СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- Советский патент 1974 года по МПК C07J19/00 

1

Изобретение относится к способу получения 3-(2, 3-дидезоксигликозидов)-карденолида или бутадиенолида-ценных физиологически активных соединений ряда 3-оксикарденолида или 3-оксибуфадиенолида.

Эти соединения получены соглаоно широко известной в химии стероидов реакции эпоксидированиястероидов перкарбоновыми

кислотами, которая обычно протекает в мягких условиях при комнатной температуре с выходом от 50 до 90%.

На основе известной в химии стероидов реакции получают новые соединения.

Предлагаемый способ получения 3-(2, 3-дидезоксигликозидов)-карденолида или буфадиенолида обихей формулы I в которой стероидный остаток ряда З-оксикарденолида или 3-окси6уфадиенолида; R,-, алифатический, циклоалифатически аралифатический или ароматический ациль- ный или алкильный остаток или водород; F водород, метил или группа СН OR состоит вjroMj что 3-(2, З-дидезокси Д-гликозид)-карденолидаили буфадиенолида общей формулы 11 р которой i , R и Rr. цмеют лриведен-; ные значения, подвергают взаимодействию с органическими перкарбоновыми (или надKap6oHOBbiMii) кислотами и, когда R,,, означает ацильный остаток - ащгл, подвергают щелочному омылению, если же R - водород, то ОН - группу известными способам ацилируют иш1 этерифицируют, В качестве исходных веществ могут быть использованы, например. 3-(2, 3оМЧ V дидезокси-. -гликозиды)-кардено;п1да, получаемые взаимодействием соотве ствуюшего 3-оксистериода с ацелированны ми 1,2-гликолями по описанному способу. т. е. исходными веществами могут быть 19-карбоксиметилен-периплогенин-5- -лактон дигитоксигенина, цитоксигенина, дигоксигенина....деииш1огенина; 3- (2, 3-дидезокси- д 243) pjjjjj(.Q3 jj5bi) анм.етилен-перинлогещша, узаригенина канаригенина, К-строфантидина, К-строфантидола, оуабагенина и/или олеандригенина, буфалина или геллеиригенина общей формулы П , причем в основе гликозида содерлсатся предпочтительно глюкоза, рамноза, манноза или арабиноза. Предпочтительны глюкоза и рамноза, последняя к.(щ в 0(- LJ - так и в - D -форме. ) В качестве органических перкарбоновых кислот MoiyT быть использованы надбензойная м-хлорнадбензойная, перфталевая |11адуксусиая, надмуравьиная. Реакцию ведут предпочтительно в среде индифферентно,го растворителя. ; В качестве индифферентного или инертного растворителя используют предпочтительно хлороформ, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол или смеси указанных раство рителей. Для осуществления предлагаемого способа соединение растворяют в растворителе и при температуре в интервале от .-20°С до температуры кипения растворителя, нредпочтительно в интервале +1О и 30°С, вносят до 10 моль-эквивалентов органической надкислоты. Методом иодометрического титрования можно определить расход одного моль-эквивалента надкислоты (или вступление в реакцию одного моль-эквивалента кислоты). После этого реакцию прерывают и далее ведут работу согласно Известным способам, например избыточную надкислоту или образовавщуюся кислоту удаляют взбалтыванием орга- нической фазы с водным раствором карбоната или бикарбоната щелочного металла или же хроматографически на нейтральной или щелочной окиси алюминия. Целевые продукты очищают или перекристаллизацией из соответствующих органических растворителей, или хроматографией и последующей перекристаллизацией. Если полученные 2, З-дидезоксигликозиды карденолида или буфадиенолида содержат „ в гликозидной части эфирные группы, последние можно омылить обычными способами омыления, например аммиаком в метаноле или карбонатом калия в спиртоводном растворе до свободных спиртовых групп. При наличии в них спиртовых групп последние можно или ацилировать, например взаимодействием с ангидридами карбоновых кислот или хлорангидридами указанных кислот по Шоттен-Бауманну, или этерифицировать, например взаимодействием с галоидалкилами в присутствии соединений серебра. Пример. А.З-L -(2-, 3-дидезокси-2, 3-оксидоарабинозид)-дигитоксигенина. Раствор 250 мг 3-L,-(2 З-дидезок2 (3) си- Д- арабинозид дигитоксигенина в 16 мл абсолютного хлористого метилена обрабатывают 136 мг м-хлорнадбен- зойной кислоты и оставляют на 24 часа при 20°С. После этого иодометрически определяют расход (или поглощение раствором) моль-эквивалента надкислоты.

