ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Соединение настоящего изобретения обладает антагонистической активностью по отношению к NPY Y5 рецептору и применяется в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ожирение в зависимости от причины его возникновения подразделяют на первичное ожирение (простое ожирение) и вторичное ожирение (симптоматическое ожирение). Полагают, что причина первичного ожирения включает поглощение избыточной энергии (например, переедание), недостаточный расход энергии (например, недостаток физической нагрузки) и пониженное тепловыделение. В настоящее время свыше 90% случаев ожирения являются первичным ожирением. Развитие первичного ожирения и длительное нахождение в этом состоянии вызывает различные проблемы со здоровьем. С другой стороны, вторичное ожирение является следствием некоторых заболеваний. Примеры вторичного ожирения включают эндокринное ожирение, гипоталамическое ожирение, наследственное ожирение, ожирение, вызванное воздействием лекарственных препаратов, и другие виды ожирения. Ожирение инициирует заболевания, связанные с образом жизни, и страдающие ожирением люди подвержены таким осложнениям как диабет, гипертензия, гиперлипемия, коронарный атеросклероз (стенокардия или инфаркт миокарда), подагра, холелитиаз, жировая печень, бесплодие, остеоартрит и другие подобные осложнения.
Основным лечением ожирения является комбинация диетотерапии и лечебной физкультуры. Однако такой подход имеет ограничение, и ожидается, что эффективным может являться медикаментозное лечение, особенно при патологическом ожирении.
Y5 рецептор, который является субтипом рецептора нейропептида Y (далее обозначаемого как NPY), вовлечен, по меньшей мере, в пищевое поведение, и предполагают, что его антагонист мог бы служить лекарственным средством против ожирения (Непатентный документ 1).
Производные аминов, имеющие сульфонильную группу и структуры, аналогичные соединениям настоящего изобретения, и проявляющие антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, раскрыты в Патентных документах 1, 2, 3, 4 и других подобных документах. Производные амидов, имеющие сульфонильную группу и проявляющие антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, раскрыты в Патентных документах 5, 8, 9, 10 и 11. Производные, имеющие сульфонильную группу и проявляющие антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, раскрыты в Патентном документе 12. Структуры этих соединений отличаются от структур соединений настоящего изобретения.
Кроме того, несмотря на то, что соединения, имеющие структуру, аналогичную соединениям настоящего изобретения, раскрыты в Патентных документах 6, 7, 13, 14 и других подобных документах, активность этих соединений существенно отличается от активности соединений настоящего изобретения. В этих документах не раскрывается применение этих соединений в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения и не предлагается настоящее изобретение.
[Непатентный документ 1] Peptides, Vol.18, 445(1997).
[Патентный документ 1] WO01/002379
[Патентный документ 2] WO00/064880
[Патентный документ 3] WO99/055667
[Патентный документ 4] WO00/068197
[Патентный документ 5] WO01/037826
[Патентный документ 6] WO2006/014482
[Патентный документ 7] WO2005/097738
[Патентный документ 8] WO97/20823
[Патентный документ 9] US2006/293341
[Патентный документ 10] WO2007/002126
[Патентный документ 11] WO2006/001318
[Патентный документ 12] WO2005/080348
[Патентный документ 13] US2007/060598
[Патентный документ 14] WO2005/121107
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Задачей настоящего изобретения является разработка анорексических композиций или композиций против ожирения, превосходящих по эффективности ранее известные композиции.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования по синтезу следующих эффективных новых соединений, обладающих антагонистической активностью по отношению к NPY Y5 рецептору. В Патентном документе 5 были раскрыты производные амида, имеющие сульфонильную группу и проявляющие антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что способность проходить через гематоэнцефалический барьер соединений, в которых амид замещен амином, значительно выше, чем у незамещенных соединений. Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что соединения настоящего изобретения в меньшей степени индуцируют фермент, метаболизирующий лекарственные средства, по сравнению с соединениями, раскрытыми в патентных документах 1 или 2. Для достижения задач настоящего изобретения, в результате проверочных испытаний на подавление стремления к приему пищи, остановку прибавления в весе и другие подобные показатели, было доказано, что эти новые соединения подавляют стремление к приему пищи или останавливают прибавление в весе. Авторы изобретения обнаружили, что соединение настоящего изобретения имеет высокую метаболическую стабильность и растворимость в воде. Кроме того, соединения настоящего изобретения являются менее токсичными, и считается, что они являются достаточно безопасными при применении в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение включает следующее:
(1) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение формулы (I):
[Формула 1]
его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом,
Y является -S(O)n-, где n является 1 или 2, или -CO-,
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
R1 и R2 взятые вместе, могут образовывать низший алкилен,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
X является необязательно замещенным низшим алкиленом,
необязательно замещенным низшим алкениленом,
необязательно замещенным -CO-низшим алкиленом
необязательно замещенным -CO-низшим алкениленом или
группой формулы:
[Формула 2]
где
R3, R4, R5 и R6 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
группа формулы:
[Формула 3]
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным циклоалкениленом, необязательно замещенным бициклоалкиленом, необязательно замещенным ариленом или необязательно замещенным гетероциклодиилом,
p и q являются каждое независимо целым числом от 0 до 2, и либо p, или q, не являются 0,
-NR2-X- может являться группой формулы:
[Формула 4]
где группа формулы:
[Формула 5]
является пиперидиндиилом, пиперазиндиилом, пиридиндиилом, пиразиндиилом, пирролидиндиилом или пирролдиилом, U является низшим алкиленом или низшим алкениленом, Z является необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным низшим алкенилом, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенной низшей алкоксильной группой, необязательно замещенным карбоциклилом, необязательно замещенным гетероциклилом, и при условии, что Z не является конденсированным гетероциклилом, состоящим из трех колец, или необязательно замещенным тиазолилом или необязательно замещенным хиназолинилом.
(2) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R1 является низшим алкилом.
(3) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Y является -S(O)2-.
(4) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.
(5) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
X является группой формулы:
[Формула 6]
и
R1 является необязательно замещенным C2-C10 алкилом.
(6) Анорексическая композиция или композиция против ожирения (5), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным гетероциклилом.
(7) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (5), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где группа формулы:
[Формула 7]
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным циклоалкениленом, необязательно замещенным бициклоалкиленом или необязательно замещенным пиперидиниленом.
(8) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (5), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
группа формулы:
[Формула 8]
является необязательно замещенным циклогексиленом или необязательно замещенным пиперидиниленом, p и q являются, каждый независимо, 0 или 1 и либо p, или q, не являются 0.
(9) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (7) или (8), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиразолилом, необязательно замещенным изоксазолилом, необязательно замещенным оксадиазолилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиразинилом, необязательно замещенным пиримидинилом или необязательно замещенным конденсированным гетероциклом, состоящим из двух колец.
(10) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
X является группой формулы:
[Формула 9]
и
p+q является 1 или 2.
(11) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (10), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где p+q является 1.
(12) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение формулы (I):
[Формула 10]
его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом,
Y является -S(O)2-,
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
X является группой формулы:
[Формула 11]
где
R5 и R6 являются, каждый независимо, водородом,
группа формулы:
[Формула 12]
является необязательно замещенным циклоалкиленом, p является 0, и
q является 1 или 2,
Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом, и при условии, что соединение, где Z является конденсированным гетероциклилом, состоящим из трех колец, исключается.
(13) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (12), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным инданилом, необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиримидинилом, необязательно замещенным пиразолилом, необязательно замещенным изоксазолилом, необязательно замещенным оксадиазолилом или необязательно замещенным конденсированным гетероциклом, состоящим из двух колец.
(14) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (12), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным изохинолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным бензопиридилом, необязательно замещенным бензопиридазинилом, необязательно замещенным бензимидазолилом, необязательно замещенным тиазолопиридилом, необязательно замещенным изоксазолинонилом, необязательно замещенным оксазолинонилом, необязательно замещенным бензоксадинонилом или необязательно замещенным бензоксиазепинонилом.
(15) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение формулы (I):
[Формула 13]
его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом,
Y является -S(O)2-,
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
X является группой формулы:
[Формула 14]
где R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом,
группа формулы:
[Формула 15]
является необязательно замещенным циклоалкиленом,
p является 1 или 2 и
q является 0,
Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом, и при условии, что соединение, где Z является конденсированным гетероциклилом, состоящим из трех колец, необязательно замещенным тиазолилом или необязательно замещенным хиназолинилом, исключается.
(16) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (15), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиразинилом, необязательно замещенным пиримидинилом, необязательно замещенным хинолилом, необязательно замещенным изохинолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом, необязательно замещенным бензимидазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным тиазолопиридилом или необязательно замещенным оксазолопиридилом.
(17) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение формулы (I):
[Формула 16]
его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом,
Y является -S(O)2-,
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
X является группой формулы:
[Формула 17]
где R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом,
группа формулы:
[Формула 18]
является необязательно замещенным циклоалкиленом,
p является 1 или 2 и
q является 0,
Z является необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиразинилом, необязательно замещенным
пиримидинилом, необязательно замещенным хинолилом, необязательно замещенным изохинолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом, необязательно замещенным бензимидазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным тиазолопиридилом или необязательно замещенным оксазолопиридилом.
(18) Соединение формулы:
[Формула 19]
или
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(19) Фармацевтическая композиция, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по пункту (18).
(20) Фармацевтическая композиция включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по пункту (18) и проявляющая антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору.
(21) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по пункту (18).
(22) Способ подавления аппетита путем введения соединения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по пункту (18).
(23) Способ лечения или профилактики ожирения путем введения соединения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по пункту (18).
(24) Применение соединения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по пункту (18) для получения анорексической композиции или композиции против ожирения.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения проявляют антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору и могут эффективно применяться в качестве лекарственного средства, в частности, в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения для предотвращения и/или лечения расстройства питания, ожирения или гиперорексии.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[Фигура 1]. Соединение Ii-45 останавливает прибавление в весе.
[Фигура 2]. Соединение Ij-112 останавливает прибавление в весе.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее разъясняются термины, используемые в настоящем описании изобретения. Каждый термин имеет одинаковое значение в отдельности или вместе с другими терминами в этом описании.
"Галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Наиболее предпочтительным является фтор или хлор.
Защитная группа во фразах "необязательно защищенный гидроксил" или "необязательно защищенный гидроксил(низший алкил)" включает все обычно используемые защитные группы для гидроксила. Примерами являются ацил, такой как ацетил, трихлорацетил, бензоил и другие подобные группы, низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил и другие подобные группы, низший алкилсульфонил, такой как метансульфонил и другие подобные группы, низший алкокси(низший алкил), такой как метоксиметил и другие подобные группы, и триалкилсилил, такой как трет-бутилдиметилсилил и другие подобные группы.
"Низший алкил" включает C1-C10 линейный или разветвленный алкил. Примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил и другие подобные алкилы.
Предпочтительно, чтобы "низшим алкилом" для R1 являлся C2-C10, более предпочтительно, C2-C6 алкил, и наиболее предпочтительно, этил, изопропил или трет-бутил.
Предпочтительно, чтобы "низшим алкилом" в других случаях являлся C1-C6 и, более предпочтительно, C1-C4 алкил.
Примерами заместителей "необязательно замещенного низшего алкила" для Z являются
(1) галоген;
(2) циано;
(3) следующие группы (i)-(xvi), которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из определяемой ниже "группы заместителей β", (i) гидрокси, (ii) низший алкокси, (iii) меркапто, (iv) низший алкилтио, (v) ацил, (vi) ацилокси, (vii) карбокси, (viii) низший алкоксикарбонил, (ix) имино, (x) карбамоил, (xi) тиокарбамоил, (xii) низший алкилкарбамоил, (xiii) низший алкилтиокарбамоил, (xiv) амино, (xv) низший алкиламино или (xvi) гетероциклилкарбонил; или
(4) группа формулы:
[Формула 19]
где R10 и R11 являются, каждый независимо, водородом или низшим алкилом, и когда эта группа имеет две или более R10 и/или R11, каждый R10 и/или R11 может быть различным,
W является одинарной связью, O, S или NR12,
R12 является водородом, низшим алкилом или фенилом,
группа формулы:
[Формула 20]
является циклоалкилом, бициклоалкилом, циклоалкенилом, арилом или гетероциклилом, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из определяемой ниже "группы заместителей α", и
s является целым числом от 0 до 4.
"Группой заместителей α" является группа, состоящая из (1) галогена; (2) оксо; (3) циано; (4) нитро; (5) имино, необязательно замещенной низшим алкилом или гидрокси;
(6) следующих групп (i)-(xxi), которые необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителей β,
(i) гидрокси, (ii) низший алкил, (iii) низший алкенил, (iv) низший алкокси, (v) карбокси, (vi) низший алкоксикарбонил, (vii) ацил, (viii) ацилокси, (ix) имино, (x) меркапто, (xi) низший алкилтио, (xii) карбамоил, (xiii) низший алкилкарбамоил, (xiv) циклоалкилкарбамоил, (xv) тиокарбамоил, (xvi) низший алкилтиокарбамоил, (xvii) низший алкилсульфинил, (xviii) низший алкилсульфонил, (xix) сульфамоил, (xx) низший алкилсульфамоил и (xxi) циклоалкилсульфамоил;
(7) следующих групп (i)-(v), которые необязательно замещены группой заместителей β, низшим алкилом, низшим алкокси(низшим алкилом), необязательно защищенным гидрокси(низшим алкилом), галоген(низшим алкилом), низшим алкилсульфонилом и/или арилсульфонилом,
(i) циклоалкил, (ii) циклоалкенил, (iii) циклоалкилокси, (iv) амино и (v) алкилендиокси;
и
(8) следующих групп (i)-(xii), которые необязательно замещены группой заместителей β, низшим алкилом, галоген(низшим алкилом) и/или оксо,
(i) фенил, (ii) нафтил, (iii) фенокси, (iv) фенил(низший алкокси), (v) фенилтио, (vi) фенил(низший алкилтио), (vii) фенилазо, (viii) гетероциклил, (ix) гетероциклилокси, (x) гетероциклилтио, (xi) гетероциклилкарбонил и (xii) гетероциклилсульфонил.
Предпочтительными примерами группы заместителей α в качестве заместителей для кольца B являются галоген; нитро; гидрокси;
необязательно замещенный низший алкил, где заместителем (заместителями) является галоген, циано, фенил, карбокси и/или низший алкоксикарбонил;
низший алкенил; низший алкоксикарбонил(низший алкенил);
необязательно замещенная низшая алкоксильная группа, где заместителем (заместителями) является галоген, гидрокси, низший алкокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино и/или циано;
ацил; гидроксиимино; низший алкилтио; низший алкилсульфинил; сульфамоил;
необязательно замещенная аминогруппа, где заместителем (заместителями) является низший алкил, необязательно защищенный гидрокси(низший алкил), фенил и/или ацил;
алкилендиокси; цианофенил; замещенный фенилом гетероцикл; бифенилил; фенокси; фенилазо, необязательно замещенное низшим алкилом; или
необязательно замещенный гетероциклил, где заместителем (заместителями) является необязательно защищенная гидрокси, меркапто, галоген, низший алкил, циклоалкил, низший алкоксикарбонил, амино, низший алкоксикарбониламино, карбамоил, оксо, фенил, низший алкоксифенил или гетероциклил. Более предпочтительными примерами являются галоген; низший алкил, необязательно замещенный галогеном; или низший алкокси, необязательно замещенный галогеном.
"Группой заместителей β" является группа, состоящая из галогена, необязательно защищенной гидрокси, меркапто, низшего алкокси, низшего алкенила, амино, низшего алкиламино, низшего алкоксикарбониламино, низшего алкилтио, ацила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, циано, циклоалкила, фенила, фенокси, низшего алкилфенила, низшего алкоксифенила, галогенфенила, нафтила и гетероциклила.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного низшего алкила" для любого другого помимо Z (например, для R1) являются один или более заместителей, выбранных из группы заместителей β. Низший алкил может быть замещен этими заместителями в любом возможном положении (положениях).
Часть из низшего алкила в "низшем алкокси", "низшем алкоксикарбониле", "низшем алкоксикарбонил(низшем алкиле)", "низшем алкилфениле", "низшем алкоксифениле", "низшем алкилкарбамоиле", "низшем алкилтиокарбамоиле", "низшем алкиламино", "галоген(низшем алкиле)", "гидрокси(низшем алкиле)", "фенил(низшем алкокси)", "низшем алкилтио", "фенил(низшем алкилтио)", "низшем алкоксикарбониламино", "низшем алкоксикарбонил(низшем алкениле)", "низшем алкилсульфиниле", "низшем алкилсульфониле", "арил(низшем алкоксикарбониле)", "низшем алкилбензоиле" или "низшем алкоксибензоиле" является такой же, как для определенного выше "низшего алкила".
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенной низшей алкоксильной группы" являются один или более заместителей, выбранных из группы заместителей β. Предпочтительными примерами являются фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, нафтил и гетероциклил.
"Циклоалкил" включает C3-C8 и, предпочтительно, C5-C6 циклический алкил. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и другие подобные циклоалкилы.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного циклоалкила" являются один или более заместителей, выбранных из группы заместителей α, и циклоалкил может быть замещен этими заместителями в любом возможном положении (положениях).
"Бициклоалкил" включает группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из C5-C8 алифатического цикла, содержащего два кольца, у которых два или более атомов общие. Примерами являются бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и другие бициклоалкилы.
"Низший алкенил" включает C2-C10, предпочтительно, C2-C8 и, более предпочтительно, C3-C6 линейный или разветвленный алкенил, имеющий одну или более двойных связей в любом возможном положении (положениях). Примерами являются винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и другие подобные алкенилы.
Часть из "низшего алкенила" в "низшем алкоксикарбонил(низшем алкениле)" является такой же, как в приведенном выше "низшем алкениле".
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного низшего алкенила" являются галоген, низший алкокси, низший алкенил, амино, низший алкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкилтио, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, циано, циклоалкил, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, нафтил и/или гетероциклил.
"Ацил" включает (1) C1-C10, предпочтительно, C1-C6 и, более предпочтительно, C1-C4 линейный или разветвленный алкилкарбонил или алкенилкарбонил, (2) C4-C9 и, предпочтительно, C4-C7 циклоалкилкарбонил и (3) C7-C11 арилкарбонил. Примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклооктилкарбонил, бензоил и другие подобные ацилы.
Часть из "ацила" в "ацилокси" является такой же, как и приведенный выше ацил.
"Циклоалкенил" включает группу, имеющую одну или более двойных связей в любом возможном положении (положениях) в приведенном выше циклоалкиле. Примерами являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил и другие подобные циклоалкенилы.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного циклоалкенила" являются один или более заместителей, выбранных из группы заместителей β.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенной аминогруппы" являются группа заместителей β, необязательно замещенный бензоил и/или необязательно замещенный гетероциклилкарбонил, где заместителем (заместителями) является гидрокси, низший алкил, низший алкокси и/или низший алкилтио.
"Арил" включает моноциклический или полициклический ароматический карбоциклил. Примерами являются фенил, нафтил, антрил, фенантрил и другие подобные арилы. Он также включает арил, конденсированный с другим неароматическим карбоциклилом. Примерами являются инданил, инденил, бифенилил, аценафтил, тетрагидронафтил, флуоренил и другие подобные соединения. Фенил является предпочтительным.
Часть из арила в "арил низшем алкоксикарбониле" является такой же, как и приведенный выше арил.
"Необязательно замещенный арил" или "необязательно замещенный фенил" для Z включает приведенные выше "арил" или "фенил" соответственно, который необязательно замещен группой заместителей α или низшим алкилом, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из группы заместителей α.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного арила" и "необязательно замещенного фенила" в любой другой группе помимо Z являются одна или более групп, выбранные из группы заместителей β.
"Карбоциклил" включает приведенный выше "циклоалкил", "циклоалкенил", "бициклоалкил" и "арил".
"Неароматический карбоциклил" включает приведенный выше "циклоалкил", "циклоалкенил" и "бициклоалкил".
"Необязательно замещенный карбоциклил" включает приведенный выше "необязательно замещенный циклоалкил", "необязательно замещенный циклоалкенил", "необязательно замещенный бициклоалкил" и "необязательно замещенный арил".
"Гетероциклил" включает гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, произвольно выбранных из O, S и N. Примерами являются 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изооксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил, тиенил и другие подобные соединения; конденсированный гетероциклил, состоящий из двух колец, такой как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазоропиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, тетрагидрохинолил, тетрагидробензотиенил, оксазолопиридил, тиазолопиридил (например, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил, тиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил и другие подобные соединения), бензоксазолинонил, бензизоксазолинонил, бензоксазинонил, бензоксиазепинонил, оксазолопиридинонил, бензодиоксолил и другие подобные соединения; конденсированный гетероциклил, состоящий из трех колец, такой как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил и другие подобные соединения; и неароматический гетероциклил, такой как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил и другие подобные соединения.
"Конденсированный гетероциклил", конденсированный с кольцом, отличным от гетероцикла (например, бензотиазолил и другое подобное соединение) может соединяться с другой группой (группами) в любом возможном положении.
Заместителем (заместителями) для "необязательно замещенного гетероциклила" или "необязательно замещенного конденсированного гетероциклила, состоящего из двух колец" являются такие же заместители, как и для приведенного выше "необязательно замещенного арила".
Часть из гетероциклила в "гетероциклилкарбониле", "гетероциклилокси", "гетероциклилтио" или "гетероциклил замещенном фениле" является такой же, как и приведенный выше "гетероциклил".
"Низший алкилен" включает двухвалентную группу, включающую от 1 до 6 метиленов, предпочтительно, от 2 до 6 метиленов и, более предпочтительно, от 3 до 6 метиленов. Примерами являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и другие подобные алкилены. Тетраметилен является особенно предпочтительным.
