СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОЧИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ-АЛЬДЕГИД Российский патент 2012 года по МПК C08G65/32 C08G65/329 C07C43/10 C07C47/198 C07C47/12 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения высокочистых производных полиэтиленгликоль-альдегид.

Уровень техники

Полиэтиленгликоли (ПЭГ) хорошо известны как гидрофильные полимеры, способные образовывать водородные связи с молекулами воды, а также с природными полимерами и синтетическими полимерами.

Они растворимы во множестве органических растворителей и почти нетоксичны для человека. Вследствие полного распрямления ПЭГ в воде он может быть конъюгирован с различными лекарственными веществами (белками, пептидами, ферментами, генами и т.п.), что уменьшает токсичность молекул лекарственного вещества в результате образования стерических препятствий и защищает активность молекул лекарственного вещества от воздействия иммунной системы организма человека. Поэтому он может быть использован для различных лекарственных средств, замедляя их выведение из крови.

Кроме того, в случае присоединения к лекарственным веществам, оказывающим хорошее медицинское действие, но являющимся высокотоксичными и характеризующимся низкой растворимостью, получающийся в результате комплекс ПЭГ- лекарственное вещество будет демонстрировать улучшенную растворимость и пониженную токсичность.

Для введения ПЭГ в лекарственные вещества на конце цепи ПЭГ присоединяют различные функциональные группы.

Для увеличения растворимости и эффективности лекарственных препаратов в результате сопряжения используют соединение ПЭГ-пропионовый альдегид.

Соединения ПЭГ-пропионовый альдегид и метокси-ПЭГ-пропионовый альдегид (мПЭГ-пропионовый альдегид) могут быть получены в результате окисления концевой гидроксильной группы ПЭГ или введения ацетальной группы с последующим гидролизом. Например, в патенте США № 6465694 описывается способ получения производных ПЭГ-альдегид, где к смеси ПЭГ и катализатора добавляют газообразный кислород для окисления группы -СН₂ОН до -СНО. Однако цепь ПЭГ в большинстве условий окисления может разлагаться. А введение ацетальной группы на конце цепи ПЭГ коммерчески неприменимо вследствие дороговизны реагентов.

Кроме того, в связи с введением ПЭГ в лекарственный препарат или ковалентным присоединением ПЭГ к нему в патенте США № 4002531 (Pierce Chemical Company) описывается способ окисления мПЭГ (1000) под действием MnO₂ для получения соединения мПЭГ-ацетальдегид и присоединения его к ферменту трипсину (введение ПЭГ) для использования в качестве системы доставки лекарства. Однако данная реакция окисления в результате может привести к повышенному разложению цепи ПЭГ. В дополнение к этому, степень превращения не является настолько высокой, составляя 80% и менее.

В публикации J. Polym. Sci. Ed., 1984, 22, pp. 341-352 соединение ПЭГ-ацетальдегид получали в результате проведения реакции между ПЭГ (3400) и бромацетальдегидом для получения соединения ПЭГ-ацеталь с последующим гидролизом. В соответствии со статьей степень активации альдегида в концевой группе составляла приблизительно 65%, при этом оставшиеся -35% сохраняются в виде непрореагировавших гидроксильных групп. Таким образом, это может оказаться неприменимым для системы доставки лекарственного средства без дополнительной очистки.

В патенте США № 4002531 (The University of Alabama in Huntsville) гидроксильную группу на конце цепи ПЭГ замещают высокореакционноспособной тиольной (-SH) группой в результате проведения реакции между ПЭГ и небольшой молекулой, имеющей ацетальную группу. С учетом низкой реакционной способности соединения ПЭГ-ОН и трудности проведения реакции между ним и одной молекулой по механизму нуклеофильного замещения степень активации предположительно не будет значительно отличаться от того, что приведено в публикации J. Polym. Sci. Ed, 1984, 22, pp. 341-352 (-65%).

В патенте США № 5990237 (Shearwater Polymers, Inc.) представлен способ сочетания соединений ПЭГ-альдегид с широким ассортиментом водорастворимых полимеров (белков, ферментов, полипептидов, лекарственных препаратов, красителей, нуклеозидов, олигонуклеотидов, липидов, фосфолипидов, липосом и т.п.), имеющих аминогруппы для получения, тем самым, полимеров, стабильных в водном растворе и не имеющих в полимерной цепи легкогидролизуемых групп, например сложноэфирных. Однако степень чистоты соединений ПЭГ-альдегид, приведенных в примерах, непостоянна (85-98%) и зависит от условий проведения реакции.