Реакционную массу выливают в 50 мл полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают раствором соды и затем водой до нейтральной реакции. После дистилляции остается остаток, которьш после перетирания с эфиром кристаллизуется.

Получают 217 мг 3-L -(2, З-дидезокси-2, 3-оксидоарабинозида)-дигиток- сигенина, который после перекристаллизации из смеси ацетон хлористый метилен/ эфир плавится при 215-216°С (Кофлеранк).

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии) : 3450, 1780, 1730, 620, 1025 см-1„

Исходное со,единение получают следующим образом,

Раствор 2,5 г дигитоксигенина в 19,5 мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают при охлаждении .(внутренняя температура не выше 20°С) 4-0-диацетил-Ц -арабиналя и 0,15 мл хлорокиси ..фосфора. После часового перемешивания при 20°С реакционную массу выгружают в 75 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия экстрагируют (исчерпывающе) хлористым метиленом, экстракты промывают водой, сушат и растворитель отгоняют под вакуумом и глубоким вакуумом. В остатке около 6,1 г масла, которое после перетирания с эфиром постепенно кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного эфира. Получают 2,3 г ;, (2, З-дидез 2(3) си-4-О-ацетил- Д-арабинозида)-дигитоксигенина с т. пл. 197-202 С (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии) :355О, 1775, (щц рокая), 162О, 1235, 1О20, 7бЬ см..

S- Раствор 1,2 г полученного описанным способом 3- L -(2, З-дидезокси2 (3)

-4-0-ацетил- Д-арабинозида)-дигитоксигенина в 35 мл метанол1а обрабатыва эт раствором 35О мг бикарбоната калия в 4,0 мл воды и нагревают 25 мин при температуре кипения с обратдьхм холодильником. После охлаждения реакционную массу выливают в 2ОО мл водного раствора хлористого натра, отфильтровывают выпавший осадок, промывают сушат. После перекристаллизации из ацетон/эфира получают О,78 г 3-L -(2, З-диДезокси2 (3) А -арабинозида-дигитоксигенина с

.т. 1Ш. 226-227°С (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК-полосы (в 6poj

мистом калии): 3445, 1775, 1730, 162О, 1020, 760, 745 см .

Пример 2. 3-L -(2, З-дидезокси-2, З-оксидорамнозид)-дигитоксигенина. Раствор 3,3 г 3-L -(2,3-дидезокс} 2 (3).

- Д-рамнозида)-дигитоксигенина в

240 мл абсолютного хлористого метилена обрабатывают 1, 8 мг м-хлорнадбензойной кислоты и выдерживают 16 час при . После этого иодометрически проверяют потреблет1е реакционным раствором моль-эквивалента надбензойной кислотьг. Реакционную массу в 500 мл полунасыщенного водного раствора бикар;-, боната натрия и несколько раз экстрагиру.ют хлористым.метиленом. Органическую, фазу промывают раствором содь и затем водой до нейтральной реакции. После отгонки растворителя остается остаток, кото,рый после перетирания с эфиром закристаллизовывается. При этом получают 2,78 г 3-L -(2., 3-дидезокси-2, 3 -oкcидopaмIroзидa)-дигитoкcигeнинa, который после 5 перекристаллизации из ацетона /хлористого метилена/ эфира плавится при 239-24043 (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 352О, 3460, 3360, 1775, 1750 и 1735 (плечо), 1715, 162О,

0

104О, 1025 .

Исходное соединение получают следующим образом.2 (ЯМ : 3-(2, З-дидезокси- Д-рамнозид-4-ацетат)-дигитодсигешша.

Раствор 1,1 г дигитоксигенина в 9,6. мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают 1,8 мл диацетил-L-рамналя и 6,07 мл хлорокиси фосфора. После 5-часового

0 .перемешивания при ;20-25 С (нагрев выше 40 нежелателен из-за образования трудноотделимого побочного продукта и ухудшения выхода) реакционную массу вы;1ивают в 50 мл воды, содержащей избыток

5 бикарбоната натрия, экстрагируют (исчерпывающе) хлороформом,, экстракт промывают водой, сушат, растворитель отгоняют под вакуумом. Остающиеся 2,5 г масла

Q после растирания с эфиром постеп:е1шо закристаллизовываются. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного эфира. Получают 1,01 г 3-(2-дезокси-2, З-ангидро-L -рамнозид-4-ацетата)-дигитоксигенина с т. пл. 137140°С (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3515, 1780, 1735, 1615, 1230, 102О, 740 см-1.

п УФ-спектр (метанол): / 216-217

-макс

7

ммк; 16600.