Фраза "R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать низший алкилен" включает случай
[Формула 21]
является 
Предпочтительными примерами являются
[Формула 22]
и 
Часть из низшего алкилена в "низшем алкилендиокси" является такой же, как и приведенный выше "низший алкилен". Метилендиокси или этилендиокси являются предпочтительными.
"Низший алкенилен" включает двухвалентную группу, содержащую от 2 до 6 метиленов, предпочтительно, от 3 до 6 метиленов и, более предпочтительно, от 4 до 5 метиленов, и включающую, по меньшей мере, одну двойную связь.
"Циклоалкилен" включает двухвалентную группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из приведенного выше "циклоалкила". В качестве циклоалкилена в X предпочтительным является 1,4-циклогександиил.
Термин "циклоалкенилен" включает группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь в приведенном выше циклоалкилене.
"Бициклоалкилен" включает группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из приведенного выше "бициклоалкила". Примерами являются бицикло[2.1.0]пентилен, бицикло[2.2.1]гептилен, бицикло[2.2.2]октилен, бицикло[3.2.1]октилен и другие подобные соединения.
"Гетероциклдиил" включает двухвалентную группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из приведенного выше "гетероциклила". Пиперидиндиил, пиперазиндиил, пиридиндиил, пиримидиндиил, пиразиндиил, пирролидиндиил или пирролдиил являются предпочтительными. Пиперидиндиил является более предпочтительным.
"Арилен" включает двухвалентную группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из приведенного выше "арила". Фенилен является предпочтительным.
"Гетероарилен" включает ароматические группы в приведенном выше "гетероциклдииле". Примерами являются пирролдиил, имидазолдиил, пиразолдиил, пиридиндиил, пиридазиндиил, пиримидиндиил, пиразиндиил, триазолдиил, триазиндиил, изоксазолдиил, оксазолдиил, оксадиазолдиил, изотиазолдиил, тиазолдиил, тиадиазолдиил, фурандиил, тиофендиил и другие подобные соединения.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного низшего алкилена", "необязательно замещенного низшего алкенилена", "необязательно замещенного циклоалкилена", "необязательно замещенного циклогексилена", "необязательно замещенного бициклоалкилена", "необязательно замещенного циклоалкенилена", "необязательно замещенного фенилена", "необязательно замещенного гетероциклилдиила" и "необязательно замещенного пиперидинилена" являются одна или более групп, выбранных из группы заместителей β. Предпочтительными являются галоген, гидрокси, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, амино, низший алкиламино, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил или другие подобные заместители. Эти заместители могут прикрепляться в любом возможном положении (положениях).
Когда -NR2-X- является группой формулы:
[Формула 23]
предпочтительно, чтобы U являлся метиленом или этиленом. Более предпочтительной является группа формулы:
[Формула 24]
или
Следующие соединения являются предпочтительными в качестве соединения для настоящего изобретения.
Соединение формулы (I):
[Формула 25]
где
R1 является низшим алкилом,
Y является -S(O)2-,
R2 является водородом,
R7 является водородом,
X является группой формулы:
[Формула 26]
где
R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом,
группа формулы:
[Формула 27]
является циклоалкиленом, p является 1 и
q является 0,
Z является необязательно замещенным пиразолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом или необязательно замещенным бензоксазолилом.
Следующие соединения являются более предпочтительными.
[Формула 28]
Приведенные выше соединения обладают полезным свойством, в частности, они позволяют при низких дозах останавливать прибавление в весе.
Соединения настоящего изобретения включают их любые образуемые и фармацевтически приемлемые соли. Примерами "фармацевтически приемлемой соли" являются соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и другие подобные кислоты; соли с органическими кислотами, такими как пара-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота и другие подобные кислоты; соли с органическими основаниями, такими как аммоний, триметиламмоний, триэтиламмоний и другие подобные органические основания; соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий и другие подобные металлы; и соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний и другие подобные металлы.
Соединения настоящего изобретения включают их сольваты. Гидрат является предпочтительным, и с соединением настоящего изобретения может координироваться произвольное число молекул воды.
Когда соединение (I) настоящего изобретения имеет асимметрический атом углерода, оно включает рацематы, все энантиомеры и все стереоизомеры, такие как его диастереомер, эпимер, энантиомер и другие подобные изомеры. Когда соединение (I) настоящего изобретения, имеющее одну или более двойных связей, образует E изомер или Z изомер, соединение (I) включает оба изомера. Когда X является циклоалкиленом, соединение (I) включает как цис-изомер, так и транс-изомер.
Например, соединение (I) настоящего изобретения может быть синтезировано следующими методами. Далее, X будет описываться как -CH2-G- или -G-CH2-.
[Соединения, где Y является S(O)n]
[Формула 29]
В приведенной выше схеме, Hal является галогеном, -G-CH2- является тем же, что и -X- в формуле (I), R13 является низшим алкилом, и другие символы имеют такое же значение, как и в приведенных выше случаях.
Стадия A
Соединение 1 подвергают взаимодействию с сульфонилгалогенидом 2, имеющим требуемый заместитель R1, в подходящем растворителе в интервале температур от 0°C до 50°C в течение времени от нескольких минут до нескольких часов с получением соединения 3, где n является 2. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, их смеси и другие подобные растворители.
Стадия B
Соединение 5, где n является 1, может быть синтезировано путем взаимодействия соединения 1 и сульфинилгалогенида 4, имеющего заместитель R1. Условия реакции являются такими же, как и условия реакции для приведенной выше стадии A.
Стадия C.
Соединение 5, полученное на стадии B, окисляют стандартным методом с получением соединения 3, где n является 2. Примерами окислителя являются м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота, пероксид водорода, трифторперуксусная кислота, перйодат натрия, гипохлорит натрия, перманганат калия и другие подобные окислители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 50°C. Примерами растворителей являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, вода, метанол, этанол, изопропанол, их смеси и другие подобные растворители.
Стадия D
Соединение 3, полученное на стадии A или C, подвергают взаимодействию с основанием в подходящем растворителе с получением соединения 6. Примерами основания являются гидроксид бария, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидразин, литиевая соль пропантиола и другие подобные основания. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, вода, их смеси и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 100°C в течение времени от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Стадия E
Соединение 6, полученное на стадии D, подвергают взаимодействию с соединением амина 7, имеющим требуемый заместитель Z, в подходящем растворителе в интервале температур от 0°C до 50°C в течение времени от нескольких минут до нескольких часов с получением соединения 8. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, их смеси и другие подобные растворители. При необходимости, может быть использован активатор, такой как тионилхлорид, галогенангидрид, ангидрид кислоты, активированный эфир и другие подобные активаторы.
Стадия F
Полученное соединение 8 подвергают взаимодействию с подходящим восстановителем в подходящем растворителе с получением соединения (I-A). Примерами восстановителя являются боргидрид натрия, боргидрид лития, алюмогидрид лития и другие подобные восстановители. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, уксусная кислота, их смеси и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 100°C в течение времени от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Стадия G
Соединение 6, полученное на стадии D, подвергают взаимодействию с восстановителем в подходящем растворителе с получением соединения 9. Примерами восстановителя являются боргидрид натрия, боргидрид лития, алюмогидрид лития, диборан и другие подобные восстановители. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, их смеси и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 100°C в течение времени от нескольких минут до нескольких десятков часов. При необходимости, соединение 9 может быть получено через промежуточное соединение, такое как галогенангидрид, ангидрид кислоты, активированный сложный эфир и другие подобные соединения.
Стадия H
Соединение 9, полученное на стадии G, окисляют стандартным методом с получением соединения 10. Примерами окислителя являются м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота, пероксид водорода, пертрифторуксусная кислота, перйодат натрия, гипохлорит натрия, перманганат калия, периодинан Десса-Мартина, диметилсульфоксид/оксалилхлорид (окисление методом Сверна), рутениевый катализатор и другие подобные окислители. Реакция может быть проведена в интервале температур от -80°C до 50°C. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, вода, метанол, этанол, изопропанол, их смеси и другие подобные растворители.
Стадия J
Полученное соединение 10 и соединение амина 7, имеющее требуемый заместитель Z и R7, подвергают реакции восстановительного аминирования стандартным методом с получением соединения (I-A). Примерами восстановителя являются боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и другие подобные восстановители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 50°C. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, уксусная кислота, хлористоводородная кислота, их смеси и другие подобные растворители.
[Соединения, где Y является CO]
[Формула 30]
В приведенной выше схеме, каждый символ имеет такое же значение, как и выше, и -G-CH2- является тем же самым, что и -X- в формуле (I).
Стадия K
Соединение 1 подвергают взаимодействию с ацилгалогенидом 11, имеющим требуемый заместитель R1, в подходящем растворителе в интервале температур от -20°C до 50°C в течение времени от нескольких минут до нескольких часов с получением соединения 12. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, их смеси и другие подобные растворители.
Стадии D, G, H и J
Полученное соединение 12 подвергают такому же взаимодействию, как и в приведенном выше методе на стадиях D, G, H и J, с получением соединения (I-B) настоящего изобретения.
[Формула 31]
В приведенной выше схеме, каждый символ имеет такое же значение, как и выше, и -G-CH2- является тем же самым, что и -X- в формуле (I), и R является алкилом.
Стадия L
Эта стадия служит для введения заместителя R7 в соединение 16. Например, соединение 16 подвергают взаимодействию с R7X1, где X1 является галогеном, в присутствии основания с получением соединения 17. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран и диметилформамид. Реакция может быть проведена при комнатной температуре. Примерами основания являются триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и другие подобные основания. Эта стадия не является обязательной для соединений, где R7 является водородом в формуле (I-C).
Стадия M
Эта стадия служит для введения заместителя Z в соединение 17. Например, соединение 17 подвергают взаимодействию с ZX1, где X1 является галогеном в присутствии основания с получением соединения 18. Примерами растворителя являются метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при нагревании. Например, она может быть проведена в закупоренной колбе при воздействии микроволнового излучения. Примерами основания являются N,N-диизопропилэтиламин и другие подобные основания.
Стадия N
Эта стадия служит для восстановления соединения 18 с получением соединения 19. Примером восстановителя является алюмогидрид лития. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре.
Стадия O
Эта стадия служит для получения соединения 20 путем азидирования соединения 19. Например, метансульфонилхлорид подвергают взаимодействию с соединением 19 при использовании триэтиламина в качестве основания с получением мезилата. Хлороформ может быть использован в качестве растворителя для мезилирования. Азид натрия реагирует с полученным соединением и азидирование проводят в диметилформамиде или в другом подобном растворителе при комнатной температуре или при нагревании с получением соединения 20.
Стадия P
Эта стадия служит для восстановления соединения 20 с получением соединения 21. Она может быть проведена при помощи каталитического восстановления. Примерами катализатора являются 10% палладий-на-угле и другие подобные катализаторы. Примерами растворителя являются этанол и другие подобные растворители.
Стадия Q
Эта стадия служит для взаимодействия соединения формулы: R1-Y-X1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем, и Y является S, SO, SO2 или CO, с соединением 21 с получением соединения 22. Примерами соединения формулы: -R1-Y-X1 являются сульфонилхлорид, сульфинилхлорид, ацилхлорид и другие подобные соединения. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при нагревании. Предпочтительно проводить реакцию в присутствии основания. Примерами основания являются пиридин, триэтиламин и другие подобные основания. Соединение, где R2 является водородом в формуле (I-C), не нуждается в проведении последующей стадии R, и соединение 22 является конечным целевым соединением. Эта реакция может быть проведена с соединением формулы: R1-Y-X1, где Y является S или SO, с получением соединения 22, и затем может быть проведено окисление с превращением в соединение, в котором Y является SO2, используемое на следующей стадии.
Стадия R
Эта стадия служит для введения заместителя R2 в соединение 22. R2X1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем, подвергают взаимодействию с соединением 22 в присутствии основания с получением соединения (I-C). Примерами основания являются гидрид натрия и другие подобные основания. Примерами растворителя являются диметилформамид и другие подобные растворители.
Следующие промежуточные соединения могут применяться на приведенных выше стадиях.
[Формула 32]
где
R является необязательно замещенным низшим алкилом,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
G является 1,4-циклоалкиленом,
Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.
Предпочтительно, чтобы R являлся низшим алкилом и, более предпочтительно, метилом и этилом. Этил является особенно предпочтительным.
Предпочтительно, чтобы R7 являлся водородом.
Предпочтительно, чтобы Z являлся необязательно замещенным гетероциклилом.
Следующие соединения являются особенно предпочтительными.
Соединение формулы:
[Формула 33]
где
R15 является NH2 или OH, и
Z является необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиразинилом, необязательно замещенным пиримидинилом, необязательно замещенным хинолилом, необязательно замещенным изохинолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным бензопиридилом, необязательно замещенным бензопиридазинилом, необязательно замещенным бензимидазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным тиазолопиридилом, необязательно замещенным изоксазолинонилом, необязательно замещенным оксазолинонилом, необязательно замещенным бензоксазинонилом или необязательно замещенным бензоксиазепинонилом.
[Формула 34]
В приведенной выше схеме каждый символ имеет такое же значение, как и выше, и -G-CH2- является тем же самым, что и -X- в формуле (I), R является алкилом и Pro является защитной группой для аминогруппы.
Стадия S
Эта стадия служит для введения защитной группы в соединение 17. В качестве защитной группы может быть использована защитная группа, описанная в монографии Protective Groups in Organic Synthesis (Theodra W. Greene), или другая подобная защитная группа. Предпочтительными являются защитные группы для аминогруппы, которые могут быть удалены при кислотных условиях. Примерами являются бензилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и другие подобные группы. Например, ProX1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем и Pro является бензилоксикарбонилом, трет-бутилоксикарбонилом или другой подобной группой, и Pro-O-Pro, где Pro является бензилоксикарбонилом, трет-бутилоксикарбонилом или другой подобной группой, взаимодействуют в присутствии основания с получением соединения 23. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран и диметилформамид. Реакция может быть проведена при комнатной температуре. Примерами основания являются триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и другие подобные основания. Реакция также может быть проведена с соединением, где R7 является водородом.
Стадия T
Эта стадия служит для восстановления соединения 23 с получением соединения 24. Алюмогидрид лития может быть использован в качестве восстановителя. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран и другие подобные восстановители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре.
Стадия U
Эта стадия служит для получения соединения 25 путем азидирования соединения 24. Например, метансульфонилхлорид подвергают взаимодействию с соединением 24 с использованием триэтиламина в качестве основания с получением мезилата. Хлороформ может быть использован в качестве растворителя для мезилирования. Азид натрия взаимодействует с полученным соединением, и азидирование проводят в диметилформамиде или другом подобном растворителе при комнатной температуре или при нагревании с получением соединения 25.
Стадия V
Эта стадия служит для восстановления соединения 25 с получением соединения 26. Соединение 25 восстанавливают с помощью трифенилфосфина и воды с получением соединения 26. Реакция может быть проведена при нагревании. Примером растворителя является тетрагидрофуран. Кроме метода восстановления с помощью трифенилфосфина, может быть использовано каталитическое восстановление. При каталитическом восстановлении в качестве катализатора может быть использован 10% палладий-на-угле или другой подобный катализатор. Примерами растворителя являются этанол и другие подобные растворители. Метод восстановления может быть соответствующим образом выбран в зависимости от используемой защитной группы.
Стадия W
Эта стадия служит для взаимодействия соединения формулы: R1-Y-X1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем, Y является S, SO, SO2 или CO, с соединением 26 с получением соединения 27. Примерами соединения формулы: R1-Y-X1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем, являются сульфонилхлорид, сульфинилхлорид и ацилхлорид. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметиламид и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при нагревании. Реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания. Примерами основания являются пиридин, триэтиламин и другие подобные основания. Эта реакция может быть проведена с соединением формулы: R1-Y-X1, где Y является S или SO, с получением соединения 27, и затем может быть проведено окисление с превращением в соединение, в котором Y является SO2, используемое на следующей стадии.
Стадия X
Эта стадия служит для удаления защитной группы с получением соединения 27. При использовании метода удаления защитной группы могут быть выбраны различные условия в зависимости от применяемой защитной группы. Например, трет-бутилоксикарбонил может быть удален при помощи кислоты. Бензилоксикарбонил может быть удален путем каталитического восстановления или другим подобным способом.
Стадия Y
Эта стадия служит для введения заместителя Z в соединение 28. Например, ZX1, где X1 является галогеном, реагирует в присутствии основания с получением соединения (I-D). Примерами растворителя являются метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при нагревании. Например, она может быть проведена в закрытой колбе при микроволновом облучении. Примерами основания являются N,N-диизопропилэтиламин и другие подобные основания.
На приведенных выше стадиях могут применяться следующие промежуточные соединения.
Соединение формулы:
[Формула 35]
где
R является необязательно замещенным низшим алкилом,
Pro является защитной группой,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
G является 1,4-циклоалкиленом,
Y является SO2 или SO,
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом, и
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом.
Предпочтительно, чтобы R являлся низшим алкилом, и, более предпочтительно, метилом и этилом. Этил является особенно предпочтительным.
Предпочтительной группой Pro является защитная группа для аминогруппы, которая может быть удалена в кислотных условиях. Примерами группы Pro являются формула: -(C=O)-O-R, где R является необязательно замещенным низшим алкилом или необязательно замещенным низшим алкенилом. Трет-бутилоксикарбонил является особенно предпочтительным.
Предпочтительно, чтобы R7 являлся водородом.
Предпочтительно, чтобы Y являлся SO2.
Предпочтительно, чтобы R1 являлся низшим алкилом, и, более предпочтительно, изопропилом, этилом и трет-бутилом. Трет-бутил является особенно предпочтительным.
Предпочтительно, чтобы R2 являлся водородом.
Следующие соединения являются особенно предпочтительными.
Соединение формулы:
[Формула 36]
где R1 является этилом или трет-бутилом.
Соединение формулы:
[Формула 37]
где R1 является этилом, изопропилом или трет-бутилом.
Соединение формулы:
[Формула 38]
где Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.
Все соединения настоящего изобретения обладают антагонистической активностью по отношению NPY Y5, и следующие соединения являются особенно предпочтительными.
В формуле (I)
соединение, в котором R1 является необязательно замещенным низшим алкилом (далее обозначаемое как "R1 является R1-1"),
соединение, в котором R1 является C1-C10 алкилом, необязательно замещенным галогеном (далее обозначаемое как "R1 является R1-2"),
соединение, в котором R1 является изопропилом или трет-бутилом (далее обозначаемое как "R1 является R1-3"),
соединение, в котором R2 является водородом или C1-C3 алкилом (далее обозначаемое как "R2 является R2-1"),
соединение, в котором R2 является водородом (далее обозначаемое как "R2 является R2-2"),
соединение, в котором X является необязательно замещенным низшим алкиленом, необязательно замещенным низшим алкениленом или группой формулы:
[Формула 39]
где группа формулы:
[Формула 40]
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным циклоалкениленом, необязательно замещенным бициклоалкиленом, необязательно замещенным фениленом или необязательно замещенным гетероциклдиилом (далее обозначаемое как "X является X-1"),
соединение, в котором X является C2-C6 алкиленом, C3-C6 алкениленом или группой формулы:
[Формула 4l]
где группа формулы:
[Формула 42]
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным циклоалкениленом, необязательно замещенным бициклоалкиленом, необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным пиперидиниленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным фурандиилом (далее обозначаемая как "X является X-2"),
соединение, в котором X является C2-C6 алкиленом или группой формулы:
[Формула 43]
где группа формулы:
[Формула 44]
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным пиперидиниленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным фурандиилом (далее обозначаемая как "X является X-3"),
соединение, в котором X является (i) C2-C6 алкиленом или (ii) циклоалкиленом или фениленом, каждый из которых является необязательно замещенным галогеном, гидрокси, низшим алкилом или галоген(низшим алкилом) (далее обозначаемое как "X является X-4"),
соединение, в котором X является C2-C6 алкиленом или C5-C6 циклоалкиленом (далее обозначаемое как "X является X-5"),
соединение, в котором X является C3-C6 алкиленом или 1,4-циклогексиленом (далее обозначаемое как "X является X-6"),
соединение, в котором Y является -SO- (далее обозначаемое как "Y является Y-1"),
соединение, в котором Y является -SO2- (далее обозначаемое как "Y является Y-2"),
соединение, в котором Y является -CO- (далее обозначаемое как "Y является Y-3"),
соединение, в котором Z является необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом (далее обозначаемое как "Z является Z-1"),
соединение, в котором Z является -(CR8R9)r-W-(CR10R11)s-V,
где R8, R9, R10 и R11 являются, каждый независимо, водородом или низшим алкилом, и когда Z имеет два или более из R8, R9, R10 и/или R11, каждый из R8, R9, R10 и R11 может быть различным,
W является одинарной связью, O, S или NR12,
R12 является водородом, низшим алкилом или фенилом,
V является водородом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным бициклоалкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероциклилом,
r является целым числом от 1 до 4 и
s является целым числом от 0 до 4
(далее обозначаемое как " Z является Z-2"),
соединение, в котором Z является -(CH2)r-W-(CH2)s-V,
где W является одинарной связью, O, S или NR12,
R12 является водородом или низшим алкилом,
V является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероциклилом, в которых заместителем (заместителями) является галоген, гидрокси, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, низший алкенил, амино, низший алкиламино, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил, фенил или моноциклический гетероарил,
r является целым числом от 1 до 4 и
s является целым числом от 0 до 4
(далее обозначаемое как "Z является Z-3").
