:
(a) взаимодействие 2,6-дибром-2,6-дидезокси-D-манноно-1,4-лактона с основанием Льюиса в кетоновом растворителе, включающем каталитическое количество воды, с образованием 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона, где основание Льюиса представляет собой фторид или карбонат щелочного металла, каталитическое количество воды составляет от 0,05 до 2% от массы растворителя, и стадию (а) проводят при температуре от 20 до 45°С;
(b) взаимодействие 6-бром-6-дезокси-2,3-ангидро-D-манно-1,4-лактона с основанием при рН, равном, по меньшей мере, 13, и при температуре от 45 до 55°С в течение периода времени не более 6 ч, с образованием L-глюконовой кислоты;
(c) превращение L-глюконовой кислоты в соль L-глюконовой кислоты;
(d) взаимодействие соли L-глюконовой кислоты со спиртом с образованием раствора лактона; и
(e) взаимодействие раствора лактона с восстановителем в водном растворителе при температуре от -10°С до 5°С с образованием L-глюкозы.

10. Способ по п.9, где спирт представляет собой изопропанол.

11. Способ по п.9, где восстановитель представляет собой боргидрид натрия.