3-(2, 3-д11деэокси- Д- Ц -рамнозпд) -Д11гитоксигенина.

Для омыления 4-ацетатной группы растворяют 0,99 г полученного кристаллического продукта реакции в 32 мл метанола и при температуре кипения обрабатывают раствором 297 мг бикарбоната калия в 2,97 мл воды. Реакционную смесь кипятят 20 мин с обратным холодильником, затем .охлаждают до 20°С и выливают в 225 мл полунасыщенного водного раствора поваренной соли, выпадают кристаллы. После 16часовой выдержки кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,84 г 3-(2, З-дидезокси-Д - L -рамнозида)-дигитоксигенина с т. пл. 188-1 4С (Кофлер), который после перекристаллизации из смеси эдетон /эфир/ н. гексан плавится при 198-201 °С;

( 0( ) +3,0° (хлороформ; ,5). У аналогично полученного образца

(а ),б°.

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 35ОО, 3400, ЗО4О, 18О (иногда в виде плеча), 1775, 1720, 1620-1625, 1085, 1020, 990, 735 см

УФ-спектр: 216-217 ммк:

макс

, б 1510О (в метаноле).

П р им е р 3. Раствор 3,09 г 3-L 2 (3) -(2, З-дидезокси- Д-рамнозида)-19-карбоксиметилен-периплогенин-5-Р -лактона в 90 мл хлористого метилена обрабатывают 1,43 г хлорнадбензойной кислоты и после 24-часовой выдержки при 20 С обрабатывают так, как указано в примере 1. После растирания полученного остатка с эфиром хроматографируют полученный кристаллизат на окиси алюминия (Вельм, нейтральная, ст. акт. Ц , колонка 3,5x3 см) смесью хлористый мети лен/метанол (99; l) После пропускания 500 мл элюируюшего средства его отгоняют под вакуумом, а остаток кристаллизуют из ацетона/эфира. Получают 2,51 г 3-L -(2, 3-дидезокси-2, 3-oкcидopaм )-19-кapбoкcимeтилeн-пepиплoгeIfflн-5- Р -лактона с т. пл. 270°С (КофлерБаик).

Характеристические ИК-полосы: 3450, 1775, 1750 (плечо), 1735, 1700 (широкая), 1615, 1065, 1040-см 1.

Получсгиие исходного соединения: 3-lj 2 (3) -2, З-дидезокси- Д-рамнозид)I -19-карбоксиметилен-периплогенин-5-лактона.

433677

8

В суспензию 345 мг гидрида натрия

в 19 мл абсолютного тетрагидрофурана приливают по каплям при перемешиваний Иохлаждении 3,2 мл карбметоксиметил:диотилфосфоната. По окончании выделении водорода yKa3aHHbif, растзор вливают, в раствор 2 г К-строфантидина в 30 мл i абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают 3 час и 35 мин при 23 С, ре|акг.ионную массу выливают в 400 мл

воды, пять раз экстрагируют хлороформом, : кстракты промывают водой, сушат и растворитель отгоняют. Остающееся масло растворяют в ацетоне/эфире. Чррез некоторое время первоначально осевшее масло полностью закрист аллизовывается. Кристаллы отфильтровывают и получают ; 1,8 г 19-карбоксиметилен-периплогенин-5- -лактона с т. пл. 240-245°С.

УФ-спектр: ммк;

макс

24400.

; Характеристические ИК-полосы: 3460 (часто также интенсивная полоса при .

3560 см-), 1770, 171О-173О (широ;кая), 1615, три слабые, но характерные (взаимно связанные) полосы при 1290, 1270, 1250 . Полоса при 274О2750 отсутствует.

В раствор 2 г 19-карбоксиметилен-периплогенин-5- -лактона в 14 мл абсолютного тетрагидрофурана (при трудной растворимости в тетрагидрофуране добавляют соответствующее количество абсолютного хлористого метилена) вносят 2,8 мл диацетил-1-ра1,;наля и 4 капли хлорокиси фосфора. После 4-часовой выдержки (или перемешивания) при 20°С темную реакдионную массу выливают; в 200 мл воды,

содержащей избыток бикарбоната натрия. Экстрагируют несколько раз хлороформом, экстракты промывают до нейтральной реакции, сушат, растворитель отгоняют. Полу-, ченный остаток обрабатьшают эфиром, он

закристаллизовывается. Получают 3,05 г 3-( 4-0-ацетокси-2, З-дидезокси2(3)

L -рамнозида)-19-карбоксиметилен-периплогенин-5- j5 -лактона, который после перекристаллизации из хлористого метилена/эфира плавится при 265-267 С.