Соединение, в котором Z является -(CH2)r-W-(CH2)s-V,
где W является одинарной связью, O, S, NH или NMe,
V является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным гетероарилом, в которых заместителем (заместителями) является галоген, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, амино или низший алкиламино,
r является целым числом от 1 до 3 и
s является целым числом или 0 или 1
(далее обозначаемое как "Z является Z-4"),
соединение, где Z является необязательно замещенным карбоциклилом, в котором заместителем (заместителями) является галоген; гидроксил;
необязательно замещенным низшим алкилом, в котором заместителями являются галоген, гидрокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, циано и/или фенил;
низшим алкенилом, необязательно замещенным низшим алкоксикарбонилом;
необязательно замещенной низшей алкоксильной группой, в которой заместителями являются галоген, гидрокси, низший алкокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, циклоалкил, циано и/или гетероциклил;
циклоалкилом; циклоалкилокси; ацилом; низшим алкилтио; карбамоилом; низшим алкилкарбамоилом; циклоалкилкарбамоилом; гидроксиимино;
необязательно замещенной аминогруппой, в которой заместителями являются низший алкил, необязательно защищенный гидрокси(низший алкил), низший алкокси(низший алкил), ацил, низший алкилсульфонил, арилсульфонил и/или фенил;
фенилом, необязательно замещенным галогеном, циано, фенилом и/или гетероциклилом;
низшим алкилсульфинилом; низшим алкилсульфамоилом; циклоалкилсульфамоилом;
нитро; циано; алкилендиокси; фенилазо, необязательно замещенный низшим алкилом; фенокси; оксо;
необязательно замещенным гетероциклилом, в котором заместителями являются необязательно защищенная гидрокси, меркапто, галоген, низший алкил, циклоалкил, низший алкоксикарбонил, ацил, амино, низший алкоксикарбониламино, карбамоил, оксо, фенил, низший алкоксифенил, галогенфенил, гетероциклил и/или оксо;
гетероциклилсульфонилом, необязательно замещенным низшим алкилом; гетероциклилокси; гетероциклилкарбонилом, необязательно замещенным низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-5").
Соединение, в котором Z является необязательно замещенным фенилом,
в котором заместителем (заместителями) является галоген; гидрокси; низший алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, низшим алкоксикарбонилом, циано и/или фенилом; низший алкоксикарбонил(низший алкенил); низший алкокси, необязательно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкоксикарбонилом, циклоалкилом и/или гетероциклилом; циклоалкил; циклоалкилокси; ацил; низший алкилтио; карбамоил; низший алкилкарбамоил; амино, необязательно замещенный низшим алкилом, гидрокси(низшим алкилом), ацилом, низшим алкилсульфонилом и/или фенилом; фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, фенилом и/или гетероциклилом;
низшим алкилсульфамоилом; циклоалкилсульфамоилом; нитро; алкилендиокси; фенилазо, необязательно замещенный низшим алкилом; фенокси; оксо;
гетероциклилом, необязательно замещенным гидрокси, галогеном, низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, амино, карбамоилом, фенилом, галогенфенилом, гетероциклилом и/или оксо; гетероциклилокси; и/или гетероциклилсульфонилом, необязательно замещенным низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-6"),
соединение, в котором Z является необязательно замещенным фенилом,
в котором заместителем (заместителями) является галоген; низший алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, низшим алкоксикарбонилом и/или фенилом; низший алкокси, необязательно замещенный галогеном и/или циклоалкилом; циклоалкил; циклоалкилокси; ацил; низший алкилтио; низший алкилкарбамоил; амино, необязательно замещенный низшим алкилом, гидрокси(низшим алкилом), ацилом и/или фенилом; фенил, необязательно замещенный пиперидилом; циклоалкилсульфамоил; алкилендиокси; фенокси;
морфолинилом или морфолино, каждый из которых необязательно замещен низшим алкилом; пиперидилом, необязательно замещенным гидрокси, низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, фенилом, галогенфенилом и/или оксо; пирролидинилом, необязательно замещенным гидрокси, карбамоилом и/или оксо;
пиперазинилом, необязательно замещенным фенилом или пиримидинилом; дигидропиридилом; пирролилом; пирролинилом; имидазолилом, необязательно замещенным галогеном и/или низшим алкилом; пиразолилом; тианилом; тиадиазолилом; фурилом; оксазолилом; изоксазолилом; тетразолилом, необязательно замещенным низшим алкилом и/или фенилом; индолинилом; индолилом; тетрагидрохинолилом; бензотиазолилом, необязательно замещенным низшим алкилом; тетрагидроизотиазолилом, необязательно замещенным оксо; бензопиранилом, необязательно замещенным оксо; тетрагидропиранилокси; тетрагидрофурилокси; морфолино-сульфонилом, необязательно замещенным низшим алкилом; и/или пиперидилсульфонилом, необязательно замещенным низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-7"),
соединение, в котором Z является необязательно замещенным фенилом,
в котором заместителем (заместителями) является галоген, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, циклоалкилокси, низший алкилкарбамоил, фенил, низший алкил морфолино и/или тетрагидропиранилокси
(далее обозначаемое как "Z является Z-8"),
соединение, в котором Z является необязательно замещенным гетероциклилом,
в котором заместителем (заместителями) является галоген, гидрокси, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, меркапто, низший алкилтио, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил, амино, низший алкиламино, фенил, нафтил, фенилтио, необязательно замещенный галогеном, фенокси, необязательно замещенный галогеном, оксо и/или гетероциклил, необязательно замещенный низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-9"),
соединение, в котором Z является тиенилом, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, триазинилом, индолилом, изоиндолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индазолилом, бензопиранилом, бензоксазолилом, бензотиенилом, бензотиазолилом, бензотиазолинилом, бензотиадиазолилом, бензимидазолилом, хинолилом, изохинолилом, дигидробензофурилом, карбазолилом, акридинилом, дибензофурилом или тиазолопиридилом, каждый из которых необязательно замещен заместителем (заместителями), выбранным из группы низшего алкила; галоген(низшего алкила); низшего алкокси; низшего алкоксикарбонила; ацила; низшего алкоксикарбонил(низший алкил); меркапто; фенила, нафтила, фенилтио или фенокси, каждый из которых необязательно замещен галогеном; фурилом; нитро; оксо; и морфолино, необязательно замещенным низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-10"),
соединение, в котором Z является тиенилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом, пиразинилом, индолилом, изоиндолинилом, бензопиранилом, хинолилом, карбазолилом, дибензофурилом, бензопиранилом, бензотиенилом или бензотиазолилом, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы низшего алкила, галоген(низшего алкила), низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, ацила, фенила, нафтила, фенилтио, низшего алкилморфолино и оксо
(далее обозначаемое как "Z является Z-11"),
соединение, в котором R1 является R1-2, R2 является R2-2, n является 2 и комбинация X, Y и Z, то есть, (X, Y, Z) является любой одной из следующих.
(X,Y,Z)=(X-3,Y-2,Z-1), (X-3,Y-2,Z-2), (X-3,Y-2,Z-3), (X-3,Y-2,Z-4), (X-3,Y-2,Z-5), (X-3,Y-2,Z-6), (X-3,Y-2,Z-7), (X-3,Y-2,Z-8), (X-3,Y-2,Z-9), (X-3,Y-2,Z-10), (X-3,Y-2,Z-11), (X-3,Y-3,Z-1),(X-3,Y-3,Z-2), (X-3,Y-3,Z-3), (X-3,Y-3,Z-4), (X-3,Y-3,Z-5), (X-3,Y-3,Z-6), (X-3,Y-3,Z-7), (X-3,Y-3,Z-8), (X-3,Y-3,Z-9),(X-3)Y-3,Z-10), (X-3,Y-3,Z-11), (X-4,Y-2,Z-1), (X-4,Y-2,Z-2), (X-4,Y-2,Z-3), (X-4,Y-2,Z-4), (X-4,Y-2,Z-5), (X-4,Y-2,Z-6), (X-4,Y-2,Z-7), (X-4,Y-2,Z-8), (X-4,Y-2,Z-9),(X-4,Y-2,Z-10), (X-4,Y-2,Z-11), (X-4,Y-3,Z-1), (X-4,Y-3,Z-2), (X-4,Y-3,Z-3), (X-4,Y-3,Z-4), (X-4,Y-3,Z-5), (X-4,Y-3,Z-6), (X-4,Y-3,Z-7), (X-4,Y-3,Z-8), (X-4,Y-3,Z-9), (X-4,Y-3,Z-10), (X-4,Y-3,Z-11), (X-5,Y-2,Z-1), (X-5,Y-2,Z-2), (X-5,Y-2,Z-3), (X-5,Y-2,Z-4), (X-5,Y-2,Z-5), (X-5,Y-2,Z-6), (X-5,Y-2,Z-7), (X-5,Y-2,Z-8), (X-5,Y-2,Z-9), (X-5,Y-2,Z-10), (X-5,Y-2,Z-11), (X-5,Y-3,Z-1), (X-5,Y-3,Z-2), (X-5,Y-3,Z-3), (X-5,Y-3,Z-4), (X-5,Y-3,Z-5), (X-5,Y-3,Z-6), (X-5,Y-3,Z-7), (X-5,Y-3,Z-8), (X-5,Y-3,Z-9), (X-5,Y-3,Z-10) или (X-5,Y-3,Z-11), его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Анорексическая композиция или композиция против ожирения настоящего изобретения может, в частности, применяться для предотвращения и/или лечения ожирения и подавления желания принимать пищу. Кроме того, композиция является эффективной для предотвращения и/или лечения заболеваний, при которых ожирение действует в качестве фактора риска, например, диабета, гипертензии, гиперлипемии, атеросклероза, острого коронарного синдрома и других подобных заболеваний.
Кроме того, соединение настоящего изобретения имеет не только антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, но как лекарственное средство обладает также несколькими или всеми положительными свойствами, выбранными из следующих свойств:
a) низкая степень ингибирования CYP фермента,
b) в меньшей степени индуцирование фермента, метаболизирующего лекарственное средство,
c) эффективное распределение лекарственного средства, например, высокая биодоступность,
d) низкая степень токсичности, проявляющейся вследствие индуцирования анемии или другого подобного состояния,
e) высокая метаболическая активность,
f) высокая избирательность по отношению к Y5 рецептору,
g) высокая растворимость в воде,
h) высокая степень переноса через гематоэнцефалический барьер.
Кроме того, соединение настоящего изобретения имеет низкую аффинность к NPY Y1 и Y2 рецепторам и обладает высокой избирательностью по отношению к NPY Y5 рецептору. NPY вызывает длительное сосудосуживающее действие на периферии, и это воздействие осуществляется главным образом через Y1 рецептор. Так как Y5 рецептор вообще не вовлечен в это воздействие, соединение характеризуется низкой степенью риска индуцирования побочных эффектов, основанных на сужение периферических сосудов, и ожидается, что оно соответствующим образом может применяться в качестве безопасного лекарственного средства.
Соединение настоящего изобретения проявляет действие против ожирения путем подавления желания принимать пищу. Поэтому одной из характерных черт настоящего антагониста является то, что он не индуцирует побочные эффекты, такие как диспепсия, вызванная применением средства против ожирения, которое ингибирует пищеварение и всасывание, или побочные эффекты на центральную нервную систему, такие как антидепрессивное действие, вызываемое ингибитором переносчика серотонина, который обладает действием против ожирения.
Анорексическая композиция или композиция против ожирения настоящего изобретения может быть введена перорально или парентерально. В случае перорального введения она может находиться в любой стандартной форме, такой как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, пилюли, растворы, сиропы, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, подъязычные таблетки и другие подобные формы. При введении композиции парентерально предпочтительной является любая стандартная форма, например, инъекции (например, внутривенные, внутримышечные и другие подобные инъекции), суппозитории, чрескожные средства, ингаляции и другие подобные формы. Пероральное введение является особенно предпочтительным, так как соединения настоящего изобретения проявляют высокую пероральную всасываемость.
Фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания эффективного количества соединения настоящего изобретения с различными фармацевтическими добавками, подходящими для формирования лекарственной формы, такими как наполнители, связующие, увлажняющие средства, дезинтегрирующие средства, скользящие вещества и разбавители. Когда композиция находится в форме инъекции, активный ингредиент вместе с подходящим носителем может быть подвергнут стерилизации с получением фармацевтической композиции.
Примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, кристаллическую целлюлозу и другие подобные наполнители. Примеры связующих включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, желатин, поливинилпирролидон и другие подобные связующие. Примеры дезинтегрирующих средств включают карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, альгинат натрия, агар, лаурилсульфат натрия и другие подобные вещества. Примеры скользящих веществ включают тальк, стеарат магния и макрогол, и другие подобные вещества. Масло какао, макрогол, метилцеллюлоза или другие подобные вещества могут быть использованы в качестве материалов основы суппозиториев. Когда композицию приготавливают в форме растворов, эмульгированных инъекций или суспендированных инъекций, могут быть добавлены обычно применяемые солюбилизаторы, суспендирующие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, изотонические средства и другие подобные вещества. Для перорального введения могут быть добавлены обычно используемые подсластители, вещества, корригирующие вкус и запах лекарственного средства и другие подобные вещества.
Несмотря на то, что доза соединения настоящего изобретения в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения должна определяться с учетом возраста и массы тела пациента, типа и тяжести заболеваний, способа введения и других подобных факторов, тем не менее, обычная пероральная доза для взрослого пациента составляет от 0,05 до 100 мг/кг/день и, предпочтительно, чтобы она составляла от 0,1 до 10 мг/кг/день. При парентеральном введении, несмотря на то, что доза сильно изменяется в зависимости от способов введения, обычная доза составляет от 0,005 до 10 мг/кг/день и, предпочтительно - от 0,01 до 1 мг/кг/день. Доза может быть введена в форме от одной дозы до нескольких субдоз в день.
Настоящее изобретение далее поясняется следующими примерами, которые не следует рассматривать в качестве ограничения объема настоящего изобретения.
Сокращения, используемые в настоящем описании изобретения, имеют следующие значения:
Me: метил
Et: этил
i-Pr: изопропил
DMSO: диметилсульфоксид
Pd-C: палладий-на-угле
THF: тетрагидрофуран
DMF: N,N-диметилформамид
mCPBA: мета-хлорпероксибензойная кислота
mol.Wt: молекулярная масса
ПРИМЕР
ПРИМЕР 1. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЯ (Ii-1).
Стадия 1
[Формула 45]
3-Фторнитробензол (2,00 г, 14,2 ммол) растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл). Добавляли к нему 3,5-диметилпиперидин (3,21 г, 28,4 ммоль) и карбонат калия (3,92 г, 28,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов при 150°C. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и гексан. Осажденные кристаллы отфильтровывали с получением требуемого замещенного нитробензола (2,05 г, 62% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,76 (кв, 1H, J=12,0 Гц), 0,96 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,70-1,91 (м, 3H), 2,32 (т, 2H, J=12,0 Гц), 3,62-3,72 (м, 2H), 7,17-7,25 (м, 1H), 7,34 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,71 (с, 1H).
Стадия 2
[Формула 46]
Соединение, полученное на стадии 1 (2,05 г, 8,75 ммоль), растворяли в этаноле (25 мл), добавляли к нему 10% Pd-C (0,20 г) и проводили реакцию гидрирования в течение 12 часов. Pd-C удаляли путем фильтрования через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого анилина (1,62 г, 90% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,69 (кв, 1H, J=12,0 Гц), 0,92 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,75-1,98 (м, 3H), 2,22 (т, 2H, J=12,0 Гц), 3,53-3,62 (м, 2H), 6,21 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,38 (с, 1H), 6,42 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,04 (т, 1H, J=8,1 Гц).
Стадия 3
[Формула 47]
Карбоновую кислоту (метод синтеза описан в патентном документе WO01/037826) (5,04 г, 19,1 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл). Добавляли к ней алюмогидрид лития (0,726 г, 19,1 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом и осторожно по каплям добавляли воду (1,5 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и гексан. Осажденные кристаллы отфильтровывали с получением требуемого спирта (3,15 г, 66% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,88 (кв, 2H, J=11,6 Гц), 1,25 (с, 9H), 1,15-1,30 (м, 3H), 1,67-1,76 (м, 2H), 1,83-1,92 (м, 2H), 2,97 (м, 1H), 3,13-3,20 (м, 2H), 4,35 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,71 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Стадия 4
[Формула 48]
Соединение, полученное на стадии 3 (500 мг, 2,01 ммоль), растворяли в хлороформе (5 мл) и добавляли к нему периодинан Десса-Мартина (893 мг, 2,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого альдегида (385 мг, 77% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 1,26 (с, 9H), 1,13-1,38 (м, 4H), 1,85-1,98 (м, 4H), 2,16 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=8,0 Гц), 9,54 (с, 1H).
Стадия 5
[Формула 49]
Анилин, полученный на стадии 2 (107 мг, 0,523 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли к нему альдегид, полученный на стадии 4 (130 мг, 0,523 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (23,7 мг, 0,628 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого соединение (99,3 мг, выход 43%).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,64 (кв, 1H, J=11,6 Гц), 0,87 (д, 6H, J=6,0 Гц), 0,92-1,08 (м, 2H), 1,25 (с, 9H), 1,15-1,32 (м, 2H), 1,41 (м, 1H), 1,58-1,95 (м, 7H), 2,08 (т, 2H, J=11,6 Гц), 2,75-2,82 (м, 2H), 3,00 (м, 1H), 3,48-3,55 (м, 2H), 5,31 (м, 1H), 5,94 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,08-6,13 (м, 2H), 6,71 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,85 (т, 1H, J=8,5 Гц). Температура плавления: 161-162°C.
ПРИМЕР 2. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЯ (Ij-1).
Стадия 1
[Формула 50]
Амин (1,20 г, 3,64 ммоль) и 2-хлор-5-трифторметилпиридин (727 мг, 4,01 ммоль) суспендировали в изопропаноле (4 мл) и к ним добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,87 мл, 10,9 ммоль). Затем смесь помещали в закрытые колбы и проводили реакцию при воздействии микроволнового излучения в течение 1 часа при 160°C. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого эфира (222 мг, 20% выход).
Стадия 2
[Формула 51]
Эфир, полученный на стадии 1 (207 мг, 0,685 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли к нему алюмогидрид лития (31,1 мг, 0,822 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением спирта. Полученный спирт растворяли в хлороформе (3 мл). Добавляли к нему триэтиламин (0,28 мл, 2,04 ммоль) и по каплям при охлаждении льдом метансульфонилхлорид (0,12 мл, 1,64 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением мезилата. Полученный мезилат растворяли в диметилформамиде (3 мл) и добавляли к нему азид натрия (221 мг, 3,40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого азида (178 мг, 87% выход).
Стадия 3
[Формула 52]
Азид (178 мг, 0,595 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в этаноле (3 мл), добавляли к нему 10% Pd-C (30 мг) и проводили реакцию гидрирования в течение 4 часов. Pd-C удаляли путем фильтрования через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением амина.
Полученный амин растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли к нему триэтиламин (0,28 мл, 0,714 ммоль). Добавляли по каплям при охлаждении льдом изопропилсульфонилхлорид (0,10 мл, 1,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого соединение (64,8 мг, 29% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,92-1,06 (м, 2H), 1,10-1,25 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,93-2,02 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,08-3,19 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,95 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,16 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,26 (с, 1H). Температура плавления: 155-156°C.
ПРИМЕР 3. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЯ (Ij-62).
Стадия 1
[Формула 53]
Амин (132 г, 401 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1000 мл) при охлаждении льдом. Добавляли к нему последовательно триэтиламин (123 мл, 882 ммоль) и (Boc)2O (101 мл, 440 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и растворитель удаляли. Остаток выливали в водный раствор лимонной кислоты (50 г моногидрата лимонной кислоты в 400 мл воды) для достижения величины pH 4 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с количественным получением целевого соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 1,06-1,25 (м, 2H), 1,25-1,43 (м, 2H), 1,37 (с, 9H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,19 (тт, 1H, J=11,7, 3,9 Гц), 3,07-3,24 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 6,74 (д, 1H, J=6,6 Гц).
Стадия 2
[Формула 54]
Алюмогидрид лития (18,3 г, 483 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (800 мл) и медленно добавляли к нему при охлаждении льдом эфир в тетрагидрофуране (300 мл), полученный на стадии 1, при перемешивании в течение 1 часа. Смесь реагировала при охлаждении льдом в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и последовательно добавляли к ней смесь воды и тетрагидрофурана (1:1, 36 мл), 2N водный раствор гидроксида натрия (18 мл) и воду (18 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к остатку этилацетат и гексан. Осажденные кристаллы отфильтровывали с получением требуемого спирта (79,5 г, 87% выход)(суммарно для стадий 1 и 2).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,78-1,00 (м, 2H), 1,00-1,32 (м, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,65-1,84 (м, 4H), 3,04-3,24 (м, 3H), 4,32-4,42 (м, 1H), 6,66 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Стадия 3
[Формула 55]
Спирт (79,5 г, 347 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (800 мл). Последовательно добавляли к нему при охлаждении льдом и перемешивании триэтиламин (72,5 мл, 520 ммоль) и метансульфонилхлорид (32,2 мл, 416 ммоль), и смесь реагировала в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливали в водный раствор лимонной кислоты (30 г моногидрата лимонной кислоты в 500 мл воды) для достижения величины pH 4 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали гексаном с получением мезилата (100 г). Полученный мезилат растворяли в диметилформамиде (100 мл), добавляли к нему азид натрия (63,7 г, 980 ммоль) и проводили реакцию при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с количественным получением требуемого азида (масса неочищенного продукта 85,4 г).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,90-1,21 (м, 4H), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,65-1,84 (м, 4H), 3,06-3,24 (м, 3H), 6,71 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Стадия 4
[Формула 56]
Азид, полученный на стадии 3, растворяли в тетрагидрофуране (900 мл) при комнатной температуре. Последовательно добавляли к нему трифенилфосфин (103 г, 392 ммоль) и воду (90 мл) и проводили реакцию при 80°C в течение 1,5 часов. Растворитель (770 мл) удаляли и последовательно добавляли воду (300 мл), этилацетат (400 мл) и 2N хлористоводородную кислоту (150 мл) для достижения величины pH 2,5, проводили экстракцию растворителем. Органический слой реэкстрагировали 2N хлористоводородной кислотой. После промывки этилацетатом водный слой подщелачивали и экстрагировали многократно этилацетатом и хлороформом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли гексан. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали гексаном с получением требуемого амина (41,7 г, 53% выход) (суммарно для стадий 3 и 4).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,77-0,96 (м, 2H), 1,00-1,18 (м, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,67-1,82 (м, 4H), 2,30-2,38 (м, 2H), 2,90-3,60 (м, 2H), 3,05-3,22 (м, 1H), 6,66 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Стадия 5
[Формула 57]
Амин (37,5 г, 164 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (400 мл). К нему медленно и последовательно при перемешивании добавляли триэтиламин (91,7 мл, 656 ммоль) и изопропилсульфонилхлорид (32,2 мл, 416 ммоль) в интервале температур от -55°C до -40°C. Смесь перемешивали в течение 6 часов с постепенным нагреванием до 0°C. Реакционную смесь выливали в охлажденный льдом водный разбавленный раствор кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли изопропиловый эфир. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали изопропиловым эфиром с получением требуемого сульфонамида (43,1 г, 79% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,79-0,98 (м, 2H), 1,00-1,36 (м, 3H), 1,20 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,37 (с, 9H), 1,70-1,84 (м, 4H), 2,72-2,80 (м, 2H), 3,04-3,22 (м, 2H), 6,68 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,94 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Стадия 6
[Формула 58]
Boc-защищенный амин (43,0 г, 128 ммоль) суспендировали в метаноле (200 мл) и к нему добавляли при охлаждении льдом 4N хлористоводородную кислоту в диоксане (96 мл, 384 ммоль) при перемешивании в течение 20 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли к ней изопропиловый эфир (220 мл). После перемешивания в течение 30 минут осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали изопропиловым эфиром с получением требуемого гидрохлорида амина (30,8 г, 89% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,85-1,02 (м, 2H), 1,20 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,20-1,40 (м, 3H), 1,75-1,84 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,73-2,82 (м, 2H), 2,83-2,97 (м, 1H), 3,08-3,20 (м, 1H), 7,01 (т, 1H, J=5,7 Гц), 8,01 (с, 3H).
