ЛИПОСОМАЛЬНАЯ НАНОКАПСУЛА Российский патент 2012 года по МПК A61K9/51 A61K9/56 A61K9/127 

Описание патента на изобретение RU2462236C2

Изобретение относится к области прикладной биотехнологии, а именно к конструкциям липосомальных препаративных форм для лечебно-косметического и наружного фармакологического применения.

К одному из типов нанокапсул относят липосомы, которые являются контейнерами для доставки лекарственных средств. Мембрана липосом состоит из природных фосфолипидов, что определяет их многие привлекательные качества. Они нетоксичны, биодеградируемы, при определенных условиях могут поглощаться клетками, их мембрана может сливаться с клеточной мембраной, что приводит к внутриклеточной доставке их содержимого.

Очень важное свойство липосом (как, впрочем, и других наночастиц) стало основой для конструирования эффективных лекарственных препаратов. Речь идет о соотношении размеров наночастиц и диаметра пор капилляров. Так как размер наночастиц больше диаметра пор капилляров, их объем распределения ограничивается контрпараметрами введения. Например, при внутривенном введении они не выходят за пределы кровотока, т.е. должны плохо проникать в органы и ткани. Следовательно, резко понижается токсическое действие субстанции, ассоциированной с наночастицами. С другой стороны, это свойство может служить основой для направленной доставки химиотерапевтических препаратов в очаги воспаления и деформации, так как капилляры, снабжающие эти области кровью, как правило, сильно перфорированные. Следовательно, наночастицы будут накапливаться в очагах воспаления и деформации. Это явление получило название пассивное нацеливание. Таким образом, существуют две причины, вследствие которых липосомальные препараты противовоспалительных и регенерирующих субстанций очень эффективны: уменьшение токсичности и пассивное нацеливание.

В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке появилось несколько липосомальных препаратов (Northfelt D.W., Kaplan L., Russell J. et al. (1995) in Stealth Liposomes (Lasic D.D., Martin F.J., eds). 257-266. CRC Press; Bogner J.R., Goebl F-D. (1995) in Stealth Liposomes (Lasic D.D., Martin F.J., eds). 267-278. CRC Press).

Однако недостатком вышеприведенных аналогов - липосомальных препаратов - является быстрое выведение липосом из крови, которое связано с поглощением их ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) печени и селезенки. Это происходит вследствие взаимодействия липосом с белками плазмы - опсонинами (в основном, компонентами комплемента). Опсонины «метят» липосомы, делают их мишенями для клеток РЭС.

Известна конструкция липосомы фосфоролипидов (патент РФ №2270683, опубл. 27.02.2006 г.), которая стерически стабилизирована ковалентно связанными димирилфосфаэтаноламином и полиэтиленгликолем 2000.

Недостатком данной липосомы является то, что она не содержит лекарственный препарат и предназначена только для аэрозольного введения в организм, а не для инъекций.

Аналогом также является липосомальная нанокапсула, представляющая собой полую сферу, образованную двухслойной липидной оболочкой из фосфотидилхолина и димиристоилфосфотидилглицерина, содержащую внешний и внутренний гидрофильные липидные слои, между которыми расположена гидрофобная область двухслойной липидной оболочки. Кроме того, нанокапсула содержит лекарственное вещество доксорубицин, положительно заряженные молекулы которого расположены на поверхностях внешнего и внутреннего гидрофильных липидных слоев и прикреплены к молекулам отрицательно заряженного димиристоилфосфотидилглицерина (полезная модель RU 42953 U1, МПК A61K 9/127, опубл. 27.12.2004 г.).

Однако недостатком вышеприведенной липосомальной нанокапсулы является специфичность действия лекарственного средства доксорубицина и, следовательно, очень узкая область применения.