В публикации WO 2004/013205 A1 (F. Hoffmann-La Roche AG) и патенте США № 6956135 В2 (Sun Bio, Inc.) представлены вещества, имеющие в концевом положении цепи ПЭГ альдегидную группу, но содержащие в цепи ПЭГ карбонильные группы или атомы азота. Они могут обладать свойствами, отличными от свойств веществ, содержащих цепь ПЭГ, состоящую только из кислорода и водорода. Кроме того, вследствие превращения концевой функциональной группы цепи ПЭГ без промежуточных процессов очистки существует высокая степень риска образования побочного продукта (непрореагировавшего соединения ПЭГ).

Описание изобретения

Техническая проблема

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении способа получения производных полиэтиленгликоль (ПЭГ)-альдегид, который позволяет превращать гидроксильную группу ПЭГ или производных, у которых одна из спиртовых групп на конце цепи ПЭГ замещена алкоксигруппой (здесь и далее в настоящем документе соединение алкокси-ПЭГ), в альдегидную группу.

Более конкретно, задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения, который может обеспечить экономичное получение из соединений ПЭГ или алкокси-ПЭГ, таких как мПЭГ, соединений ПЭГ-альдегид или алкокси-ПЭГ-альдегид, которые используют для улучшения растворимости и эффективности лекарственных веществ благодаря присоединению к ним в отсутствие примесей.

Техническое решение

Как установили авторы настоящего изобретения, получение низкомолекулярного ПЭГ, обусловленное разложением цепи ПЭГ, можно свести к минимуму в результате окисления полиэтиленгликоля (ПЭГ или алкокси-ПЭГ) в мягких условиях (окисление Пфицнера-Моффатта) для превращения концевой гидроксильной группы в альдегидную группу или в результате введения в концевое положение соединений ПЭГ или алкокси-ПЭГ гидрокси(С3-С10)алкильной группы, а после этого ее окисления в мягких условиях (окисление Пфицнера-Моффатта) для превращения концевой гидроксильной группы в альдегидную группу.

Способ получения, соответствующий настоящему изобретению, считается коммерчески применимым экономичным способом вследствие возможности количественного превращения концевой спиртовой группы макромолекул в альдегидную группу без разложения цепи ПЭГ, где большинство реагентов представляют собой коммерчески доступные вещества, а для проведения соответствующей реакции не требуются специальные условия получения (например, низкая температура, высокая температура, высокое давление и т.п.).

В первом варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения ПЭГ-альдегид, представленного химической формулой 1, в результате проведения реакции между производным ПЭГ, представленным химической формулой 2, и диметилсульфоксидом и дициклогексилкарбодиимидом:

[Химическая формула 1]

OHC-(CH₂)_m-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_m-1-CHO

[Химическая формула 2]

HO-(CH₂)_m-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_m-OH

где

n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000; и

m представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 10.

Во втором варианте реализации настоящее изобретение предлагает способ получения соединения ПЭГ-альдегид, представленного химической формулой 10, в результате проведения реакции между производным ПЭГ, представленным химической формулой 11, и диметилсульфоксидом и дициклогексилкарбодиимидом:

[Химическая формула 10]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_m-1-CHO

[Химическая формула 11]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_m-OH

где

n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000;

m представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 10; и

R₂ выбирают из (С1-С7)алкила или (С6-С20)ар(С1-С7)алкила.

Здесь и далее в настоящем документе варианты реализации настоящего изобретения будут описываться подробно.

Если только не будет определено другого, то все термины (в том числе технические и научные термины), использующиеся в настоящем документе, будут иметь то же самое значение, что и обычно понимаемое специалистами в соответствующей области техники. В описании изобретения во избежание излишне сложного толкования смысла представленных вариантов реализации могут быть опущены подробности хорошо известных признаков и методик.

Способ получения соединения ПЭГ-альдегид, соответствующего первому варианту реализации настоящего изобретения, делает возможным окисление спиртовой группы соединения, химической формулы 2, для получения альдегида без разложения цепи ПЭГ, что, тем самым, обеспечивает получение соединения ПЭГ-альдегид, химической формулы 1, с высокой степенью чистоты при пониженном количестве примесей, таких как низкомолекулярные соединения ПЭГ, ПЭГ-кислота и т.п., получающихся в результате разложения цепи ПЭГ:

[Химическая формула 1]

OHC-(CH₂)_m-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_m-1-CHO

[Химическая формула 2]

HO-(CH₂)_m-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_m-OH

где

n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000; и

m представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 10.

Более конкретно, вышеупомянутую реакцию проводят в результате перемешивания производного ПЭГ, химической формулы 2, с диметилсульфоксидом, трифторуксусной кислотой и пиридином, а после этого добавления дициклогексилкарбодиимида. Необязательно после проведения реакции продукт может быть закристаллизован при использовании смеси гептаны-изопропиловый спирт и перекристаллизован при использовании смеси ацетонитрил (АН)-метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ).