Стадия 7
[Формула 59]
Гидрохлорид амина (1,4 г, 5,16 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (2,63 г, 15,5 ммоль) суспендировали в N-метилпирролидоне (15 мл) и добавляли к нему N,N-диизопропилэтиламин (4,50 мл, 25,8 ммоль). Затем смесь разделяли на две реакционные колбы и проводили реакцию при воздействии микроволнового излучения в течение 30 минут при 220°C. Реакционные смеси из этих двух колб выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого соединения (Ij-62) (1,5 г, 79% выход).
На стадии 5 вместо изопропилсульфонилхлорида для реакции использовали этансульфонилхлорид с получением следующего соединения, где R1 является этилом.
[Формула 60]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,80-0,98 (м, 2H), 1,02-1,18 (м, 2H), 1,17 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,22-1,34 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,68-1,82 (м, 4H), 2,68-2,78 (м, 2H), 2,96 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,04-3,22 (м, 1H), 6,68 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,94 (т, 1H, J=6,0 Гц).
На стадии 5, вместо изопропилсульфонилхлорида для реакции использовали трет-бутилсульфинилхлорид и проводили окисление с помощью mCPBA с получением следующего соединения, где R1 является трет-бутилом (WO2001037826, Пример 3).
[Формула 61]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,79-1,00 (м, 2H), 1,01-1,20 (м, 2H), 1,22-1,34 (м, 1H), 1,25 (с, 9H), 1,37 (с, 9H), 1,70-1,86 (м, 4H), 2,81-2,90 (м, 2H), 3,04-3,22 (м, 1H), 6,68 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,83 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Следующие соединения, где R1 является этилом или трет-бутилом, были получены на стадии 6 путем использования приведенного выше соединения.
Соединение, где R1 является этилом.
[Формула 62]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,84-1,02 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,20-1,40 (м, 3H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,72-2,80 (м, 2H), 2,83-2,96 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 7,04 (т, 1H, J=6,0 Гц), 8,03 (с, 3H).
Соединение, где R1 является трет-бутилом.
[Формула 63]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,84-1,04 (м, 2H), 1,16-1,38 (м, 3H), 1,26 (с, 9H), 1,74-1,84 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,82-2,98 (м, 3H), 6,90 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,01 (с, 3H).
Соединения [Формула 64] - [Формула 158] синтезированные с помощью аналогичных методов, также входят в объем настоящего изобретения и представлены в конце описания.
Соединение I-72
[Формула 159]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (м, 2H), 1,05-1,15 (м, 6H), 1,25 (с, 9H), 1,15-1,32 (м, 3H), 1,41 (м, 1H), 1,75-1,98 (м, 4H), 2,11 (м, 1H), 2,58-3,38 (м, 5H), 3,58-3,76 (м, 2H), 5,17 (м, 1H), 6,25-6,92 (м, 5H). Температура плавления: 147-149°C.
Соединение Ia-140
[Формула 160]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,02-1,20 (м, 2H), 1,17-1,32 (м, 2H), 1,37 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,46-1,70 (м, 4H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,08-2,18 (м, 2H), 3,01 (д, 2H, J=6,9 Гц), 3,13 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,87 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,61 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,39 (д, 2H, J=8,7 Гц).
Соединение Ia-141
[Формула 161]
1H ЯМР (CDCl3)) δ: 1,00-1,30 (м, 4H), 1,37 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,59 (м, 1H), 1,87-1,98 (м, 2H), 1,99-2,18 (м, 5H), 2,85 (кв, 3H, J=7,5 Гц), 2,97 (д, 2H, J=6,9 Гц), 3,12 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,88 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,53 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,63 (ушир.с, 1H), 7,04 (д, 1H, J=7,8 Гц). Масс-спектроскопия: 351 [M+H].
Соединение Ia-178
[Формула 162]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,08-1,36 (м, 4H), 1,39 (с, 9H), 1,59 (м, 1H), 1,90-1,99 (м, 2H), 2,16-2,26 (м, 2H), 3,17-3,34 (м, 3H), 3,69 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,68 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,77 (дд, 1H, J=2,1 Гц и 9,3 Гц), 8,49 (ушир.с, 1H). Масс-спектроскопия: 394 [M+H]+.
Соединение Ib-138
[Формула 163]
1H ЯМР (CDCl3) 6: 1,02-1,34 (м, 4H), 1,37 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,57 (м, 1H), 1,87-1,97 (м, 2H), 2,07-2,18 (м, 2H), 2,93 (д, 2H, J=6,6 Гц), 3,13 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,99 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,38 (м, 1H), 6,49 (ушир.с, 1H), 6,97 (кв, 1H, J=9,3 Гц). Масс-спектроскопия: 347 [M+H].
Соединение Ii-2
[Формула 164]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,06 (м, 2H), 1,12-1,28 (м, 11H), 1,31-1,47 (м, 1H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,19 (т, 2H, J=11,3 Гц), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,93-3,08 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,42 Гц), 3,46 (м, 2H), 3,57-3,69 (м, 2H), 5,71 (т, 1H, J=5,2 Гц), 5,77 (д, 1H, J=11,5 Гц), 5,88-5,96 (м, 2H), 7,01 (д, 1H, J=7,4 Гц).
Соединение Ii-3
[Формула 165]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,15-1,21 (м, 1H), 1,27 (с, 9H), 1,40-1,49 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=11,6 Гц), 1,92 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,97-3,10 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,55-3,62 (м, 2H), 3,84-3,91 (м, 2H), 5,50-5,59 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 166-168°C.
Соединение Ii-4
[Формула 166]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,87 (т, 3H, J=7,2 Гц), 0,93-1,06 (м, 2H), 1,13-1,21 (м, 1H), 1,26 (с, 9H), 1,37-1,49 (м, 2H), 1,61-1,72 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,97-3,08 (м, 1H), 3,61-3,71 (м, 2H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,8 Гц). Температура плавления: 185-186°C.
Соединение Ii-5
[Формула 167]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,28-1,31 (м, 1H), 1,35-1,47 (м, 8H), 1,81 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,77-2,84 (м, 2H), 2,96-3,07 (м, 1H), 4,30-4,42 (м, 1H), 5,51-5,64 (м, 1H), 6,39 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,8 Гц). Температура плавления: 156-157°C.
Соединение Ii-6
[Формула 168]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,07 (м, 2H), 1,19-1,25 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,38-1,49 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 1,91 (д, 2H, J=8,8 Гц), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,97-3,07 (м, 1H), 3,69-3,80 (м, 2H), 5,51-5,63 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,8 Гц). Температура плавления: 178-179°C.
Соединение Ii-7
[Формула 169]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (м, 2H), 1,19-1,22 (м, 1H), 1,26 (с, 9H), 1,38-1,48 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=11,6 Гц), 1,91 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,95-3,09 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,41 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,72 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=8,4 Гц). Температура плавления: 206-207°C.
Соединение Ii-8
[Формула 170]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,05 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 1H), 1,26 (с, 9H), 1,37-1,47 (м, 2H), 1,81 (д, 2H, J=12,8 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,8 Гц), 2,75-2,81 (м, 2H), 2,96-3,08 (м, 1H), 5,45-5,52 (м, 1H), 6,33 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,50 (с, 1H), 6,68-6,80 (м, 2H), 11,02 (ушир.с, 1H). Температура плавления: 213-214°C.
Соединение Ii-9
[Формула 171]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (м, 2H), 1,17-1,30 (м, 8H), 1,44 (ушир.с, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,78-2,82 (м, 2H), 2,97-3,15 (м, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,55-3,62 (м, 2H), 3,83-3,90 (м, 2H), 5,52-5,59 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 120-121°C.
Соединение Ii-10
[Формула 172]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88 (т, 3H, J=7,2 Гц), 0,93-1,08 (м, 2H), 1,17-1,30 (м, 8H), 1,44 (ушир.с, 1H), 1,52-1,61 (м, 2H), 1,83 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,98-3,15 (м, 2H), 3,62-3,71 (м, 2H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 144-145°C.
Соединение Ii-11
[Формула 173]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 8H), 1,33-1,50 (м, 7H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,86 (м, 2H), 2,96-3,14 (м, 2H), 4,30-4,45 (м, 1H), 5,50-5,61 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,07 (д, 1H, J=7,6 Гц). Температура плавления: 137-138°C.
Соединение Ii-12
[Формула 174]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (м, 2H), 1,14-1,30 (м, 11H), 1,36-1,50 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,85 (м, 2H), 2,97-3,15 (м, 2H), 3,69-3,79 (м, 2H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 158-159°C.
Соединение Ii-13
[Формула 175]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 8H), 1,34-1,51 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,95-3,12 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 5,51-5,59 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,86-6,97 (м, 2H). Температура плавления: 157-158°C.
Соединение Ii-14
[Формула 176]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 5H), 1,38-1,50 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,77-2,85 (м, 2H), 2,90-3,09 (м, 3H), 3,23 (с, 3H), 3,55-3,61 (м, 2H), 3,84-3,91 (м, 2H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,89-7,00 (м, 2H). Температура плавления: 150-151°C.
Соединение Ii-15
[Формула 177]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88 (с, 3H), 0,90 (с, 3H), 0,92-1,08 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 5H), 1,35-1,51 (м, 1H), 1,83 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,00-2,16 (м, 1H), 2,77-2,84 (м, 2H), 2,90-3,10 (м, 3H), 3,42-3,55 (м, 2H), 5,50-5,65 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,88-7,01 (м, 2H). Температура плавления: 132-133°C.
Соединение Ii-16
[Формула 178]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,87 (т, 3H, J=6,8 Гц), 0,90-1,08 (м, 2H), 1,10-1,28 (м, 5H), 1,35-1,50 (м, 1H), 1,59-1,72 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,77-2,85 (м, 2H), 2,90-3,09 (м, 3H), 3,61-3,71 (м, 2H), 5,52-5,61 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,97 (д, 2H, J=8,0 Гц). Температура плавления: 136-137°C.
Соединение Ii-17
[Формула 179]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (м, 2H), 1,12-1,28 (м, 5H), 1,33-1,50 (м, 7H), 1,81 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,90-3,08 (м, 3H), 4,28-4,44 (м, 1H), 5,49-5,79 (м, 1H), 6,39 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,97 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,0 Гц). Температура плавления: 124-125°C.
Соединение Ii-18
[Формула 180]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,12-1,29 (м, 8H), 1,36-1,51 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,86 (м, 2H), 2,90-3,09 (м, 3H), 3,68-3,80 (м, 2H), 5,51-5,61 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,97 (д, 2H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 163-164°C.
Соединение Ii-19
[Формула 181]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,89-1,08 (м, 2H), 1,11-1,30 (м, 5H), 1,35-1,51 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=10,8 Гц), 1,89 (д, 2H, J=10,8 Гц), 2,75-2,88 (м, 2H), 2,89-3,10 (м, 3H), 3,25 (с, 3H), 5,48-5,60 (м, 1H), 6,42 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,98 (д, 1H, J=5,6 Гц). Температура плавления: 189-190°C.
Соединение Ii-20
[Формула 182]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,13 (м, 2H), 1,31-1,59 (м, 10H), 1,73-1,92 (м, 4H), 2,12-2,26 (м, 2H), 2,84 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,07-3,30 (м, 4H), 4,30-4,46 (м, 1H), 5,64 (ушир.с, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,57 (с, 1H), 7,08 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 165-166°C.
Соединение Ii-21
[Формула 183]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86-1,25 (м, 10H), 1,40 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,82-1,93 (м, 4H), 2,95-3,00 (м, 5H), 3,63-3,91 (м, 2H), 4,61-4,68 (м, 1H), 6,73 (ушир.с, 2H), 7,01 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ii-22
[Формула 184]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,15-1,34 (м, 5H), 1,36-1,43 (м, 9H), 1,53 (м, 1H), 1,82-1,93 (м, 4H), 2,94-3,01 (м, 6H), 4,52 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 6,73 (ушир.с, 2H), 7,02 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,21-7,25 (м, 1H).
Соединение Ii-23
[Формула 185]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86-1,04 (м, 4H), 1,25 (с, 10H), 1,30 (с, 6H), 1,38 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 178-1,92 (м 4H), 2,76-2,80 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 4,54-4,63 (м, 1H), 5,57 (м, 1H), 6,16 (с, 1H), 6,22 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-24
[Формула 186]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,11 (м, 5H), 1,15-1,31 (м, 20H), 1,57 (м, 1H), 1,82,1-93 (м, 4H), 2,74-2,81 (м, 1H), 3,01-3,06 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 4,04-4,17 (м, 3H), 6,77 (д, 1H, J=9,0 Гц).
Соединение Ii-25
[Формула 187]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,20 (м, 13H), 1,30 (д, 3H, J=3H), 1,59 (м, 1H), 1,81-1,91 (м, 4H), 2,73-2,83 (м, 1H), 2,94-3,04 (м, 4H), 3,35-3,45 (м, 2H), 4,08-4,19 (м, 3H), 6,88 (ушир.с, 3H), 7,03 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-26
[Формула 188]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,02-1,10 (м, 2H), 1,19-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,55 (м, 1H), 1,86-1,93 (м, 4H), 3,01-3,04 (м, 3H), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,03 (м, 1H), 7,37-7,43 (м, 3H), 7,76-7,80 (м, 1H), 8,20-8,23 (м, 1H), 8,34-8,40 (м, 1H), 8,78-8,79 (м, 1H).
Соединение Ii-27
[Формула 189]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,03-1,10 (м, 2H), 1,20-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,53 (м, 1H), 1,88 (м, 4H), 2,99-3,15 (м, 3H), 7,33-7,35 (м, 3H), 7,71-7,75 (м, 1H), 8,16-8,18 (м, 1H), 8,29-8,32 (м, 1H), 8,76-8,78 (м, 1H).
Соединение Ii-28
[Формула 190]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,04-1,11 (м, 2H), 1,15-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,59 (м, 1H), 1,87-1,91 (м, 4H), 2,93-3,08 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,06-3,08 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 7,17 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,43 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,80-7,84 (м, 1H), 8,25-8,27 (м, 1H), 8,39-8,44 (м, 1H), 8,80-8,82 (м, 1H).
Соединение Ii-29
[Формула 191]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,99-1,10 (м, 2H), 1,15-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,84-1,91 (м, 4H), 2,94-3,01 (м, 5H), 6,88 (м, 1H), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,26-7,28 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,76 (д, 1H, J=3,3, Гц), 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц).
Соединение Ii-30
[Формула 192]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (м, 2H), 1,18-1,33 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,45 (м, 1H), 1,78-1,97 (м, 4H), 2,86-2,94 (м, 2H), 2,95-3,10 (м, 1H), 5,91 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,63-6,71 (м, 2H), 6,73 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,06 (с, 1H), 7,15 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,60 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,31 (с, 1H).
Соединение Ii-31
[Формула 193]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (м, 2H), 1,13-1,28 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,43 (м, 1H), 1,76-1,97 (м, 4H), 2,83-3,18 (м, 3H), 5,79 (м, 1H), 6,21 (с, 2H), 6,44 (д, 1H, J=6,8 Гц), 6,58-6,67 (м, 2H), 6,73 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,10 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,21 (с, 2H). Температура плавления: 205-206°C.
Соединение Ii-32
[Формула 194]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (м, 2H), 1,05-1,28 (м, 11H), 1,41 (м, 1H), 1,75-1,92 (м, 4H), 2,11 (т, 2H, J=10,0 Гц), 2,73-2,82 (м, 2H), 2,91-3,08 (м, 3H), 3,24 (д, 2H, J=11,2 Гц), 3,62-3,72 (м, 2H), 5,07 (м, 1H), 6,47 (д, 2H, J=7,2 Гц), 6,72 (д, 2H, J=7,2 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,6 Гц). Температура плавления: 165-166°C.
Соединение Ii-33
[Формула 195]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,06 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 8H), 1,33-1,48 (м, 1H), 1,71-1,93 (м, 4H), 2,88 (д, 2H, J=6,5 Гц), 2,93-3,15 (м, 2H), 5,70 (ушир.с, 2H), 6,63 (д, 2H, J=9,1 Гц), 6,93-6,96 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,57 (д, 2H, J=9,1 Гц), 7,88-7,93 (м, 2H).
Соединение Ii-34
[Формула 196]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,02 (м, 2H), 1,16-1,18 (м, 5H), 1,42 (с, 1H), 1,75-1,91 (м, 4H), 2,88 (д, 2H, J=6,6 Гц), 2,96 (кв, 3H, J=7,3 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,9 Гц), 6,99-7,02 (м, 1H), 7,38-7,41 (м, 2H), 7,57 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,89-7,92 (м, 2H).
Соединение Ii-35
[Формула 197]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,52 (м, 5H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,75-1,96 (м, 4H), 2,50-3,10 (м, 3H), 2,62 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 5,55-5,70 (м, 1H), 6,57 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,80-7,04 (м, 4H), 7,01 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,34 (д, 2H, J=8,7 Гц).
Соединение Ii-36
[Формула 198]
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,50 (м, 5H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,75-1,95 (м, 4H), 2,70-3,10 (м, 3H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,70 (с, 3H), 5,40-5,50 (м, 1H), 6,53 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,74 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,78-6,90 (м, 4H), 6,99 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-37
[Формула 199]
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02-1,32 (м, 4H), 139 (с, 9H), 1,58 (м, 1H), 1,86-1,96 (м, 2H), 2,12-2,22 (м, 2H), 3,02 (д, 2H, J=6,6 Гц), 3,25 (м, 1H), 3,67 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,67 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,41 (д, 2H, J=8,7 Гц). Масс-спектроскопия: 393 [M+H].
Соединение Ii-38
[Формула 200]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,07 (м, 2H), 1,17-1,26 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,43 (с, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 2,82 (т, 1H, J=5,8 Гц), 2,98 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 5,87 (м, 1H), 6,56 (д, 2H, J=8,6 Гц), 6,98 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,02 (д, 2H, J=8,6 Гц).
Соединение Ii-39
[Формула 201]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,19-1,35 (м, 2H), 1,29 (с, 9H), 1,46 (с, 1H), 1,73-1,98 (м, 4H), 2,93 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 6,60-6,69 (м, 2H), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,05 (с, 1H).
Соединение Ii-40
[Формула 202]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,09 (м, 2H), 1,16-1,29 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,45 (с, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 1,76 (с, 2H), 2,93 (т, 2H, J=5,8 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 6,66 (с, 1H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,49 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,04 (с, 1H).
Соединение Ii-41
[Формула 203]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,05 (м, 2H), 1,17-1,33 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,35-1,48 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 1H), 2,96-3,08 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 5,21-5,30 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,44 (д, 1H, J=2,3 Гц).
Соединение Ii-42
[Формула 204]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,01 (м, 2H), 1,18-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,42 (с, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,85-1,93 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,02 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 5,26 (м, 1H), 6,58 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,98 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,02 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,44 (ушир.с, 1H).
Соединение Ii-43
[Формула 205]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,06 (м, 2H), 1,16-1,25 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,51 (м, 1H), 1,83-1,91 (м, 4H), 2,85 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,04 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 5,46 (т, 1H, J=6,3 Гц), 5,76 (с, 1H), 6,49 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,21 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,32 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,68 (д, 2H, J=7,5 Гц).
Соединение Ii-44
[Формула 206]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,05 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,24 (м, 2H), 1,48 (м, 1H), 1,76-1,91 (м, 4H), 2,91 (д, 2H, J=6,6 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 6,35 (с, 1H), 6,99 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,46-7,49 (м, 3H), 7,73-7,76 (м, 2H).
Соединение Ii-45
[Формула 207]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,15-1,22 (м, 1H), 1,26 (с, 9H), 1,37-1,51 (м, 2H), 1,81 (д, 2H, J=11,6 Гц), 1,91 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,76-2,86 (м, 2H), 2,97-3,08 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 5,82-5,91 (м, 1H), 6,26 (д, 1H, J=13,6 Гц), 6,39 (с, 1H), 6,73 (ушир.с, 1H). Температура плавления: 215-216°C.