Наиболее близким техническим решением (прототипом) является липосомальная нанокапсула (ПМ №95519 от 10.07.2010), представляющая собой полую сферу, образованную двухслойной липидной оболочкой, содержащей внешний и внутренний гидрофильный слой, между которыми расположена гидрофобная область двухслойной липидной оболочки, полярно заряженные молекулы которой расположены на поверхностях внешнего и внутреннего гидрофильных слоев. Липидная оболочка содержит в качестве внутреннего и внешнего гидрофильных слоев водный экстракт пелоидов, а гидрофобной областью служит липидный экстракт пелоидов.

Однако такие нанокапсулы характеризуются недостаточным лечебно-косметическим эффектом.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является усиление лечебно-косметического эффекта.

Указанный технический результат достигается тем, что в липосомальной нанокапсуле, представляющей собой полую сферу, образованную двухслойной липидной оболочкой, содержащей внешний и внутренний гидрофильные слои, между которыми расположена гидрофобная область двухслойной липидной оболочки, полярно заряженные молекулы которой расположены на поверхностях внешнего и внутреннего гидрофильных слоев, причем двухслойная липидная оболочка содержит в качестве внешнего и внутреннего гидрофильных слоев водный экстракт пелоидов, а гидрофобной областью служит липидный экстракт пелоидов, согласно заявляемому техническому решению липидная оболочка дополнительно содержит в качестве лечебно-косметического средства витамин Е при следующем содержании всех компонентов липосомальной нанокапсулы, %:

водный экстракт пелоидов - 74;

липидный экстракт пелоидов - 20;

витамин Е - 5;

стабилизатор на фосфолипидной основе - 1.

Изобретение поясняется чертежом, где представлена конструкция липосомальной нанокапсулы.

Липосомальная нанокапсула представляет собой полую сферу, образованную двухслойной оболочкой, содержащей внешний 1 и внутренний 2 гидрофильные слои на основе водного экстракта пелоидов, между которыми расположена гидрофобная область 3 двухслойной оболочки на основе липидного экстракта пелоидов, содержащего указанное процентное содержание витамина Е (5%). Водный и липидный экстракты пелоидов проявляют выраженный лечебно-косметический эффект.

Примеры получения липосомальной нанокапсулы

Пример 1. Технология получения липосомальной нанокапсулы с лечебно-косметическими биологически-активными субстанциями

Водный и масляный экстракты пелоидов смешивают друг с другом до образования однородной эмульсии и давят на экструдере последовательно через мембраны с размерами пор 1000, 800, 400, 200 и 100 нм по нескольку раз сквозь каждую мембрану. Потом продукт фильтруют через фильтр с размером пор 220 нм для стерилизации, разливают по флаконам.

Пример 2. Приготовление экстрактов и комплексов на основе пелоидов

Применение в качестве экстрагента двухфазной системы растворителей (спирто-водная смесь/масло) позволяет за один технологический цикл получить сразу водно-спиртовое и масляное извлечения, т.е. проэкстрагировать из сырья гидрофильные и гидрофобные вещества. Двухфазная экстракция основана на предварительном смачивании сырья 96% этиловым спиртом и выдержке его в течение 1,5-2 ч. Затем добавляют масло растительное и очищенную воду, доводя до необходимой концентрации спирто-водный экстрагент и соотношение фаз (сырье/масло/спирто-водная смесь). Экстрагирование ведут при нагревании (80°С) и периодическом перемешивании. Затем разделяют по плотности вытяжки (спирто-водную и масляную).

Высокая эффективность метода экстракции двухфазной системой экстрагентов по сравнению с экстракцией маслом определяется ролью спиртовой фазы (ее составом и количеством) как фактора набухания растительного сырья, промежуточного растворителя и переносчика липофильных веществ из клеток сухого растительного сырья в масляную фазу. При контакте сырья с жидкими фазами экстрагентов спирто-водная смесь благодаря меньшей вязкости легко проникает в растительный материал, десорбирует внутриклеточные БАВ и путем диффузии переносит их через пористые клеточные стенки в спирто-водную фазу. Затем протекает процесс экстракции жидкость-жидкость (спирто-водный раствор - масло) при перемешивании мешалкой. Между спирто-водной и масляной фазами происходит процесс массопередачи, приводящий к перераспределению гидро- и липофильных соединений между фазами в соответствии с коэффициентами распределения. При этом преимущественно гидрофильные вещества остаются в спирто-водной фазе, а липофильные переходят в масляную. Выход по данной технологии составляет 60-70%.