Согласно способу получения соединения ПЭГ-альдегид, соответствующего первому варианту реализации настоящего изобретения, данный способ получения соединения ПЭГ-альдегид, имеющего С3-С10 альдегидную группу в концевом положении ПЭГ, конкретно включает введение в концевое положение соединения ПЭГ, химической формулы 3, гидрокси(С3-С10)алкильной группы для получения производного ПЭГ, химической формулы 4; и окисление производного, химической формулы 4, при использовании диметилсульфоксида и дициклогексилкарбодиимида для получения соединения ПЭГ-альдегид, химической формулы 1:

[Химическая формула 3]

HO-(CH₂CH₂O)_n-H

[Химическая формула 4]

HO-(CH₂)_k-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-OH

где

n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000; и

k представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 10.

Более конкретно, способ получения производного ПЭГ, химической формулы 4, включает

а) проведение реакции между соединением ПЭГ, химической формулы 3, и цианоалкеном, химической формулы 5, для получения соединения цианоалкил-ПЭГ химической формулы 6;

b) получение из соединения цианоалкил-ПЭГ, химической формулы 6, соединения ПЭГ-карбоновая кислота, химической формулы 7;

с) проведение реакции между соединением ПЭГ-карбоновая кислота, химической формулы 7, и спиртом, химической формулы 8, для получения соединения ПЭГ-сложный эфир, химической формулы 9; и

d) восстановление соединения ПЭГ-сложный эфир, химической формулы 9, для получения производного ПЭГ, химической формулы 4:

[Химическая формула 3]

HO-(CH₂CH₂O)_n-H

[Химическая формула 4]

HO-(CH₂)_k-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-OH

[Химическая формула 5]

[Химическая формула 6]

NC-(CH₂)_k-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-CN

[Химическая формула 7]

HOOC-(CH₂)_k-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-COOH

[Химическая формула 8]

R₁-OH

[Химическая формула 9]

R₁OOC-(CH₂)_k-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-COOR₁

где

n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000;

k представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 10; и

R₁ выбирают из (С1-С7)алкила или (С6-С20)ар(С1-С7)алкила.

В случае получения производного ПЭГ, химической формулы 4, после одной или нескольких стадий от b) до d) может быть дополнительно включена стадия очистки продукта в результате отделения побочного продукта реакции, в особенности соединений ПЭГ и ПЭГ-кислота, при использовании колонки с ионообменной смолой.

Способ получения соединения ПЭГ-альдегид, соответствующего второму варианту реализации настоящего изобретения, делает возможным окисление спиртовой группы соединения, химической формулы 11, для получения альдегида без разложения цепи ПЭГ, что, тем самым, обеспечивает получение соединения ПЭГ-альдегид, химической формулы 10, с высокой степенью чистоты при пониженном количестве примесей, таких как низкомолекулярные соединения ПЭГ, ПЭГ-кислота и т.п., получающихся в результате разложения цепи ПЭГ:

[Химическая формула 10]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_m-1-CHO

[Химическая формула 11]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_m-OH

где

n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000; и

m представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 10; и

R₂ выбирают из (С1-С7)алкила или (С6-С20)ар(С1-С7)алкила.

Более конкретно, в химической формуле 11 примерами R₂ могут быть метил, этил, пропил, бутил и бензил.

Более конкретно, вышеупомянутую реакцию проводят в результате перемешивания производного ПЭГ, химической формулы 11, с диметилсульфоксидом, трифторуксусной кислотой и пиридином, а после этого добавления дициклогексилкарбодиимида. Необязательно после проведения реакции продукт может быть закристаллизован при использовании смеси гептаны-изопропиловый спирт и перекристаллизован при использовании смеси АН-МТБЭ.

Согласно способу получения соединения ПЭГ-альдегид, соответствующего второму варианту реализации настоящего изобретения, данный способ получения соединения ПЭГ-альдегид, имеющего С3-С10 альдегидную группу в концевом положении ПЭГ, конкретно включает введение в концевое положение соединения алкокси-ПЭГ, химической формулы 12, гидрокси(С3-С10)алкильной группы для получения производного алкокси-ПЭГ, химической формулы 13; и окисление производного, химической формулы 13, при использовании диметилсульфоксида и дициклогексилкарбодиимида для получения соединения ПЭГ-альдегид, химической формулы 10:

[Химическая формула 12]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-H

[Химическая формула 13]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-OH

где

n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000;

k представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 10; и

R₂ выбирают из (С1-С7)алкила или (С6-С20)ар(С1-С7)алкила.

Более конкретно, в химических формулах 12 и 13 примерами R₂ могут быть метил, этил, пропил, бутил и бензил.