Соединение Ii-46
[Формула 208]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,02-1,32 (м, 4H), 1,24 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,39 (с, 9H), 1,54 (м, 1H), 1,84-1,94 (м, 2H), 2,12-2,22 (м, 2H), 2,39 (т, 2H, J=10,5 Гц), 2,94 (д, 2H, J=6,9 Гц), 3,24 (м, 1H), 3,38 (д, 1H, J=9,6 Гц), 3,61 (д, 1H, J=9,6 Гц), 3,72-4,00 (м, 2H), 5,83-5,94 (м, 1H), 5,96-6,10 (м, 2H).
Соединение Ii-47
[Формула 209]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,07 (м, 2H), 1,16-1,34 (м, 11H), 1,40 (м, 1H), 1,79 (д, 2H, J=12,5 Гц), 1,90 (д, 2H, J=11,9 Гц), 2,82 (т, 2H, J=5,5 Гц), 3,01 (м, 1H), 6,12-6,18 (м, 3H), 6,30 (т, 1H, J=5,5 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц).
Соединение Ii-48
[Формула 210]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,00-1,28 (м, 4H), 1,39 (с, 9H), 1,56 (м, 1H), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,08-2,21 (м, 4H), 2,58 (т, 2H, J=8,1 Гц), 2,97 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,23 (м, 1H), 3,70 (д, 1H, J=9,4 Гц), 3,80 (т, 2H, J=7,1 Гц), 6,66 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,7 Гц).
Соединение Ii-49
[Формула 211]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (м, 2H), 1,17-1,33 (м, 11H), 1,41 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,9 Гц), 1,90 (д, 2H, J=11,4 Гц), 2,82 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,01 (м, 1H), 6,07 (т, 1H, J=5,3 Гц), 6,34-6,43 (м, 2H), 6,51 (дд, 1H, J1=8,2 Гц, J2=1,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,11 (т, 1H, J=8,2 Гц).
Соединение Ii-50
[Формула 212]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,14-1,31 (м, 8H), 1,43 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 2,82 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,95-3,16 (м, 2H), 5,90 (т, 1H, J=5,5 Гц), 6,56 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,95 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,03 (д, 2H, J=8,6 Гц).
Соединение Ii-51
[Формула 213]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,13-1,31 (м, 8H), 1,42 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,95-3,16 (м, 2H), 6,07 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,36-6,46 (м, 2H), 6,53 (дд, 1H, J1=8,1 Гц, J2=1,9 Гц), 6,95 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ir-52
[Формула 214]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,10 (м, 2H), 1,19-1,37 (м, 11H), 1,45 (м, 1H), 1,78-1,90 (м, 4H), 2,84 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,04 (м, 1H), 4,64 (кв, 2H, J=9,0 Гц), 5,73 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,13-6,21 (м, 2H), 6,26 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,99 (т, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-53
[Формула 215]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 8H), 1,42 (м, 1H), 1,75-1,93 (м, 4H), 2,80 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,93-3,16 (м, 2H), 5,66 (т, 1H, J=5,5 Гц), 6,53 (д, 2H, J=9,1 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,92 (т, 1H, JH·F=75 Гц), 6,94 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-54
[Формула 216]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,05 (м, 2H), 1,14-1,32 (м, 11H), 1,41 (м, 1H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,77 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,01 (м, 1H), 4,54 (кв, 2H, J=9,0 Гц), 5,33 (т, 1H, J=5,8 Гц), 6,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80 (д, 2H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-55
[Формула 217]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,14-1,31 (м, 8H), 1,40 (м, 1H), 1,74-1,93 (м, 4H), 2,79 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,94-3,15 (м, 6H), 3,69 (т, 4H, J=4,8 Гц), 5,70-5,94 (м, 4H), 6,94 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-56
[Формула 218]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,14 (м, 2H), 1,15-1,32 (м, 5H), 1,54 (м, 1H), 1,83-1,96 (м, 4H), 2,89-3,10 (м, 5H), 6,17 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,63 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,02 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,21 (дд, 1H, J1=9,1 Гц, J2=2,5 Гц), 7,27 (дд, 1H, J1=8,2 Гц, J2=4,4 Гц), 7,67 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,97 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,45 (дд, 1H, J1=4,3 Гц, J2=1,5 Гц).
Соединение Ii-57
[Формула 219]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,14 (м, 2H), 1,17-1,34 (м, 8H), 1,54 (м, 1H), 1,83-1,96 (м, 4H), 2,94 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99-3,18 (м, 2H), 6,17 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,63 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,96 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,21 (дд, 1H, J1=9,1 Гц, J2=2,5 Гц), 7,27 (дд, 1H, J1=8,2 Гц, J2=4,1 Гц), 7,67 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,97 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,45 (дд, 1H, J1=4,3 Гц, J2=1,5 Гц).
Соединение Ii-58
[Формула 220]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,12-1,29 (м, 5H), 1,40 (м, 1H), 1,74-1,93 (м, 4H), 2,80 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,92-3,07 (м, 7H), 3,69 (т, 4H, J=4,8 Гц), 5,69-5,95 (м, 4H), 6,99 (д, 1H, J=7,7 Гц).
Соединение Ii-59
[Формула 221]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,11 (м, 2H), 1,14-1,30 (м, 5H), 1,47 (м, 1H), 1,78-1,95 (м, 4H), 2,88-3,09 (м, 5H), 3,80 (с, 3H), 6,09 (т, 1H, J=5,6 Гц), 6,81-6,86 (м, 1H), 6,96 (дд, 1H, J1=8,8 Гц, J2=2,8 Гц), 7,01 (д, 1H, J=7,4 Гц), 7,29 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,45-7,51 (м, 2H), 7,66 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,04 (д, 1H, J=2,8 Гц).
Соединение Ii-60
[Формула 222]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,03 (м, 2H), 1,19 (т, 2H, J=7,8 Гц), 1,21 (м, 2H), 1,46 (м, 1H), 1,76-1,95 (м, 4H), 2,90 (т, 2H, J=5,8 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,03 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 5,95 (м, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,98 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 7,61 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,69 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,03 (с, 1H).
Соединение Ii-61
[Формула 223]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,09 (м, 2H), 1,18-1,29 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,47 (м, 1H), 1,87 (м, 5H), 2,90 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 3,02 (м, 1H), 5,98 (м, 1H), 6,63 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,98 (д, 1H, J=7,3 Гц), 7,14 (м, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,83 (д, 2H, J=8,3 Гц), 8,52 (д, 1H, J=4,0 Гц).
Соединение Ii-62
[Формула 224]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,01 (м, 2H), 1,20 (с, 9H), 1,20-1,37 (м, 2H), 1,42 (м, 1H), 1,76-1,96 (м, 4H), 2,28-2,37 (м, 2H), 2,75-2,85 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 3,36 (т, 2H, J=7,8 Гц), 3,57 (т, 2H, J=6,3 Гц), 5,66 (м, 1H), 6,54 (д, 2H, J=8,0 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-63
[Формула 225]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,14 (м, 2H), 1,14-1,32 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,50 (м, 1H), 1,76-1,96 (м, 4H), 2,91-3,10 (м, 3H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 6,28 (м, 1H), 7,02 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,32-7,46 (м, 3H), 8,20 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,22 (с, 2H).
Соединение Ii-64
[Формула 226]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,03-1,15 (м, 2H), 1,18-1,29 (м, 2H), 1,24 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,86-1,94 (м, 2H), 2,10-2,19 (м, 2H), 2,40 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,95 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,23 (м, 1H), 3,40 (д, 2H, J=11,4 Гц), 3,75-3,85 (м, 2H), 3,86 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,14 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,15 (с, 1H), 6,29 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8,5 Гц).
Соединение Ii-65
[Формула 227]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,08-1,16 (м, 2H), 1,14 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,21-1,30 (м, 2H), 1,29 (с, 9H), 1,78 (т, 2H, J=10,6 Гц), 1,83-1,92 (м, 2H), 2,11-2,19 (м, 2H), 2,78 (д, 2H, J=10,6 Гц), 3,06 (с, 2H), 3,23 (м, 1H), 3,38 (с, 2H), 3,70-3,80 (м, 2H), 4,02 (д, 1H, J=9,9 Гц), 5,37 (с, 1H), 6,30 (с, 1H).
Соединение Ii-66
[Формула 228]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,01-1,12 (м, 2H), 1,20-1,34 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,54 (м, 1H), 1,82-1,99 (м, 4H), 2,91-2,98 (м, 2H), 3,06 (м, 1H), 6,17 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,78 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,20 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,77 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,98 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,54 (с, 1H).
Соединение Ii-67
[Формула 229]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,88-1,96 (м, 2H), 2,78-2,86 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 5,89 (с, 1H), 6,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,02 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-68
[Формула 230]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,19 (с, 9H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,42 (м, 1H), 1,80-1,96 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 3,04 (м, 1H), 5,29 (с, 1H), 6,44 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,68 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-69
[Формула 231]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,10 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,47 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 1,88-1,95 (м, 2H), 2,88-2,95 (м, 2H), 3,02 (с, 1H), 6,07 (м, 1H), 6,77 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,46 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,91 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,04 (с, 1H).
Соединение Ii-70
[Формула 232]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,05 (м, 2H), 1,10-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,78-2,83 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 4,80 (кв, 2H, J=9,2 Гц), 5,48 (т, 1H, J=5,6 Гц), 6,69-6,76 (м, 2H), 7,08 (дд, 1H, J=8,8, 2,4 Гц), 7,45 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ii-71
[Формула 233]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,82-1,88 (м, 2H), 1,88-1,97 (м, 2H), 2,83-2,88 (м, 2H), 3,04 (м, 1H), 5,82 (с, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=9,2, 8,8 Гц), 7,37 (м, 1H), 7,87 (д, 1H, J=2,8 Гц), 7,99 (с, 1H).
Соединение Ii-72
[Формула 234]
Соединение Ii-73
[Формула 235]
Соединение Ii-74
[Формула 236]
Соединение Ii-75
[Формула 237]
Соединение Ii-76
[Формула 238]
Соединение Ii-77
[Формула 239]
Соединение Ii-78
[Формула 240]
Соединение Ii-79
[Формула 241]
Соединение Ii-80
[Формула 242]
Соединение Ii-81
[Формула 243]
Соединение Ii-82
[Формула 244]
Соединение Ii-83
[Формула 245]
Соединение Ii-84
[Формула 246]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (м, 2H), 1,14-1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,41 (м, 1H), 1,73-1,94 (м, 4H), 2,34-2,46 (м, 2H), 2,85 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,00 (м, 1H), 3,25 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,53 (т, 2H, J=6,6 Гц), 6,27 (д, 2H, J=11,7 Гц), 6,52 (т, 1H, J=5,1 Гц), 7,00 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ii-85
[Формула 247]
Соединение Ii-86
[Формула 248]
Соединение Ii-87
[Формула 249]
Соединение Ii-88
[Формула 250]
Соединение Ii-89
[Формула 251]
Соединение Ii-90
[Формула 252]
Соединение Ii-91
[Формула 253]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,13 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,18-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,76-1,83 (м, 2H), 1,83-1,93 (м, 2H), 2,19 (дд, 1H, J=11,2, 11,2 Гц), 2,76-2,82 (м, 2H), 3,01 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 3,45 (д, 2H, J=11,2 Гц), 3,58-3,69 (м, 2H), 5,67 (м, 1H), 5,77 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,90 (с, 1H), 5,91 (м, 1H), 6,91 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ii-92
[Формула 254]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,14-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,32-1,46 (м, 1H), 1,75-1,92 (м, 4H), 2,78-2,83 (м, 2H), 2,95-3,18 (м, 6H), 3,66-3,72 (м, 4H), 5,75 (ушир.с, 1H), 6,00 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 6,95 (д, 1H, J=9,0 Гц).
Соединение Ii-93
[Формула 255]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,13-1,27 (м, 5H), 1,42 (м, 1H), 1,74-1,93 (м, 4H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,81 (д, 2H, J=6,6 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,00 (м, 1H), 3,49 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,66 (т, 2H, J=6,6 Гц), 5,00-5,50 (ушир.с, 2H), 6,07-6,15 (м, 2H), 6,25 (с, 1H), 7,00 (д, 1H, J=6,6 Гц).
Соединение Ii-94
[Формула 256]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (м, 2H), 1,15-1,32 (м, 5H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,74-1,93 (м, 4H), 2,30-2,42 (м, 2H), 2,81 (д, 2H, J=6,6 Гц), 2,92-3,18 (м, 2H), 3,49 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,66 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,70-5,30 (ушир.с, 2H), 6,05-6,16 (м, 2H), 6,25 (с, 1H), 6,95 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ii-95
[Формула 257]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,16-1,31 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,73-1,94 (м, 4H), 2,34-2,46 (м, 2H), 2,84 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,94-3,16 (м, 2H), 3,28 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,53 (т, 2H, J=6,6 Гц), 6,27 (д, 2H, J=11,7 Гц), 6,52 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-96
[Формула 258]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,04 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,40 (м, 1H), 1,76-1,95 (м, 4H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,99-3,04 (м, 5H), 3,67-3,72 (м, 4H), 5,71 (м, 1H), 5,79 (д, 1H, J=11,7 Гц), 5,89 (с, 1H), 5,90 (м, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-97
[Формула 259]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,03 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,41 (м, 1H), 1,77-1,93 (м, 4H), 2,78-2,83 (м, 2H), 2,97-3,05 (м, 5H), 3,68-3,72 (м, 4H), 5,36 (м, 1H), 6,04 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,10 (с, 1H), 6,11 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,89 (дд, 1H, J=8,0, 8,0 Гц).
Соединение Ii-98
[Формула 260]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,04 (м, 2H), 1,17-1,29 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,41 (м, 1H), 1,75-1,92 (м, 4H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 5H), 3,09 (м, 1H), 3,67-3,72 (м, 4H), 5,36 (м, 1H), 6,04 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,10 (с, 1H), 6,11 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,89 (дд, 1H, J=8,0, 8,0 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-99
[Формула 261]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,15-1,31 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,47-1,62 (м, 6H), 1,74-1,94 (м, 4H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,93-3,16 (м, 6H), 5,64-5,76 (м, 2H), 5,83-5,92 (м, 2H), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-100
[Формула 262]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,74-1,96 (м, 8H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,93-3,18 (м, 6H), 5,48-5,67 (м, 4H), 6,94 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ii-101
[Формула 263]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0:90-1,06 (м, 2H), 1,13-1,29 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,47-1,62 (м, 6H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,03-3,10 (м, 4H), 5,64-5,75 (м, 2H), 5,83-5,91 (м, 2H), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-102
[Формула 264]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,13-1,29 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,41 (м, 1H), 1,74-1,96 (м, 8H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,00 (м, 1H), 3,09-3,19 (м, 4H), 5,46-5,66 (м, 4H), 6,99 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ii-103
[Формула 265]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,03 (м, 2H), 1,16-1,29 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,75-1,92 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,35-2,43 (м, 4H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,88-3,13 (м, 6H), 5,67 (м, 1H), 5,76 (д, 1H, J=11,2 Гц), 5,82-5,92 (м, 2H), 6,91 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-104
[Формула 266]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,02 (м, 2H), 1,19-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,39 (м, 1H), 1,75-1,95 (м, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,38-2,42 (м, 4H), 2,77-2,83 (м, 5H), 2,98-3,09 (м, 5H), 5,67 (м, 1H), 5,76 (д, 1H, J=11,2 Гц), 5,88 (м, 1H), 5,88 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-105
[Формула 267]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,09 (м, 2H), 1,18-1,31 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,44 (м, 1H), 1,78-1,93 (м, 4H), 2,87-2,92 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 6,22 (с, 2H), 6,51 (с, 1H), 6,52 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,26 (с, 2H).
Соединение Ii-106
[Формула 268]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (м, 2H), 1,17-1,29 (м, 5H), 1,40-1,68 (м, 3H), 1,80-1,92 (м, 2H), 2,90 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,94-3,06 (м, 3H), 6,12-6,22 (м, 4H), 6,50-6,54 (м, 2H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,26-7,27 (м, 2H).
Соединение Ii-107
[Формула 269]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,03 (м, 2H), 1,16-1,29 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,74-1,92 (м, 4H), 2,75-2,81 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 3,00 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,35-3,47 (м, 4H), 5,59-5,67 (м, 4H), 6,91 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-108
[Формула 270]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,03 (м, 2H), 1,18-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,40 (м, 1H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,75-2,81 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 3,01 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,34-3,47 (м, 4H), 5,58-5,70 (м, 4H), 6,72 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-109
[Формула 271]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,51 (м, 10H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,56-1,67 (м, 3H), 1,71-1,93 (м, 6H), 2,64 (с, 3H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,93-3,17 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 5,56-5,77 (м, 4H), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-110
[Формула 272]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83-1,01 (м, 2H), 1,00-1,40 (м, 3H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,68-1,91 (м, 4H), 2,73 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,90-3,15 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 5,60-5,72 (м, 4H), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,15-7,35 (м, 5H).
Соединение Ii-111
[Формула 273]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,14 (м, 2H), 1,14-1,33 (м, 5H), 1,45-1,61 (м, 1H), 1,81-1,96 (м, 4H), 2,90-3,10 (м, 5H), 6,34 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,51 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H, J=8,2, 4,1 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,48 (дд, 1H, J=4,1, 1,4 Гц).
Соединение Ii-112
[Формула 274]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,13 (м, 2H), 1,17-1,34 (м, 8H), 1,45-1,59 (м, 1H), 1,81-1,99 (м, 4H), 2,94 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,99-3,21 (м, 2H), 6,33 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,51 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,96 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=13,5, 2,2 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=8,2, 4,1 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,48 (дд, 1H, J=4,1, 1,4 Гц).
Соединение Ii-113
[Формула 275]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,13 (м, 2H), 1,15-1,34 (м, 8H), 1,39-1,57 (м, 1H), 1,79-1,95 (м, 4H), 2,87 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,94-3,16 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 5,66 (т, 1H, J=5,5 Гц), 6,49 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,73 (д, 1H, J=2,8 Гц), 6,91-7,02 (м, 2H), 7,29 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,72 (д, 1H, J=9,3 Гц).
Соединение Ii-114
[Формула 276]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 2H), 1,14-1,33 (м, 8H), 1,41-1,56 (м, 1H), 1,79-1,94 (м, 4H), 2,89 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,95-3,16 (м, 2H), 6,00 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,84 (дд, 1H, J=8,8, 2,2 Гц), 6,95 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,07 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,86 (с, 1H).
Соединение Ii-115
[Формула 277]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,40-1,51 (м, 1H), 1,84 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,85-2,90 (м, 2H), 2,97-3,06 (м, 1H), 5,93-5,99 (м, 1H), 6,63-6,79 (м, 3H), 7,40 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,32 (с, 1H).
Соединение Ii-116
[Формула 278]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,07 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,39-1,47 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,87-2,93 (м, 2H), 2,98-3,06 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 6,27 (с, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80 (т, 1H, J=5,2 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-117
[Формула 279]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,08 (м, 4H), 1,20 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,39-1,51 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,87-2,94 (м, 2H), 2,97-3,07 (м, 1H), 3,08-3,14 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 6,27 (с, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,82 (т, 1H, J=5,6 Гц), 6,94 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение li-118
[Формула 280]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,38-1,50 (м, 1H), 1,83 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,80-2,86 (м, 2H), 2,96-3,06 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 5,58-5,65 (м, 1H), 6,27 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,38 (с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-119
[Формула 281]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,39-1,50 (м, 1H), 1,84 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,81-2,89 (м, 2H), 2,96-3,07 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 5,79-5,84 (м, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,03 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,19 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-120
[Формула 282]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,37-1,40 (м, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,83 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,79-2,96 (м, 2H), 2,97-3,07 (м, 1H), 4,33-4,46 (м, 1H), 5,50-5,59 (м, 1H), 6,25 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-121
[Формула 283]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,36-1,49 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,80-2,87 (м, 2H), 2,95-3,97 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 5,85-5,92 (м, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-122
[Формула 284]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,38-1,41 (м, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,82 (д, 2H, J=11,8 Гц), 1,90 (д, 2H, J=11,8 Гц), 2,83-2,88, (м, 2H), 2,98-3,06 (м, 1H), 4,33-4,47 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,76 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,32 (с, 1H).
Соединение Ii-123
[Формула 285]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,06 (м, 4H), 1,22 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,26 (с, 9H), 1,39-1,50 (м, 1H), 1,81 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,87-2,93 (м, 2H), 2,96-3,07 (м, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,86 (т, 1H, J=5,2 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-124
[Формула 286]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,36-1,51 (м, 1H), 1,79 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,80-2,86 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,02-3,05 (м, 1H), 3,49 (т, 2H, J=4,8 Гц), 4,26 (т, 2H, J=4,8 Гц), 6,02 (с, 1H), 6,20 (т, 1H, J=5,6 Гц), 6,31 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,74 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-125
[Формула 287]
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,02 (м, 4H), 1,08 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,25 (с, 9H), 1,35-1,42 (м, 1H), 1,79 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,80-2,86 (м, 2H), 2,96-3,05 (м, 1H), 3,42-3,51 (м, 4H), 4,20-4,26 (м, 2H), 6,03 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,31 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-126
[Формула 288]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,02 (м, 4H), 1,09 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,25 (с, 9H), 1,43-1,55 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,84 (м, 2H), 2,97-3,08 (м, 1H), 3,37 (т, 2H, J=5,2 Гц), 4,18 (т, 2H, J=5,2 Гц), 4,71-4,80 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 6,19 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,32 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,74 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-127
[Формула 289]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,12 (м, 2H), 1,14-1,39 (м, 5H), 1,34-1,56 (м, 1H), 1,70-1,97 (м, 4H), 2,87-3,10 (м, 5H), 6,17 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,94-7,06 (м, 2H), 7,35-7,47 (м, 4H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,0 Гц).
Соединение Ii-128
[Формула 290]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,14-1,31 (м, 5H), 1,31-1,55 (м, 1H), 1,70-1,96 (м, 4H), 2,89-3,09 (м, 5H), 6,24 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,94-7,05 (м, 2H), 7,24 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,52 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,88-7,97 (м, 2H), 8,07 (д, 1H, J=2,5 Гц).