Результаты исследования липосомального препарата на проявление местного лечебного эффекта

Задачей этапа экспериментальных исследований явилось изучение местного и общебиологического эффекта при аппликации нанолипосомальной капсулы на основе экстрактов пелоидов и витамина Е на кожную поверхность.

Проведены 20 серий экспериментов (6 контрольных и 14 опытных) на 276 белых беспородных крысах-самцах массой 200-300 г. Крысы помещались в отдельные клетки и наблюдались в течение 27 дней. Обработка кожи производилась ежедневно, один раз в сутки, утром в 9-00 ч. В то же время ежедневно проводились как общее наблюдение за животными (поведение, общее состояние, аппетит, сон, естественные отправления), так и характер состояния кожи (внешний вид, характер и скорость эпителизации, наличие и характер выделений). На 2, 7, 14, 21, 27-е сутки проводился забор материала на биохимические, иммунологические, патоморфологические исследования.

Проведенные исследования (см. таблицу) подтверждают усиление лечебно-косметического эффекта по сравнению с прототипом.

Содержание нейтральных липидов в поверхностной липидной пленке кожи, % Показатель После аппликации липосомальной нанокапсулы без витамина Е После аппликации липосомальной нанокапсулы с витамином Е ФЛ 11,21±1,26 10,85±0,80 ХС 20,00±1,81 21,07±0,76 ЖК 8,92±1,28 9,50±1,06 ТАГ 20,50±1,94 21,15±1,78 ЭХС 39,14±3,09 45,00±1,39 Примечание
ФЛ - фосфолипиды; ХС - холестерин; ЖК - жирные кислоты; ТАГ - триацилглицериды; ЭХС - эфиры холестерина

Таким образом, применение данного средства обеспечивает положительную динамику клинико-биохимических показателей системы крови, а также состояния кожных покровов.

Похожие патенты RU2462236C2

название год авторы номер документа
ЛИПОСОМАЛЬНАЯ НАНОКАПСУЛА 2010
  • Азарова Ольга Петровна
  • Шубенкова Екатерина Гаррьевна
  • Чернышев Андрей Кириллович
RU2446789C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ 2005
  • Чубатова Светлана Александровна
  • Чубатова Ольга Игоревна
RU2311449C2
ГИДРАТАНТНЫЙ РЕГЕНЕРИРУЮЩИЙ КРЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1998
  • Кузякова Л.М.
  • Ефременко В.И.
  • Умнов А.В.
RU2139041C1
ЛИПОСОМАЛЬНОЕ НАНОСРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ПРОДУКТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ КОРНЕВИЩ КУРКУМЫ 2014
  • Корнеева Римма Валерьевна
  • Казанский Александр Львович
  • Клюшник Татьяна Павловна
  • Плакатина Татьяна Павловна
RU2571270C1
Способ получения липосомальной косметической сыворотки в сухой лиофилизированной форме для ухода за кожей лица, шеи и зоны декольте 2023
  • Решетняк Анастасия Викторовна
  • Таргонская Оксана Викторовна
  • Таргонский Сергей Николаевич
RU2825130C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ АКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И СНИЖЕНИЯ ИХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ 2010
  • Манеров Юрий Васильевич
  • Сотникова Елена Михайловна
  • Егоров Алексей Глебович
RU2469706C2
КОМПОЗИЦИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ В ВИДЕ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЫ 2015
  • Мизина Прасковья Георгиевна
  • Сидельников Николай Иванович
  • Левачев Сергей Михайлович
  • Панов Алексей Валерьевич
  • Харлов Александр Евгеньевич
  • Кислицын Юрий Алексеевич
  • Осипов Владимир Ионович
  • Суслина Светлана Николаевна
  • Масесе Питер Мичиека
RU2604133C1
Способ получения нанокапсул витамина D3 2020
  • Гутнова Таисия Скандарбековна
RU2743010C1
ЛИПОСОМАЛЬНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ УБИХИНОЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2015
  • Демченко Дмитрий Валентинович
  • Пожарицкая Ольга Николаевна
  • Шиков Александр Николаевич
  • Макаров Валерий Геннадьевич
  • Макарова Марина Николаевна
RU2605616C1
ЛИПОСОМАЛЬНЫЙ КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И УХОДА ЗА ЖИРНЫМ ТИПОМ ВОЛОС 2004
  • Кузякова Людмила Михайловна
  • Степанова Элеонора Федоровна
  • Шимовонян Каринэ Томиковна
  • Умнов Александр Вениаминович
  • Умнова Оксана Анатольевна
  • Савченко Вероника Анатольевна
RU2281751C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 462 236 C2