Характеристические ИК-полосы: 3485, 1775, 1730-174О, 1615, 1230 (сильные), 1020 .

УФ-спектр; Я215-216 ммк;

26500.

Для омыления растворяют 2,2 г полу4eiffloro по примеру 1Л продукта реакции с т. пл. 265-2670С в 70 мл абсолютНОГО метанола. При температуре кипения приливают раствор 66О мг бикарбоната калия в 0,6 мл воды и кипятят 15 мин с обратным холодильником. Затем реакционн массу выливают в 250 мл воды и экстрагируют хлороформом. После промывания и сушки хлороформ отгоняют, в остатке полуюют после обработки эфиром 1,9 г 2 (Т 3-(2, З-дидезокси- Д- L -рамно зида)-19-карбоксиметилен-периплогенин-5- -лактона, который после переосаждеш1я из ацетона/эфира плавится при 202 208°С. Характеристические ИК-полосы: 345О, 1775, 1070г-1740 (широкие), 1615, 1025 см . 215-216 ммк; УФ-спектр: е 2,3 300; (Of )V4° (с 0,5; хлороформ). П р и м е р 4. Раствор 1,65 г 32 (V) -(2, З-дидеэокси- Д-рамнозида)-К-строфантидина в 120 мл хлористого метилена обрабатывают 0,9 г м-хлорнадбензойной кислоты и после 18-часовой вы держки i при 22 С обрабатывают аналоги «шо примеру 1. Полученный остаток растирают с эфиром и переосаждают из ацетона/эфира. Получают 1,04 г 3-L-(2, 3 -дидезокси-2, 3-оксидо-рамнозида)-К-строфантидина с т. пл. 165-168 С (Коф л ер-Банк). Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3470, 2750, 1775, 1735, 171О (плечо), 1615, 1025 см Получение исходного соединения. Раствор Юг К-строфантидина в 70мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают 15 мл 3, 4-диацетата L -рамналя и 2О каплями хлорокиси фосфора. После 5-часового перемешивания при 20-25 t реакциошгую массу выливают в воду, содержащую избыток бикарбоната натрия, и экстрагируют хлороформом. Экстракт про мывают водой и сушат сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют, получают масло, которое хроматографируют на силикагеле jMepK (колонка 3x25 см) сначала 1, бензола, затем 4 л эфира в качестве элюирующего средства. После отгонки растворителя из эфирного элюата получают после обработки изопрошшовым эфиром 11,2 г аморфного 3-L -(2, 3-дидeзoк2 (3) -- СИ- Д -рамнозид-4-ацетата)-К-строфантидина. Характе 1истические ИК-полосы (в бромистом калин): 3500 (острая), 2750, (плечо), 1230, 103О, 174О, 1005 см Для омыления 4 -ацетатной группы растворяют 5.2 г 3- L -(2, З-дидезОКСир / о j - рамнозид .4-aцeтaтa)-K-cтpoaнтидинa B-fieS мл метанола и обраба- . тывают р твором 1,6 г бикарбоната ка-г ЛИЯ в 15 мл воды и кипятят 25 мин с обpaTjsibiM холодильником. Затем смешивают с 1,5 л водного раствора поваренной соли и. экстрагируют хлороформом. Хлороформ отгоняют, получают накипь, которую обрабатьшают изопропиловым эфиром. Получают 4,4 г аморфного 3- L -(2,32 (З) -дидезокси- Д-рамнозида)-К-стро- фантидина с нехарактерным поведением при плавлении (интервал плавления 150155°С). Характеристические ИК-полосы (в бромистом кагата): 3470, 275О, 1775, 1710 (плечо), 1620, 1020, 990 см . Предмет изобретения Способ получения 3-(2, З-дидезоксигликозидов)-карденолида или буфадиенолида обшей фррмулы I 1 |ОНС НС в которой F означает стероидный остаток ряда 3-оксикарденолида . или 3-оксибуфадиенолида, R -алифатический, циклоалифатический, арадифатический или ароматический аынльный или алкильный остаток, или водород, а R„ представляет собой водород, метил или группу , о т л и ч аю ш и и с я тем, что, 3-(2, З-дидезок2 (3) си- Д-гликозид)-карденолида или буфадиенолида обшей формулы RjOHC в которой я RO и Яо имеют приведен,шш значения подвергают взаимодействию ГоргТническимиУкарбоновыми кислота. ми и целевой продукт выделэот в свободном виде или ацилируют. W верифицируют. H.OMbin OTj.3Bec.2EbJi