Соединение Ii-129
[Формула 291]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,12 (м, 2H), 1,18-1,30 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=6,8 Гц), 1,48 (м, 1H), 1,79-1,95 (м, 4H), 2,92-3,09 (м, 3H), 2,97 (кв, 2H, J=6,8 Гц), 6,27 (м, 1H), 7,01 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,39-7,47 (м, 2H), 7,56 (м, 1H), 8,18-8,25 (м, 2H), 8,23 (с, 2H).
Соединение Ii-130
[Формула 292]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,45-1,64 (м, 1H), 1,78-1,96 (м, 4H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,95-3,15 (м, 1H), 3,22-3,28 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,94-7,02 (м, 2H), 7,38 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,46 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,78 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,96 (д, 2H, J=9,0 Гц).
Соединение Ii-131
[Формула 293]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,48-1,62 (м, 1H), 1,78-1,96 (м, 4H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,94-3,10 (м, 1H), 3,22-3,28 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,02 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,10 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,22 (тд, 1H, J=9,0, 3,0 Гц), 7,47-7,56 (м, 1H), 7,77-7,88 (м, 3H).
Соединение Ii-132
[Формула 294]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,13 (м, 2H), 1,15-1,32 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,48-1,65 (м, 1H), 1,78-1,96 (м, 4H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,94-3,12 (м, 1H), 3,22-3,28 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,01 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,09 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 1H), 7,57 (дд, 1H, J=9,0, 3,0 Гц), 7,86 (тд, 1H, J=7,5, 3,0 Гц).
Соединение Ii-133
[Формула 295]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,42-1,58 (м, 1H), 1,72-1,94 (м, 4H), 2,95-3,20 (м, 4H), 4,89-4,98 (м, 2H), 6,65 (ушир.с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,91-6,98 (м, 1H), 7,03 (д, 1H, J=9,0 Гц).
Соединение Ii-134
[Формула 296]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,42-1,58 (м, 1H), 1,72-1,94 (м, 4H), 2,92-3,20 (м, 4H), 6,74 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,94 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,97 (с, 1H), 7,08-7,24 (м, 5H).
Соединение Ii-135
[Формула 297]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,10 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,48-1,60 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 2,92-3,10 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,18-3,30 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,02 (ушир.с, 1H), 7,11 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,42-7,56 (м, 2H), 7,85 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,93 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,03 (с, 1H).
Соединение Ii-136
[Формула 298]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,12 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,48-1,62 (м, 1H), 1,78-1,96 (ra, 4H), 2,92-3,12,(м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,22-3,32 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,01 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,20 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,62 (с, 1H), 7,91 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,02 (с, 2H).
Соединение Ii-137
[Формула 299]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,12 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,65-1,95 (м, 5H), 2,93-3,12 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,25-3,40 (м, 2H), 5,07-5,16 (м, 2H), 7,01 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,25 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,92-8,03 (м, 3H), 8,33 (д, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ii-138
[Формула 300]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,26 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,36-1,43 (м, 1H), 1,78-1,90 (м, 4H), 2,90-3,07 (м, 3H), 2,96 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 5,69 (т, 1H, J=5,7 Гц), 5,81 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,16-7,39 (м, 3H), 7,73-7,79 (м, 1H), 7,86-7,88 (м, 1H).
Соединение Ii-139
[Формула 301]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 4H), 1,20 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,40-1,52 (м, 1H), 1,81 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,90-2,98 (м, 2H), 2,99-3,13 (м, 2H), 5,68 (т, 1H, J=5,6 Гц), 5,81 (с, 1H), 6,93 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,16-7,40 (м, 3H), 7,76 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,87 (с, 1H).
Соединение Ii-140
[Формула 302]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,40-1,49 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,90-2,99 (м, 2H), 3,01-3,06 (м, 1H), 5,67 (т, 1H, J=6,0 Гц), 5,81 (с, 1H), 6,74 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,14-7,40 (м, 3H), 7,76 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,87 (с, 1H).
Соединение Ii-141
[Формула 303]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,06 (м, 2H), 1,18-1,27 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,45-1,59 (м, 1H), 1,76-1,81 (м, 2H), 1,87-1,91 (м, 2H), 2,97-3,09 (м, 1H), 3,10-3,13 (м, 1H), 3,17-3,22 (м, 2H), 6,94-7,02 (м, 2H), 6,98 (тд, 1H, J=7,8, 1,2 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=7,8, 0,6 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=7,8, 0,6 Гц), 8,00-8,05 (м, 1H).
Соединение Ii-142
[Формула 304]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,04 (м, 2H), 1,18-1,28 (м, 2H), 1,20 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,74-1,79 (м, 2H), 1,85-1,90 (м, 2H), 2,92-3,07 (м, 1H), 3,09-3,18 (м, 3H), 6,92-6,99 (м, 2H), 7,10 (тд, 1H, J=7,8, 1,2 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=7,8, 0,6 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=7,8, 0,6 Гц), 7,89-7,97 (м, 1H).
Соединение Ii-143
[Формула 305]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,07 (м, 2H), 1,17-1,23 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42-1,57 (м, 1H), 1,73-1,78 (м, 2H), 1,86-1,90 (м, 2H), 2,93-3,02 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,11 (т, 2H, J=6,3 Гц), 6,91-7,02 (м, 2H), 7,19 (дд, 1H, J=8,4, 4,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=9,3, 2,4 Гц), 8,00 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ii-144
[Формула 306]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42-1,59 (м, 1H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,85-1,90 (м, 2H), 2,92-3,03 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,18 (т, 2H, J=6,3 Гц), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,33 (дд, 1H, J=9,0, 4,8 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 8,00 (т, 1H, J=5,4 Гц).
Соединение Ii-145
[Формула 307]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,09 (м, 2H), 1,17-1,23 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,72-1,81 (м, 2H), 1,85-1,92 (м, 2H), 2,95-3,06 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,19 (т, 2H, J=6,0 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,20-7,23 (м, 1H), 7,33 (дд, 1H, J=8,7, 0,6 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=2,1, 0,9 Гц), 8,11-8,18 (м, 1H).
Соединение Ii-146
[Формула 308]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,06 (м, 2H), 1,15-1,21 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42-1,58 (м, 1H), 1,70-1,81 (м, 2H), 1,82-1,96 (м, 2H), 2,93-3,00 (м, 3H), 3,13-3,19 (м, 2H), 6,98-7,02 (м, 2H), 7,26-7,27 (м, 1H), 7,32-7,35 (м, 1H), 8,18-8,21 (м, 1H).
Соединение Ii-147
[Формула 309]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,04 (м, 2H), 1,16-1,23 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,73-1,78 (м, 2H), 1,86-1,89 (м, 2H), 2,93-3,00 (м, 3H), 3,11-3,15 (м, 2H), 6,72-6,79 (м, 1H), 7,00-7,08 (м, 2H), 7,29-7,34 (м, 1H), 8,13-8,16 (м, 1H).
Соединение Ii-148
[Формула 310]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,45-1,58 (м, 1H), 1,72-1,80 (м, 2H), 1,84-1,92 (м, 2H), 2,96 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,96-3,05 (м, 1H), 3,09-3,16 (м, 2H), 6,99 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=8,0, 2,0 Гц), 7,20 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,49 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,11 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ii-149
[Формула 311]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,12-1,24 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,86-1,91 (м, 2H), 2,93-3,01 (м, 3H), 3,17-3,22 (м, 2H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,37-7,39 (м, 1H), 7,65-7,68 (м, 1H), 8,22-8,26 (м, 1H).
Соединение Ii-150
[Формула 312]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,08 (м, 2H), 1,15-1,29 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,44-1,60 (м, 1H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,86-1,91 (м, 2H), 2,95-3,17 (м, 2H), 3,21-3,27 (м, 2H), 6,95-6,98 (м, 1H), 8,10 (дд, 1H, J=8,4, 2,7 Гц), 8,19 (дд, 1H, J=3,0, 1,5 Гц), 8,44-8,47 (м, 1H).
Соединение Ii-151
[Формула 313]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,99-1,04 (м, 2H), 1,15-1,23 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,73-1,81 (м, 2H), 1,85-1,91 (м, 2H), 2,97-3,18 (м, 2H), 3,21-3,29 (м, 2H), 6,95-6,98 (м, 1H), 8,20-8,23 (м, 2H), 8,58-8,61 (м, 1H).
Соединение Ii-152
[Формула 314]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,04 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 1,25 (с, 9H), 1,56-1,62 (м, 1H), 1,78-1,83 (м, 2H), 1,87-1,93 (м, 2H), 2,98-3,08 (м, 1H), 3,17 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,48 (с, 3H), 6,47 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,89-6,96 (м, 2H), 7,11-7,19 (м, 2H).
Соединение Ii-153
[Формула 315]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,04 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,41 (м, 1H), 1,71-1,94 (м, 4H), 2,80-2,89 (м, 2H), 2,92-3,10 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,21-3,30 (м, 2H), 6,25-6,35 (м, 2H), 6,39 (дд, 1H, J=8,4, 2,1 Гц), 7,01 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,01 (дд, 1H, J=8,4, 8,4 Гц).
Соединение Ii-154
[Формула 316]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,09 (м, 2H), 1,16-1,28 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,74-1,95 (м, 4H), 2,80-3,16 (м, 9H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 6,24-6,36 (м, 2H), 6,30 (дд, 1H, J=8,4, 2,1 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=8,4, 2,1 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-155
[Формула 317]
Соединение Ii-156
[Формула 318]
Соединение Ii-157
[Формула 319]
Соединение Ii-158
[Формула 320]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,07 (м, 2H), 1,10-1,30 (м, 5H), 1,41 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 2,74-2,83 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,90-3,08 (м, 3H), 2,96 (с, 3H), 5,68 (м, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,95 (дд, 1H, J=8,4, 8,4 Гц), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-159
[Формула 321]
Соединение Ii-160
[Формула 322]
Соединение Ii-161
[Формула 323]
Соединение Ii-162
[Формула 324]
Соединение Ii-163
[Формула 325]
Соединение Ii-164
[Формула 326]
Соединение Ii-165
[Формула 327]
Соединение Ii-166
[Формула 328]
Соединение Ii-167
[Формула 329]
Соединение Ii-168
[Формула 330]
Соединение Ii-169
[Формула 331]
Соединение Ii-170
[Формула 332]
Соединение Ii-171
[Формула 333]
Соединение Ii-172
[Формула 334]
Соединение Ii-173
[Формула 335]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,08 (м, 2H), 1,15-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,85-1,93 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,97 (т, 2H, J=7,2 Гц), 3,00 (м, 1H), 3,64-3,70 (м, 4H), 6,33 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-174
[Формула 336]
Соединение Ii-175
[Формула 337]
Соединение Ii-176
[Формула 338]
Соединение Ii-177
[Формула 339]
Соединение Ii-178
[Формула 340]
Соединение Ii-179
[Формула 341]
Соединение Ii-180
[Формула 342]
Соединение Ii-181
[Формула 343]
Соединение Ii-182
[Формула 344]
Соединение Ii-183
[Формула 345]
Соединение Ii-184
[Формула 346]
Соединение Ii-185
[Формула 347]
Соединение Ii-186
[Формула 348]
Соединение Ii-187
[Формула 349]
Соединение Ii-188
[Формула 350]
Соединение Ii-189
[Формула 351]
Соединение Ii-190
[Формула 352]
Соединение Ii-191
[Формула 353]
Соединение Ii-192
[Формула 354]
Соединение Ii-193
[Формула 355]
Соединение Ii-194
[Формула 356]
Соединение Ii-195
[Формула 357]
Соединение Ii-196
[Формула 358]
Соединение Ii-197
[Формула 359]
Соединение Ii-198
[Формула 360]
Соединение Ii-199
[Формула 361]
Соединение Ii-200
[Формула 362]
Соединение Ii-201
[Формула 363]
Соединение Ii-202
[Формула 364]
Соединение Ii-203
[Формула 365]
Соединение Ii-204
[Формула 366]
Соединение Ii-205
[Формула 367]
Соединение Ii-206
[Формула 368]
Соединение Ij-2
[Формула 369]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,86 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,64-3,82 (м, 1H), 6,40 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,01 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,32-7,50 (м, 4H), 7,99 (д, 2H, J=6,9 Гц).
Соединение Ij-3
[Формула 370]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,26 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,40-6,50 (м,2H), 6,85-6,92 (м, 1H), 6,97-7,03 (м, 1H), 7,22-7,35 (м, 2H), 7,36-7,46 (м, 2H), 7,88-7,96 (м, 1H).
Соединение Ij-4
[Формула 371]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,50 (т, 1H, J=3,9 Гц), 6,53 (с, 1H), 7,00 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,25 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,34-7,45 (м, 2H), 7,55 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,67 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 8,29 (д, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-5
[Формула 372]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,60 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,01 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,20-7,36 (м, 3H), 7,46 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,55 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,15 (с, 1H).
Соединение Ij-6
[Формула 373]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,51 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,60 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,01 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,02-7,12 (м, 1H), 7,36-7,48 (м, 3H), 7,71 (дд, 1H, J=8,7, 2,1 Гц), 8,33 (д, 1H, J=2,1 Гц).
Соединение Ij-7
[Формула 374]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,50 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,16-7,26 (м, 2H), 7,52-7,68 (м, 3H), 8,25 (с, 1H).
Соединение Ij-8
[Формула 375]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,15-1,26 (м, 4H), 1,40 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,55-1,58 (м, 1H), 1,93 (д, 2H, J=9,7 Гц), 2,23 (д, 2H, J=9,7 Гц), 3,01-3,11 (м, 4H), 3,56-3,61 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,34 (т, 1H, J=6,1 Гц), 4,83-4,86 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,99 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,69 (дд, 1H, J=8,7, 2,4 Гц), 8,25 (с, 1H).
Соединение Ij-9
[Формула 376]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,16-1,24 (м, 4H), 1,40 (т, 3H, J=6,2 Гц), 1,55-1,59 (м, 1H), 1,94 (д, 2H, J=11,8 Гц), 2,23 (д, 2H, J=11,8 Гц), 3,03-3,09 (м, 4H), 3,58-3,62 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 4,29 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,85-4,89 (м, 1H), 6,49 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,88 (дд, 1H, J=8,7, 2,2 Гц), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,10 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,36 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,70 (дд, 1H, J=8,7, 2,2 Гц), 8,32 (с, 1H).
Соединение Ij-10
[Формула 377]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,19-1,30 (м, 4H), 1,41 (т, 3H, J=6,3 Гц), 1,56-1,59 (м, 1H), 1,94 (д, 2H, J=11,1 Гц), 2,23 (д, 2H, J=11,1 Гц), 3,01-3,11 (м, 4H), 3,57-3,61 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,27 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,98 (с, 1H), 6,50 (дд, 1H, J=8,7, 2,2 Гц), 6,99 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=8,7, 2,2 Гц), 8,25 (с, 1H).
Соединение Ij-11
[Формула 378]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (м, 2H), 1,09-1,25 (м, 5H), 1,39 (м, 1H), 1,75-1,86 (м, 2H), 1,95-2,07 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,78 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,65 (м, 1H), 6,45-6,53 (м, 2H), 7,01 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,07 (д, 1H, J=7,1 Гц), 7,23-7,38 (м, 3H), 7,64 (дд, 1H, J1=8,8 Гц, J2=2,5 Гц), 8,26 (д, 1H, J=2,5 Гц).
Соединение Ij-12
[Формула 379]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (м, 2H), 1,09-1,27 (м, 11H), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,84-3,03 (м, 3H), 3,66 (м, 1H), 6,45-6,54 (м, 2H), 7,01 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,13 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,27-7,41 (м, 3H), 7,66 (дд, 1H, J1=8,8 Гц, J2=2,5 Гц), 8,27 (д, 1H, J=2,2 Гц).
Соединение Ij-13
[Формула 380]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,09 (м, 2H), 1,09-1,25 (м, 5H), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,95-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,68 (м, 1H), 6,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,66 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (т, 1H, J=5,5 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,62 (д, 1H, J1=8,5 Гц), 7,72 (дд, 1H, J1=8,8 Гц, J2=2,5 Гц), 8,35 (д, 1H, J=2,5 Гц).
Соединение Ij-14
[Формула 381]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,95-2,03 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,60-3,75 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=4,8 Гц), 6,70 (с, 1H), 6,88-6,98 (м, 2H), 8,16 (д, 1H, J=5,2 Гц).
Соединение Ij-15
[Формула 382]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,02-1,28 (м, 4H), 1,38 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,85-1,94 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 2H), 3,01 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,38-3,54 (м, 1H), 4,22 (т, 1H, J=6,3 Гц), 4,58 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,34 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=5,4, 1,8 Гц), 7,93 (д, 1H, J=5,4 Гц).
Соединение Ij-16
[Формула 383]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,03-1,28 (м, 4H), 1,37 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,84-1,93 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 2H), 3,01 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,09-3,24 (м, 1H), 3,40-3,54 (м, 1H), 4,26 (т, 1H, J=6,6 Гц), 4,44 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,29 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,99 (д, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-17
[Формула 384]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,36 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,92-2,00 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,45-3,56 (м, 1H), 6,36 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,43 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,75 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,94 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,33 (т, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-18
[Формула 385]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,24 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,64-3,82 (м, 1H), 6,40 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,35-7,50 (м, 4H), 7,99 (д, 2H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-19
[Формула 386]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,22-1,38 (м, 4H), 1,38 (д, 6H, J=8,0 Гц), 1,54 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,18-2,26 (м, 2H), 3,03 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,12-3,22 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 4,16 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,82-4,92 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,23-7,33 (м, 1H), 7,37 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,24 (с, 1H).
Соединение Ij=20
[Формула 387]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,22-1,38 (м, 4H), 1,39 (д, 6H, J=8,0 Гц), 1,54 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,18-2,26 (м, 2H), 3,03 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,12-3,22 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 4,16 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,78-4,88 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,98 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,29 (с, 1H).
Соединение Ij-21
[Формула 388]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,10-1,30 (м, 4H), 1,38 (д, 6H, J=8,0 Гц), 1,54 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,18-2,26 (м, 2H), 3,03 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 4,15 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,78-4,88 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,07-7,14 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,62 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,23 (с, 1H).
Соединение Ij-22
[Формула 389]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,25 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,25-1,50 (шир, 1H), 1,81 (д, 2H, J=11,4 Гц), 2,00 (д, 2H, J=10,5 Гц), 2,81 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,05-3,22 (м, 1H), 3,58-3,80 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 6,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,50-6,70 (шир, 1H), 6,95-7,10 (м, 3H), 7,20-7,32 (м, 2H), 7,51 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,05 (шир, 1H), ESI (положительный) 418,3 [M+H]+.
Соединение Ij-23
[Формула 390]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,32 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,25-1,55 (шир, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,4 Гц), 2,01 (д, 2H, J=10,2 Гц), 2,81 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,05-3,22 (м, 1H), 3,58-3,78 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 6,59 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,85 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 2,4 Гц), 6,99 (т, 3H, J=5,7 Гц), 7,05-7,18 (м, 2H), 7,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,27 (д, 1H, J=2,1 Гц), ESI (положительный) 418,3 [M+H]+.
Соединение Ij-24
[Формула 391]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,25 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,28-1,48 (м, 1H), 1,81 (д, 2H, J=10,8 Гц), 2,00 (д, 2H, J=9,6 Гц), 2,81 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,08-3,22 (м, 1H), 3,58-3,74 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 6,51 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,97 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,98 (ушир.с, 1H), 7,48 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=11,4 Гц, 2,4 Гц), 8,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), ESI (положительный) 418,3 [M+H]+.
Соединение Ij-25
[Формула 392]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,60-3,80 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=5,4 Гц), 6,70 (с, 1H), 6,87 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,16 (д, 1H, J=5,4 Гц).
Соединение Ij-26
[Формула 393]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,94-2,04 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,60-3,80 (м, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,87 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,19 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,59 (дд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 8,26 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ij-27
[Формула 394]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,40-3,60 (м, 1H), 6,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,43 (д, 1H, J=6,9 Гц), 6,80 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,86 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,34 (т, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-28
[Формула 395]
1H ЯМР ((DMSO-d6) δ: 0,93-1,18 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,75-1,86 (м, 2H), 1,94-2,05 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,09-3,27 (м, 2H), 6,19 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,64 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,7 Гц). Масс-спектроскопия: 379 [M+H]+.
Соединение Ij-29
[Формула 396]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,18 (м, 4H), 1,22 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,32-1,49 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,04 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,75-2,87 (м, 2H), 3,07-3,28 (м, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,10-7,22 (м, 2H), 7,25-7,39 (м, 2H), 7,77-7,90 (м, 2H), 8,63 (с, 1H). Температура плавления: 161-162°C.
Соединение Ij-30
[Формула 397]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,37 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,94-2,05 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,19 (м, 1H), 6,19 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,64 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,88 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,7 Гц). Масс-спектроскопия: 392 M+
Соединение Ij-31
[Формула 398]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,16 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,36 (м, 1H), 1,72-1,83 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,87 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,12 (м, 1H), 6,09-6,23 (м, 4H), 6,87 (т, 1H, J=6,0 Гц). Масс-спектроскопия: 36l [M+H]+.
Соединение Ij-32
[Формула 399]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,00-1,20 (м, 4H), 1,40 (с, 9H), 1,42-1,64 (м, 2H), 1,84-1,95 (м, 2H), 2,09-2,20 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 3,07 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,90 (м, 1H), 6,10 (дд, 2H, J=9,6, 5,4 Гц).
Соединение Ij-33
[Формула 400]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,21 (м, 5H), 1,28 (с, 9H), 1,33-1,46 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,04 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,86-2,95 (м, 2H), 3,03-3,29 (м, 1H), 6,59-6,71 (м, 1H), 6,80-6,92 (м, 1H), 7,09-7,21 (м, 2H), 7,27-7,37 (м, 2H), 7,77-7,88 (м, 2H), 8,58-8,67 (с, 1H). Температура плавления: 172-173°C.