Реферат патента 2012 года ЛИПОСОМАЛЬНАЯ НАНОКАПСУЛА

Изобретение относится к липосомальной препаративной форме для лечебно-косметического и наружного фармакологического применения. Липосомальная нанокапсула представляет собой полую сферу, образованную двухслойной липидной оболочкой, содержащей внешний и внутренний гидрофильные слои, включающие водный экстракт пелоидов, между которыми расположена гидрофобная область двухслойной липидной оболочки, включающая липидный экстракт пелоидов, полярно заряженные молекулы которой расположены на поверхностях внешнего и внутреннего гидрофильных слоев. При этом липосомальная нанокапсула содержит, %: водный экстракт пелоидов - 74%, липидный экстракт пелоидов - 20%, витамин Е - 5%, стабилизатор на фосфолипидной основе - 1%. Изобретение обеспечивает усиление лечебно-косметического эффекта липосомальной нанокапсулы. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

Формула изобретения RU 2 462 236 C2

Липосомальная нанокапсула, представляющая собой полую сферу, образованную двухслойной липидной оболочкой, содержащей внешний и внутренний гидрофильные слои, между которыми расположена гидрофобная область двухслойной липидной оболочки, полярно заряженные молекулы которой расположены на поверхностях внешнего и внутреннего гидрофильных слоев, причем двухслойная липидная оболочка содержит в качестве внешнего и внутреннего гидрофильных слоев водный экстракт пелоидов, а гидрофобной областью служит липидный экстракт пелоидов, отличающаяся тем, что липидная оболочка дополнительно содержит в качестве лечебно-косметического средства витамин Е при следующем содержании всех компонентов липосомальной нанокапсулы, %:
Водный экстракт пелоидов 74 Липидный экстракт пелоидов 20 Витамин Е 5 Стабилизатор на фосфолипидной основе 1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2462236C2

Устройство для проходки шахтных колодцев (например, водоснабдительных) 1932
  • Лавренов И.Е.
SU42953A1
ДВУСЛОЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 1995
  • Андерс Карльссон
  • Бенгт Херслеф
  • Снежана Петрович-Келльхольм
RU2166332C2
МИКРОСФЕРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Жак Отон
  • Жан-Пьер Салль
RU2154465C2
US 4016100 А, 05.04.1977
KR 100726720 В1, 04.06.2007
Мостовая схема с подогревными сопротивлениями 1957
  • Попов В.С.
SU116867A1

RU 2 462 236 C2

Авторы

Азарова Ольга Петровна

Шубенкова Екатерина Гаррьевна

Чернышев Андрей Кириллович

Даты

2012-09-27Публикация

2010-03-22Подача