Соединение Ij-34
[Формула 401]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,12-1,24 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,92-2,00 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,48-3,60 (м, 1H), 6,95 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,41 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,82 (с, 1H).
Соединение Ij-35
[Формула 402]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,26 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,48-3,62 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,45 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,82 (с, 1H).
Соединение Ij-36
[Формула 403]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,06 (м, 2H), 1,12-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,78-1,84 (м, 2H), 1,95-1,99 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,74-3,88 (м, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,93 (д, 2H, J=7,2 Гц), 8,53 (с, 1H).
Соединение Ij-37
[Формула 404]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,72-3,90 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,04 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,26-7,38 (м, 2H), 7,40-7,52 (м, 1H), 7,57 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,85 (т, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-38
[Формула 405]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,72-3,90 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 6,72 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,77 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,98-7,10 (м, 2H), 7,12 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,38 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,56 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,61 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-39
[Формула 406]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,72-3,90 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,92 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,04 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,21 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,46-7,56 (м, 1H), 7,75-7,88 (м, 3H).
Соединение Ij-40
[Формула 407]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,15-1,26 (м, 2H), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,76-3,87 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,91 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,01 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,42-7,52 (м, 2H), 7,83 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,02 (с, 1H).
Соединение Ij-41
[Формула 408]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (м, 4H), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,76-3,90 (м, 1H), 6,88 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,03 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,67-7,77 (м, 2H), 7,92 (д, 1H, J=9,6 Гц), 8,26 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,33 (с, 1H).
Соединение Ij-42
[Формула 409]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1:10 (м, 2H), 1,20 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,22-1,28 (м, 1H), 1,35-1,50 (м, 2H), 1,84 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,08 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,63-2,76 (м, 2H), 2,91-3,03 (м, 2H), 3,75-3,90 (м, 1H), 6,86 (д, 1H, J=9,2 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,98-7,07 (м, 1H), 7,36 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,59 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,85 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,91-8,02 (м, 2H). Температура плавления: 144-145°C.
Соединение Ij-43
[Формула 410]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 2H), 1,10-1,24 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,62-3,74 (м, 1H), 6,84 (д, 1H, J=9,2 Гц), 6,88-6,98 (м, 2H), 7,31 (д, 1H, J=9,6 Гц).
Соединение Ij-44
[Формула 411]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,26 (м, 4H), 1,20 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,06-3,20 (м, 1H), 3,72-3,90 (м, 1H), 6,75-6,88 (м, 2H), 6,97 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,30-7,48 (м, 3H), 7,76 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,94 (д, 2H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-45
[Формула 412]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,91 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,25-7,36 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,57 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,85 (т, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ij-46
[Формула 413]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,90 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,21 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,46-7,56 (м, 1H), 7,75-7,86 (м, 3H).
Соединение Ij-47
[Формула 414]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 6,81 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,84 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,77 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,96-8,06 (м, 2H).
Соединение Ij-48
[Формула 415]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 6,71 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,98 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,05 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,12 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,38 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,56 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,62 (д, 1H, J=6,9 Гц).
Соединение Ij-49
[Формула 416]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 6,78-6,88 (м, 2H), 6,92-7,04 (м, 2H), 7,37 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,46-7,58 (м, 2H), 7,79 (д, 1H, J=9,3 Гц).
Соединение Ij-50
[Формула 417]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 6,70 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,82 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,95-7,05 (м, 3H), 7,72 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,90 (д, 2H, J=9,0 Гц).
Соединение Ij-51
[Формула 418]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 2,02-2,10 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,57-3,68 (м, 1H), 4,89-4,98 (м, 2H), 6,47 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,88 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,96 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,02 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-52
[Формула 419]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,52-1,74 (м, 6H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,87-1,97 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 5,25-5,32 (м, 1H), 6,19 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,77 (с, 2H), 6,95 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ij-53
[Формула 420]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,15 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,88-1,95 (м, 4H), 2,02-2,09 (in, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,25-3,35 (м, 4H), 3,55-3,65 (м, 1H), 5,80-5,85 (м, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,96 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ij-54
[Формула 421]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 1H), 6,56 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,90-6,98 (м, 2H), 7,03-7,10 (м, 3H), 7,15 (т, 1H, J=8,0 Гц), 6,38 (т, 2H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-55
[Формула 422]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,90-6,98 (м, 2H), 7,05-7,15 (м, 3H), 7,21 (т, 2H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-56
[Формула 423]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 6,49 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,87-6,98 (м, 4H), 7,00-7,07 (м, 3H).
Соединение Ij-57
[Формула 424]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,60-3,76 (м, 1H), 6,82-6,92 (м, 2H), 6,96 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=9,6 Гц).
Соединение Ij-58
[Формула 425]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,99-1,28 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,04-2,10 (м, 2H), 2,82 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,06-3,20 (м, 1H), 3,80-3,96 On, 1H), 6,71 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,76-6,86 (м, 1H), 6,90-6,98 (м, 1H), 7,10 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,39-7,50 (м, 2H), 7,56 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,78 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-59
[Формула 426]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,99-1,28 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,40 (м, 1H), 1,80-1,85 (м, 2H), 2,04-2,09 (м, 2H), 2,91 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,80-3,96 (м, 1H), 6,70 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,81-6,87 (м, 2H), 7,10 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,56 (д, 1H, J m 7,5 Гц), 7,79 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-60
[Формула 427]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,09 (м, 2H), 1,23 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,31-1,50 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,11-3,20 (м, 1H), 4,00-4,18 (м, 1H), 6,83 (д, 1H, J=5,7 Гц), 6,90-7,06 (м, 2H), 7,45 (т, 1H, J=6,9 Гц), 7,59 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,83 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,27 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-61
[Формула 428]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,09 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,29-1,50 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,91 (т, 2H, J=7,8 Гц), 4,00-4,18 (м, 1H), 6,82-6,89 (м, 2H), 6,97 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,45 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,59 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,84 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,27 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-62
[Формула 429]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,14 (м, 2H), 1,18-1,30 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,58-3,70 (м, 1H), 6,95-7,03 (м, 2H), 7,20 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,37 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,64 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,92 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-63
[Формула 430]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,00 (дд, 2H, J=24,8, 10,6 Гц), 1,15-1,22 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,27 (с, 9H), 1,34-1,40 (м, 1H), 1,81 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,07 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,60 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,52-3,63 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,04 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,47 (с, 1H), 7,80 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-64
[Формула 431]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,10 (м, 2H), 1,12-1,25 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,37 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,89 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,50-3,66 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,58 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,92 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-65
[Формула 432]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,01 (дд, 2H, J=24,6, 10,2 Гц), 1,21 (дд, 2H, J=24,6, 10,2 Гц), 1,27 (с, 9H), 1,34-1,40 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,08 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,2 Гц), 3,59-3,65 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=8,6, 2,4 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,77 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,06 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-66
[Формула 433]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,09-1,46 (м, 4H), 1,41 (с, 9H), 1,54 (м, 1H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,24-2,34 (м, 2H), 3,09 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,46-3,60 (м, 1H), 3,99 (т, 1H, J=6,6 Гц), 6,58 (ушир.с, 1H), 7,58 (с, 2H), 7,85 (с, 1H).
Соединение Ij-67
[Формула 434]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,30 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,30-1,48 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,1 Гц), 2,08 (д, 2H, J=9,6 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,55-3,70 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,17 (м, 1H), 7,41 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,77 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,10 (д, 1H, J=7,5 Гц), ESI (положительный) m/z 466,2 [M+H]+.
Соединение Ij-68
[Формула 435]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,28 (м, 4H), 1,25 (с, 9H), 1,32 (м, 1H), 1,76-1,82 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,87 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,50-3,62 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 6,77 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 6,84 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,66 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-69
[Формула 436]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,10 (м, 2H), 1,12-1,25 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,37 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,90 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,52-3,68 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,88 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,95 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,23 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-70
[Формула 437]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,17-1,32 (м, 2H), 1,40 (м, 1H), 1,76-1,88 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 7,03 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,45-7,54 (м, 2H), 8,10 (с, 1H), 8,34 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-71
[Формула 438]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,01 (дд, 2H, J=26,1, 12,3 Гц), 1,16-1,22 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,35-1,41 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,08 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,66-3,72 (м, 1H), 6,99 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=8,1, 4,7 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,07 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,26 (д, 1H, J=6,3 Гц).
Соединение Ij-72
[Формула 439]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,01 (дд, 2H, J=24,8, 11,3 Гц), 1,18-1,23 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,36-1,39 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,5 Гц), 2,08 (д, 2H, J=11,5 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,65-3,73 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=8,1, 4,8 Гц), 7,66 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,07 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,26 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-73
[Формула 440]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,09-1,46 (м, 4H), 1,41 (с, 9H), 1,55 (м, 1H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,24-2,34 (м, 2H), 3,09 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,58-3,72 (м, 1H), 3,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,30 (ушир.с, 1H), 7,62(д, 1H, J=8,1 Гц), 7,77 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-74
[Формула 441]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,12-1,40 (м, 3H), 1,25 (с, 9H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,98-2,10 (м, 2H), 2,87 (д, 2H, J=6,3 Гц), 3,40-3,56 (м, 1H), 6,85 (ушир.с, 1H), 6,93 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,07 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,20 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,29 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,79 (ушир.с, 1H).
Соединение Ij-75
[Формула 442]
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,08-1,26 (м, 2H), 1,36-1,60 (м, 3H), 1,40 (с, 9H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,22-2,32 (м, 2H), 3,08 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,68-3,80 (м, 1H), 4,03 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,06 (ушир.с, 1H), 7,20-7,36 (м, 3H).
Соединение Ij-76
[Формула 443]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,02 (дд, 2H, J=25,2, 12,4 Гц), 1,17 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,20 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,26-1,35 (м, 2H), 1,37-1,42 (м, 1H), 1,83 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,05 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,65-3,72 (м, 1H), 4,01 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 6,32 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,86-6,94 (м, 2H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,12 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,17 (д, 1H, J=6,8 Гц).
Соединение Ij-77
[Формула 444]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,02 (дд, 2H, J=24,8, 10,8 Гц), 1,19-1,21 (м, 2H), 1,30 (с, 9H), 1,37-1,41 (м, 1H), 1,84 (д, 2H, J=10,6 Гц), 2,06 (д, 2H, J=10,6 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,50-3,52 (м, 1H), 6,42 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,83 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,88-6,92 (м, 2H), 7,11-7,14 (м, 2H), 10,58 (с, 1H).
Соединение Ij-78
[Формула 445]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,05 (м, 2H), 1,20-1,26 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,34-1,38 (м, 1H), 1,84 (д, 2H, J=11,5 Гц), 2,07 (д, 2H, J=11,5 Гц), 2,90 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,47 (с, 3H), 3,63-3,69 (м, 1H), 6,34 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,87-6,93 (м, 3H), 7,11 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,17 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-79
[Формула 446]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,03 (дд, 2H, J=23,6, 10,8 Гц), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,25-1,34 (м, 2H), 1,29 (с, 9H), 1,37-1,40 (м, 1H), 1,86 (д, 2H, J=11,7 Гц), 2,07 (д, 2H, J=11,7 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,2 Гц), 3,67-3,73 (м, 1H), 4,03 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 6,34 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,87-6,96 (м, 3H), 7,14 (дд, 1H, J=8,1, 1,2 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=8,1, 1,2 Гц).
Соединение Ij-80
[Формула 447]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,00 (дд, 2H, J=23,2, 11,9 Гц), 1,19-1,25 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,33-1,38 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,83 (д, 2H, J=11,1 Гц), 2,07 (д, 2H, J=11,1 Гц), 2,90 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,62-3,70 (м, 1H), 4,57-4,66 (м, 1H), 6,21 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,82-6,94 (м, 3H), 7,18 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-81
[Формула 448]
Соединение Ij-82
[Формула 449]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,19 (м, 4H), 1,28(с, 9H), 1,32-1,45 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=11,2 Гц), 1,98 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,84-2,93 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,40-3,53 (м, 1H), 6,29 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,38 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,86 (с, 1H), 7,33 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-83
[Формула 450]
Соединение Ij-84
[Формула 451]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,75-1,85 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,67 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,00 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,36-7,54 (м, 3H), 7,62 (д, 2H, J=6,9 Гц), 8,00 (д, 1H, J=5,4 Гц).
Соединение Ij-85
[Формула 452]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,00-1,20 (м, 4H), 1,20 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,03-2,13 (м, 2H), 2,81 (т, 3H, J=6,0 Гц), 3,00 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,26 (м, 1H), 6,17 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,96-7,07 (м, 2H), 7,35 (дд, 1H, J=8,4, 4,0 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,47 (д, 1H, J=4,0 Гц).
Соединение Ij-86
[Формула 453]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,00-1,24 (м, 4H), 1,23 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,03-2,12 (м, 2H), 2,79-2,87 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 6,17 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,99 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,01 (с, 1H), 7,35 (дд, 1H, J=8,0, 4,0 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,47 (д, 1H, J=2,8 Гц).
Соединение Ij-87
[Формула 454]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,08 (м, 2H), 1,11-1,25 (м, 2H), 1,20 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,97-2,04 (м, 2H), 2,73-2,82 (м, 2H), 2,99 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,70 (м, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,58 (д, 1H, J=3,2 Гц), 7,79 (д, 1H, J=3,2 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,55 (с, 1H).
Соединение Ij-88
[Формула 455]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (м, 2H), 1,09-1,20 (м, 2H), 1,19 (т, 6H, J=7,2 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,95-2,03 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,66 (м, 1H), 6,48 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,60 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,00 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=4,8, 2,4 Гц), 7,25 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,37 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 8,26 (с, 1H).
Соединение Ij-89
[Формула 456]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,07 (м, 2H), 1,10-1,20 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,96-2,04 (м, 2H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,65 (м, 1H), 6,41-6,50 (м, 2H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,44 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,58 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,34 (с, 1H).
Соединение Ij-90
[Формула 457]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,08 (м, 2H), 1,12-1,25 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,94-2,03 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,71 (м, 1H), 6,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,98-7,07 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,85 (дд, 1H, J=8,8, 2,0 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,56 (д, 1H, J=2,0 Гц).
Соединение Ij-91
[Формула 458]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,07 (м, 2H), 1,11-1,22 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,95-2,03 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,97 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,02 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,84 (дд, 1H, J=8,8, 2,0 Гц), 8,06 (с, 1H), 8,56 (д, 1H, J=2,0 Гц).
Соединение Ij-92
[Формула 459]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,03 (м, 2H), 1,11-1,23 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,37 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 2H), 2,36-2,42 (м, 2H), 3,12 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 6,49 (д, 1H, J=9,2 Гц), 6,97 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,47 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,36 (с, 1H).
Соединение Ij-93
[Формула 460]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,13 (м, 4H), 1,23 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,31-1,44 (м, 1H), 1,78-1,82 (м, 2H), 2,03-2,06 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,20-3,25 (м, 4H), 3,58-3,65 (м, 1H), 3,69-3,74 (м, 4H), 6,04 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,72 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,95-6,99 (м, 1H), 7,10 (д, 1H, J=9,6 Гц).
Соединение Ij-94
[Формула 461]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,42 (м, 5H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,79-1,83 (м, 2H), 2,03-2,07 (м, 2H), 2,80 (д, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,54-3,70 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 6,57-6,64 (м, 3H), 6,72-6,75 (м, 1H), 6,90-7,09 (м, 3H), 7,24-7,30 (м, 1H).
Соединение Ij-95
[Формула 462]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,04 (м, 2H), 1,10-1,18 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,34-1,44 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,77-2,84 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,52-3,70 (м, 1H), 6,64 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,88-7,06 (м, 5H), 7,12 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,37-7,46 (м, 1H).
Соединение Ij-96
[Формула 463]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,04 (м, 2H), 1,05-1,18 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,43 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 2H), 1,98-2,08 (с, 2H), 2,76-2,84 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,91-7,00 (м, 2H), 7,15-7,38 (м, 5H).
Соединение Ij-97
[Формула 464]
1H NME (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,12-1,25 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,35-1,47 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 2H), 2,02-2,10 (м, 2H), 2,78-2,83 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,70-3,82 (м, 1H), 6,82 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,01 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,13 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,43 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-98
[Формула 465]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,10 (м, 2H), 1,17-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,37-1,49 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,04-2,12 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,99 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,76-3,88 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,99-7,05 (м, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,02 (с, 2H).
Соединение Ij-99
[Формула 466]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,14-1,26 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,37-1,48 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,04-2,13 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,96 (с, 6H), 2,99 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,76-3,86 (м, 1H), 6,72-6,78 (м, 2H), 6,82 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,26 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-100
[Формула 467]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,16-1,27 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,37-1,48 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,04-2,13 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,99 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,76-3,86 (м, 1H), 6,83 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,53-7,59 (м, 2H).
Соединение Ij-101
[Формула 468]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,08-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,36-1,43 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,56-3,68 (м, 1H), 6,62 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,98 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,10-7,15 (м, 3H), 7,43 (д, 2H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-102
[Формула 469]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,08-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,36-1,43 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,57-3,68 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,94 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,97 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,18-7,26 (м, 2H), 7,41 (т, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-103
[Формула 470]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,04 (м, 2H), 1,05-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,43 (м, 1H), 1,77-1,82 (м, 2H), 2,00-2,07 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 3,08-3,20 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,92-7,00 (м, 2H), 7,17 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,38 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-104
[Формула 471]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,12-1,24 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,35-1,46 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,04-2,12 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 3,67-3,78 (м, 1H), 6,27 (с, 2H), 6,71 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (ушир.с, 1H), 7,52 (с, 2H), 7,67 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-105
[Формула 472]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,13-1,25 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,35-1,46 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 2H), 2,04-2,12 (м, 2H), 2,76-2,83 (м, 2H), 2,99 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 3,72-3,82 (м, 1H), 6,82 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,85 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,03 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,12 (т, 1H, J=4,0 Гц), 7,51 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,56 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-106
[Формула 473]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,02 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,45 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 2,02-2,08 (м, 2H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,57-3,67 (м, 1H), 6,63 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,92-7,00 (м, 3H), 7,13 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 1H).
Соединение Ij-107
[Формула 474]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,02 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,43 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,52-3,63 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,97 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,12 (т, 1H, J=4,0 Гц), 7,19 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,33-7,47 (м, 2H).
Соединение Ij-108
[Формула 475]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,02 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,43 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 2H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,54-3,63 (м, 1H), 6,63 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93-7,00 (м, 2H), 7,14 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,20-7,37 (м, 3H).
Соединение Ij-109
[Формула 476]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,82-1,05 (м, 2H), 1,05-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,32-1,43 (м, 1H), 1,76-1,83 (м, 2H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,56-3,66 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93-7,00 (м, 3H), 7,05 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,17 (д, 2H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-110
[Формула 477]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,19 (м, 4H), 1,28 (с, 9H), 1,32-1,43 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,07 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,88 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,16-3,27 (м, 1H), 5,47 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,80 (с, 1H), 6,83 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,15-7,40 (м, 3H), 7,75 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,86 (с, 1H).
Соединение Ij-111
[Формула 478]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,19 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,32-1,43 (м, 1H), 1,76-1,82 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 3,08-3,27 (м, 2H), 5,48 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,80 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,95 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,15-7,39 (м, 3H), 7,75 (тд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 7,86 (т, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-112
[Формула 479]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,19 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,76-1,82 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц) 3,10-3,30 (м, 1H), 5,48 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,80 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,15-7,40 (м, 3H), 7,75 (тд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 7,86 (т, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-113
[Формула 480]
Соединение Ij-114
[Формула 481]
Соединение Ij-115
[Формула 482]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,74-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц) 3,15-3,30 (м, 1H), 5,53 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,80 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,92 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,37-7,43 (м, 3H), 8,21 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ij-116
[Формула 483]
Соединение Ij-117
[Формула 484]
Соединение Ij-118
[Формула 485]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,75-1,86 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,74-2,83 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц) 3,13-3,30 (м, 1H), 5,38 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,75 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,99 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,18-7,28 (м, 2H), 7,63-7,70 (м, 2H), 8,11 (д, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-119
[Формула 486]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,19 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,28-1,45 (м, 1H), 1,73-1,83 (м, 2H), 2,02-2,13 (м, 2H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,95 (кв, 2H, J=7,5 Гц) 3,12-3,30 (м, 1H), 5,36 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,76 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,30 (тд, 1H, J=7,5, 1,8 Гц), 7,42 (тд, 1H, J=7,8, 1,5 Гц), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,84 (д, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-120
[Формула 487]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,74-1,84 (м, 2H), 2,02-2,10 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц) 3,20-3,30 (м, 1H), 5,52 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,80 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,40 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,72 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ij-121
[Формула 488]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,74-1,84 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц) 3,15-3,30 (м, 1H), 5,47 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,78 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,43 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,17 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ij-122
[Формула 489]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,07 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,81-1,84 (м, 2H), 1,99-2,07 (м, 2H), 2,77-2,81 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,60-3,77 (м, 1H), 7,01-7,05 (м, 1H), 7,22-7,40 (м, 4H), 7,81-7,87 (м, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,36 (с, 1H).
Соединение Ij-123
[Формула 490]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,12 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,77-1,81 (м, 2H), 1,96-1,99 (м, 2H), 2,74-2,78 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,54-3,70 (м, 1H), 4,81 (кв, 2H, J=9,0 Гц), 6,50-6,53 (м, 1H), 6,99-7,03 (м, 1H), 7,50 (д, 1H, J=0,9 Гц) 7,83 (д, 1H, J=0,9 Гц).
Соединение Ij-124
[Формула 491]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,23 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,77-1,81 (м, 2H), 2,03-2,07 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,61-3,73 (м, 1H), 7,00-7,04 (м, 1H), 7,09-7,12 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,45-7,52 (м, 1H), 7,88-7,94 (м, 2H), 8,04-8,05 (м, 1H).
Соединение Ij-125
[Формула 492]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,14 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,79-1,83 (м, 2H), 1,97-2,03 (м, 2H), 2,76-2,81 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,50-3,63 (м, 1H), 4,43 (кв, 2H, J=9,0 Гц), 7,00-7,04 (м, 1H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,35 (с, 1H) 7,55 (с, 1H).
Соединение Ij-126
[Формула 493]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,02-1,08 (м, 2H), 1,17-1,29 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,36-1,43 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 2H), 2,05-2,11 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,53-3,62 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,03 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,28 (дд, 1H, J=7,5, 1,2 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=7,5, 1,2 Гц), 8,28 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-127
[Формула 494]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,05 (м, 2H), 1,18-1,24 (м, 2H), 1,16 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,34-1,41 (м, 1H), 1,77-1,81 (м, 2H), 2,02-2,08 (м, 2H), 2,76 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,96 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,55-3,64 (м, 1H), 7,00 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 7,32 (дд, 1H, J=8,4, 0,6 Гц); 7,74 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,04 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-128
[Формула 495]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,07 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 8H), 1,32-1,43 (м, 1H), 1,78-1,84 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 2H), 2,60 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 2,78 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,96 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,55-3,64 (м, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,27 (дд, 1H, J=7,8, 1,8 Гц), 7,47 (м, 1H), 7,84 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-129
[Формула 496]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,15 (м, 2H), 1,15-1,35 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,48 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,62-3,80 (м, 1H), 7,02 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,45 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,09 (дд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 8,68 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,70 (ушир.с, 1H).
Соединение Ij-130
[Формула 497]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,10 (м, 2H), 1,15-1,46 (м, 3H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,76-2,86 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,46-3,62 (м, 1H), 6,91-6,96 (м, 1H), 7,01 (ушир.с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,07 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,35 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-131
[Формула 498]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,30-1,43 (м, 1H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,86-2,92 (м, 2H), 3,35-3,50 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 6,69 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 6,86 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,01 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,62 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-132
[Формула 499]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,15-1,33 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,42 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,40-3,58 (м, 1H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,20 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,49 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-133
[Формула 500]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (м, 2H), 1,16-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,46 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 2H), 2,04-2,12 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,55-3,70 (м, 1H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,12 (т, 1H, J=9,6 Гц), 7,48 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,13 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-134
[Формула 501]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,08 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,33-1,42 (м, 1H), 1,39-1,84 (м, 2H), 2,05-2,09 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,61-3,75 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=7,5, 0,6 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=8,4, 1,5 Гц), 8,17 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,50 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-135
[Формула 502]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,08 (м, 2H), 1,15-1,25 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,35-1,44 (м, 1H), 1,80-1,84 (м, 2H), 2,05-2,08 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,62-3,78 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,79 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,10 (д, 1H, J=2,1, 1,5 Гц), 8,52 (д, 1H, J=6,9 Гц).
Соединение Ij-136
[Формула 503]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (м, 2H), 1,17-1,24 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,33-1,41 (м, 1H), 1,78-1,83 (м, 2H), 2,04-2,08 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,56-3,67 (м, 1H), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,39 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,66 (дд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 8,14 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-137
[Формула 504]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (м, 2H), 1,12-1,28 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,31 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,33-1,46 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 2,02-2,16 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,50-3,64 (м, 1H), 3,98 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 6,78 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,68 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-138
[Формула 505
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,08 (м, 2H), 1,14-1,26 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,45 (м, 1H), 1,77-1,86 (м, 2H), 2,03-2,12 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,52-3,68 (м, 1H), 6,97-7,06 (м, 2H), 7,34 (дд, 1H, J=8,4, 4,8 Гц), 7,56 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,91 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-139
[Формула 506]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,16-1,32 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,32-1,46 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,02-2,16 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 3,10-3,21 (м, 1H), 3,58-3,76 (м, 1H), 7,00 (т, 1H, J=6,0 Гц), 8,19-8,23 (м, 2H), 8,52 (д, 1H, J=6,9 Гц).
Соединение Ij-140
[Формула 507]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,32-1,46 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,02-2,16 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,58-3,78 (м, 1H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 8,08 (дд, 1H, J=8,4, 2,7 Гц), 8,19 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-141
[Формула 508]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (м, 2H), 1,15-1,22 (м, 5H), 1,34-1,42 (м, 1H), 1,78-1,83 (м, 2H), 2,04-2,08 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,53-3,62 (м, 1H), 3,81 (с, 1H), 7,02 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,41 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,88 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-142
[Формула 509]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 2H), 1,17-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,32-1,41 (м, 1H), 1,79-1,84 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,77 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,41-3,58 (м, 1H), 6,97 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 6,99-7,03 (м, 1H), 7,27 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=8,4, 0,3 Гц), 8,07-8,14 (м, 1H).
Соединение Ij-143
[Формула 510]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,08 (м, 2H), 1,16-1,33 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,45 (м, 1H), 1,77-1,86 (м, 2H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,74-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,38-3,54 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,02 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=8,4, 5,1 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,4, 2,7 Гц), 7,88 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-144
[Формула 511]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 2H), 1,19-1,29 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,31-1,41 (м, 1H), 1,79-1,84 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,77 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,41-3,57 (м, 1H), 6,71-6,79 (м, 1H), 7,06-7,08 (м, 2H), 7,31 (дд, 1H, J=8,7, 4,8 Гц), 8,03 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij -145
[Формула 512]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,16 (м, 2H), 1,18-1,44 (м, 3H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,40-3,58 (м, 1H), 6,95 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,01 (ушир.с, 1H), 7,09 (т, 1H, J=6,9 Гц), 7,22 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-146
[Формула 513]
Соединение Ij-147
[Формула 514]
Соединение Ij-148
[Формула 515]
Соединение Ij-149
[Формула 516]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,56-3,70 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,20 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,64 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,92 (д, 1H, J=7,5 Гц). Температура плавления: 168-169°C. Аналитически вычислено для C16H23N3O2S2: C, 54,36; H, 6,56; N, 11,89; S, 18,14. Получено: C, 54,33; H, 6,55; N, 11,89; S, 18,05.
Соединение Ij-150
[Формула 517]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,77-1,87 (м, 2H), 1,99-2,12 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,40-3,58 (м, 1H), 6,95 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,02 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,09 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,22 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,31 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,83 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 170-171°C. Аналитически вычислено для C16H23N3O3S: C, 56,95; H, 6,87; N, 12,45; S, 9,50. Получено: C, 56,91; H, 6,91; N, 12,43; S, 9,51.
Соединение Ij-151
[Формула 518]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,10 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,08-3,22 (м, 1H), 3,54-3,70 (м, 1H), 6,83 (т, 1H, J=10,5 Гц), 6,99 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=10,5, 2,1 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=8,4, 5,7 Гц), 8,10 (д, 1H, J=7,5 Гц). Температура плавления: 165-166°C. Аналитически вычислено для C17H24FN3O2S2: C, 52,96; H, 6,27; F, 4,93; N, 10,91; S, 16,63. Получено: C, 52,99; H, 6,31; F, 5,00; N, 10,91; S, 16,84.
Соединение Ij-152
[Формула 519]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,09 (м, 2H), 1,11-1,28 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,75-1,82 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,52-3,67 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,03 (тд, 1H, J=9,6, 2,7 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=9,0, 5,1 Гц), 7,57 (дд, 1H, J=9,0, 2,7 Гц), 7,91 (д, 1H, J=7,2 Гц). Температура плавления: 151-152°C. Аналитически вычислено для C17H24FN3O2S2: C, 52,96; H, 6,27; F, 4,93; N, 10,90; S, 16,63. Получено: C, 52,97; H, 6,28; F, 4,90; N, 10,87; S, 16,71.
Соединение Ij-153
[Формула 520]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,12 (м, 2H), 1,14-1,31 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 2,02-2,15 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,55-3,70 (м, 1H), 6,84-6,94 (м, 1H), 6,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,18-7,28 (м, 2H), 8,21 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-154
[Формула 521]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,08-3,22 (м, 1H), 3,54-3,70 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=8,1, 2,1 Гц), 7,39 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,15 (д, 1H, J=7,5 Гц). Температура плавления: 166-167°C. Аналитически вычислено для C17H24ClN3O2S2: C, 50,79; H, 6,02; Cl, 8,82; N, 10,45; S, 15,95. Получено: C, 50,84; H, 6,04; Cl, 8,80; N, 10,44; S, 16,00.
Соединение Ij-155
[Формула 522]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,20-1,34 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 1,99-2,14 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,42-3,54 (м, 1H), 6,74 (тд, 1H, J=8,8, 2,8 Гц), 6,98 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=9,6, 2,8 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=8,0, 4,4 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,0 Гц). Аналитически вычислено для C17H24FN3O3S: C, 55,27; H, 6,55; F, 5,14; N, 11,37; S, 8,68. Получено: C, 55,16; H, 6,50; F, 5,16; N, 11,30; S,8,42.
Соединение Ij-156
[Формула 523]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,20-1,34 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,00-2,14 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,21 (м, 1H), 3,38-3,54 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,19 (дд, 1H, J=8,4, 4,8 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,86 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 170-171°C. Аналитически вычислено для C17H24FN3O3S: C, 55,27; H, 6,55; F, 5,14; N, 11,37; S, 8,68. Получено: C, 55,31; H, 6,59; F, 5,13; N, 11,46; S, 8,59.
Соединение Ij-157
[Формула 524]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,20 (м, 4H), 1,20 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,36 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 2,02-2,13 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,05-3,25 (м, 2H), 5,36 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,76 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,95 (т, 1H, J=6,9 Гц), 7,30 (тд, 1Н, J=7,5, 1,8 Гц), 7,42 (тд, 1H, J=7,8, 1,5 Гц), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,84 (д, 1H, J=2,7 Гц). Температура плавления: 142-143°C.
Соединение Ij-158
[Формула 525]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,19-1,34 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 1,99-2,14 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,40-3,56 (м, 1H), 6,75 (тд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 6,87 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=9,3, 2,7 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=8,7, 4,5 Гц), 8,02 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 220-221°C. Вычислено для C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Получено: C, 56,41; H, 6,90; F, 4,96; N, 11,07; S, 8,36.
Соединение Ij-159
[Формула 526]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (м, 2H), 1,16-1,46 (м, 3H), 1,27 (с, 9H), 1,77-1,87 (м, 2H), 1,98-2,10 (м, 2H), 2,89 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,38-3,54 (м, 1H), 6,88 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,19 (дд, 1Н, J=8,7, 5,1 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,88 (д, 1H, J=7,5 Гц). Аналитически вычислено для C18H26FN3O3S: C 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Получено: C, 56,39; H, 6,93; F, 4,98; N, 11,09; S, 8,29.
Соединение Ij-160
[Формула 527]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95 (т, 3H, J=7,8 Гц), 0,92-1,07 (м, 2H), 1,21 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,20-1,47 (м, 4H), 1,77-1,96 (м, 3H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,85-2,98 (м, 1H), 3,42-3,57 (м, 1H), 6,71-6,80 (м, 1H), 7,00 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=9,3, 2,7 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=8,7, 4,5 Гц), 8,02 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 172-173°C. Аналитически вычислено для C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Получено: C, 56,37; H, 6,84; F, 5,04; N, 11,12; S, 8,14.
Соединение Ij-161
[Формула 528]
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95 (т, 3H, J=7,5 Гц), 0,92-1,08 (м, 2H), 1,21 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,20-1,47 (м, 4H), 1,77-1,96 (м, 3H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,85-2,98 (м, 1H), 3,38-3,56 (м, 1H), 6,90-6,98 (м, 1H), 7,00 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=8,7, 5,1 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,88 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 173-174°C. Аналитически вычислено для C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Получено: C, 56,45; H, 6,80; F, 4,93; N, 11,02; S, 8,54.
ЭКСПЕРИМЕНТ 1. ПЕРЕНОС ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР И ПОТЕНЦИАЛ ДЛЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ЧЕРЕЗ P-GP
Перенос соединений настоящего изобретения через гематоэнцефалический барьер (гематоэнцефалический коэффициент распределения; Kp) у мышей (Jcl; мыши линии C57BL/6J, самцы, 7 недель) определяли по разнице концентраций соединений в плазме и в головном мозге после внутривенного введения соединений (0,5 мг/2 мл/кг). Величина Kp для мозга в случае соединения (I-72) (Kp cont.) составляла 1,29, демонстрируя тем самым высокую степень переноса через гематоэнцефалический барьер.
Для исследования потенциала взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство через P-gp in vivo, рассчитывали величины Kp для соединений настоящего изобретения с циклоспорином A (KpCSA) или без циклоспорина A (KpCont.) (20 мг/кг), который является P-gp ингибитором. Значение KpCSA для соединения (I-72) составляло 1,14, и рассчитанное отношение KpCSA/KpCont. составляло 0,9. Результат указывает, что соединение (I-72) не имеет значительного потенциала для взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство через P-gp у мышей.
С другой стороны, у мышей был также исследован потенциал для взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство через P-gp соединения амида B, которое имеет структуру, аналогичную структуре соединения (I-72). Значения KpCont. и KpCSA составляли 0,04 и 0,84 соответственно. Отношение KpCSA/KpCont. было больше чем 1,0 (а именно, 20,5), указывая тем самым, что соединение эффективно выводится через P-gp из головного мозга в сосуды и что у мышей могут индуцироваться значительные взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство через P-gp.
[Формула 529]
Эксперимент 2. Аффинность по отношению к NPY Y5 рецептору
Последовательность кДНК, кодирующую NPY Y5 рецептор мыши (Biochem. Biophys, Acta, 1328, 83-89, 1997), клонировали в векторе (pME18S, Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472). Полученный вектор экспрессии трансфецировали в CHO клетки, используемые в качестве клеток-хозяина, при помощи реактива Lipofect AMINE (товарный знак фирмы Gico BRL Co., Ltd.) в соответствии с инструкцией по его применению. Были получены клетки, которые стабильно экспрессировали NPY Y5 рецептор.
Мембраны, приготовленные из CHO клеток, экспрессирующих NPY Y5 рецептор, соединение настоящего изобретения и 30000 cpm [125I] пептида YY (60 pM конечной концентрации: Amersham) инкубировали в буфере для анализа (20 мМ HEPES-Hanks буфер, содержащий 0,1% альбумин бычьей сыворотки, pH 7,4) при 25°C в течение 2 часов и затем мембрану отфильтровывали от смеси через стеклянный фильтр (GF/C), предварительно вымоченный в 1% полиэтиленимине. После промывки с помощью 50 мМ Tris-HCl буфера (pH 7,4), с помощью счетчика гамма-излучения измеряли радиоактивность, оставшуюся на фильтрах. Неспецифическое связывание определяли как количество радиоактивности, связанное с мембранами после инкубирования в присутствии 200 нМ пептида YY. Вычисляли концентрацию испытуемого соединения при 50% ингибировании (величину IC50) в отношении специфического связывания пептида YY (Inui, A. et al. Endocrinology 181, 2090-2096 (1992)). Результаты приведены в таблице 1.
Соединения настоящего изобретения ингибировали связывание пептида YY (NPY гомолог) с NPY Y5 рецептором, указывая на то, что соединения настоящего изобретения обладают аффинностью к NPY Y5 рецептору.
ЭКСПЕРИМЕНТ 3. ИНГИБИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ ПО ОТНОШЕНИЮ К ПРОДУЦИРОВАНИЮ ЦАМФ В CHO КЛЕТКАХ
CHO клетки, экспрессирующие NPY Y5 рецептор человека, инкубировали в присутствии 0,1 мМ изобутилметилксантина (SIGMA) и 0,2 мМ RO-201724 (Calbiochem) при 37°C в течение 20 минут. После инкубирования добавляли соединение настоящего изобретения и затем смесь инкубировали в течение 10 минут. Далее добавляли 50 нМ NPY и 10 мкМ форсколина (SIGMA) и смесь инкубировали в течение 30 минут. После прерывания реакции путем добавления 1N HCl, определяли количество цАМФ в надосадочной жидкости при помощи набора реактивов EIA (Amersham LIFE SCIENCE). Ингибиторную активность NPY по отношению к стимулированному форсколином продуцированию цАМФ принимали за 100% и рассчитывали концентрацию соединения настоящего изобретения при 50% ингибировании (величину IC50) в отношении NPY активности.
ЭКСПЕРИМЕНТ 4
Для определения аффинности соединений по отношению к NPY Y1 и NPY Y2 рецептору проводили эксперимент таким же образом, как эксперимент 2, используя мембраны, приготовленные из Y1-экспрессии клеток (человеческая нейробластома, SK-N-MC), и мембраны, приготовленные из Y2-экспрессии клеток (человеческая нейробластома, SMS-KAN). Результаты показали, что соединения настоящего изобретения не обладают существенной аффинностью по отношению к этим рецепторам, тем самым указывая на высокую избирательность по отношению к NPY Y5 рецептору.
ЭКСПЕРИМЕНТ 5
Под анестезией с использованием диэтилового эфира череп самцов мышей линии C57BL/6J (возраст 12-14 недель, 25-30 г) обнажали путем осуществления разреза около 1 см длиной от наружного затылочного гребня до носовой спинки и затем просверливали в 1 мм налево в поперечном направлении, следуя на 1 мм назад от брегмы. После восстановления от действия анестезии мышам вводили либо 0,5% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (плацебо, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), либо соединения настоящего изобретения, суспендированные в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы. Через час после проведения терапии каждое животное получало физиологический раствор или специфический агонист NPY Y5 рецептора, [cPP1-7, NPY19-23, Ala31, Aib32, Gln34]-hпанкреатический полипептид (0,1 нмоль/1,5 мкл физиологический раствор/мышь) через отверстие в черепе при помощи канюли. Остаточный корм измеряли через 2 и через 4 часа после проведения терапии. Степень ингибирования индуцированного Y5 агонистом поглощения пищи с помощью соединений вычисляли следующим образом; степень ингибирования (%)=[1-(поглощение пищи (г) мышами, подвергнутыми терапии с помощью соединения и получившими Y5 агонист - поглощение пищи (г) мышами, подвергнутыми терапии с помощью плацебо и получившими физиологический раствор)/(поглощение пищи (г) мышами, подвергнутыми терапии с помощью плацебо и получившими Y5 агонист - поглощение пищи (г) мышами, подвергнутыми терапии с помощью плацебо и получившими физиологический раствор)]×100. Как показано в таблице 2, соединения при дозах 1,5 мг/кг или 6 мг/кг вызывали значительное ингибирование при поглощении пищи, индуцированном Y5 агонистом, по сравнению с 0,5% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Степени ингибирования через 4 часа после введения соединений настоящего изобретения приведены в таблице 2.
ЭКСПЕРИМЕНТ 6
Перед введением соединений настоящего изобретения самцам мышей линии C57BL/6J давали рацион с высоким содержанием жира для индуцирования ожирения. Мышам с ожирением, индуцированным рационом с высоким содержанием жира (возраст 13-14 недель, масса тела 28-33 г), вводили 0,5% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (плацебо, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) или соединения настоящего изобретения, суспендированные в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, дважды в день (b.i.d.) в течение 3 недель при аналогичном рационе. Изменения массы тела регистрировались ежедневно. Как показано на фигуре 1 и 2, соединения настоящего изобретения при дозе 6 мг/кг b.i.d. вызывали значительное подавление прибавления в весе по сравнению с 0,5% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (плацебо).
ПРИМЕРЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ
Следующие примеры приготовления лекарственной формы являются только иллюстрациями, и их не следует рассматривать в качестве ограничения объема настоящего изобретения.
Все приведенные выше ингредиенты, кроме стеарата кальция, смешивали до однородного состояния. Затем смесь измельчали, гранулировали и сушили с получением гранул подходящего размера. Затем к гранулам добавляли стеарат кальция. И наконец, осуществляли таблетирование путем прессования.
Приведенные выше ингредиенты смешивали до однородного состояния с получением порошков или мелких гранул и затем полученной смесью заполняли капсулы.
После того как приведенные выше ингредиенты смешивали до однородного состояния, смесь прессовали. Спрессованные материалы измельчали, гранулировали и просеивали через сито с получением гранул подходящего размера.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Как показано в приведенных выше экспериментах, соединения настоящего изобретения обладают антагонистической активностью по отношению к NPY Y5 рецептору. Поэтому настоящее изобретение может быть эффективно использовано в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1996 |
|
RU2167877C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ЛЕЧЕБНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ | 2006 |
|
RU2418803C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ СУЛЬФОНАМИДА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ | 2014 |
|
RU2667520C9 |
| ИНГИБИТОРЫ ГЛИКОЛАТОКСИДАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2018 |
|
RU2805308C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ АЗАЛАКТАМА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ HPK1 | 2019 |
|
RU2801140C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ (АЗА)ИНДОЛА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕБНЫХ ЦЕЛЯХ | 2008 |
|
RU2477274C2 |
| N,N-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АМИНОПИРРОЛИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПОВТОРНОГО ПОГЛОЩЕНИЯ МОНОАМИНОВ | 2006 |
|
RU2574406C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ | 2013 |
|
RU2616808C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ДНК-ПК | 2013 |
|
RU2638540C1 |
| ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ НА ОСНОВЕ ИЗОИНДОЛИНОНА | 2010 |
|
RU2573569C2 |
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, медицины и органической химии и касается соединений приведенных ниже формул, а также фармацевтической композиции, проявляющей антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, или анорексической композиции, или композиции против ожирения, включающей соединение указанных ниже формул. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 3 пр.
1. Соединение формулы:
или 
или
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по п.1 и проявляющая антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору.
3. Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по п.1.
4. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1 для предотвращения и/или лечения нарушения режима питания, ожирения или булемии.
5. Композиция по любому из пп.2 и 3 для предотвращения и/или лечения нарушения режима питания, ожирения или булемии.
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОВ ИЛИ АМИДОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ АНТАГОНИЗИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРА Y5 НЕЙРОПЕПТИДА NPY | 2000 |
|
RU2228927C2 |
| СУЛЬФОНИЛАМИНОКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ | 1998 |
|
RU2193027C2 |