Более конкретно, способ получения производного алкокси-ПЭГ, химической формулы 13, включает

а) проведение реакции между соединением алкокси-ПЭГ, химической формулы 12, и цианоалкеном, химической формулы 5, для получения соединения алкокси-ПЭГ-нитрил, химической формулы 14;

b) получение из соединения алкокси-ПЭГ-нитрил, химической формулы 14, соединения алкокси-ПЭГ-карбоновая кислота, химической формулы 15;

с) проведение реакции между соединением алкокси-ПЭГ-карбоновая кислота, химической формулы 15, и спиртом, химической формулы 8, для получения соединения алкокси-ПЭГ-сложный эфир, химической формулы 16; и

d) восстановление соединения алкокси-ПЭГ-сложный эфир, химической формулы 16, для получения производного ПЭГ, химической формулы 13:

[Химическая формула 12]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-H

[Химическая формула 13]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-OH

[Химическая формула 5]

[Химическая формула 14]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-CN

[Химическая формула 15]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-COOH

[Химическая формула 8]

R₁-OH

[Химическая формула 16]

R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-COOR₁

где

n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000;

k представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 10; и

R₁ и R₂ независимо выбирают из (С1-С7)алкила или (С6-С20)ар(С1-С7)алкила.

Более конкретно, в химических формулах 5, 8 и 12-16 примерами R₁ и R₂ могут быть метил, этил, пропил, бутил и бензил.

В случае получения производного ПЭГ, химической формулы 13, после одной или нескольких стадий от b) до d) может быть дополнительно включена стадия очистки продукта в результате отделения побочного продукта реакции, в особенности соединений ПЭГ и ПЭГ-кислота, при использовании колонки с ионообменной смолой.

Преимущества

В настоящем изобретении соединения полиэтиленгликоль (ПЭГ)-альдегид или алкокси-ПЭГ-альдегид получают из соединений ПЭГ или алкокси-ПЭГ в результате проведения цианирования, гидролиза, этерификации, восстановления и окисления. Количество побочных продуктов, полученных в результате гидролиза и восстановлений, в особенности соединений ПЭГ и ПЭГ-кислота, может быть сведено к минимуму в результате проведения разделения и очистки при использовании колонки с ионообменной смолой. Концевая спиртовая группа макромолекул может быть количественно превращена в альдегидную группу без разложения цепи ПЭГ. Способ получения, соответствующий настоящему изобретению, считается коммерчески применимым экономичным способом, поскольку реагенты представляют собой коммерчески доступные вещества, а для проведения использующейся реакции не требуются специальные условия получения (например, низкая температура, высокая температура, высокое давление и т.п.).

Способ реализации изобретения

Далее будут описываться примеры и эксперименты. Следующие далее примеры и эксперименты представлены только для целей иллюстрирования и не предполагают ограничения объема настоящего изобретения. Если только не будет указано другого, то % будет обозначать % мол.

[Пример 1] Получение соединения ПЭГ-пропиональдегид

Соединение ПЭГ-пропиональдегид получали в соответствии с вышеизложенной схемой реакции. Далее будет приведено подробное описание каждой стадии.

Цианирование

ПЭГ (среднечисленная молекулярная масса = 3400, 100 г) растворяют в дистиллированной воде (600 мл) в реакторе. Добавляют KOH (45 г) и смесь охлаждают до 1-5°C. После охлаждения добавляют акрилонитрил (16 г) и смеси дают возможность реагировать в течение 3 дней. По завершении реакции смесь экстрагируют 3 раза при использовании MX (метиленхлорид) (400 мл) и растворитель полностью удаляют.

Выход: 110 г.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): основная цепь ПЭГ (м, 3,20-4,20 м.д.), -OCH₂ CH ₂CN (т, 2,63 м.д.).

Гидролиз и очистка

К концентрированному остатку (110 г) добавляют HCl_(конц.) (500 мл) и смеси дают возможность реагировать при комнатной температуре в течение 2 дней. После экстрагирования 3 раза при использовании МХ (400 мл) МХ полностью концентрируют. К концентрированному остатку (95 г) добавляют 10%-ный раствор КОН (600 мл) и смеси дают возможность реагировать при комнатной температуре в течение 2 дней. По завершении реакции смесь экстрагируют 3 раза при использовании МХ (300 мл) и слой растворителя концентрируют. Добавляют этиловый эфир (1,2 л) и в результате кристаллизации при 0°C, фильтрования и высушивания получают белый порошок (88 г). Высушенный белый порошок очищают при использовании колонки с ионообменной смолой.

Выход: 52 г (степень чистоты по методу ВЭЖХ: 99,94%).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): основная цепь ПЭГ (м, 3,20-4,20 м.д.), -OCH₂ CH ₂C(О)ОН (т, 2,60 м.д.).

Этерификация

К очищенному соединению ПЭГ-дикислота (52 г) добавляют МеОН (400 мл) и H₂SO₄ (2,25 г) и смеси дают возможность реагировать при комнатной температуре в течение 2 дней. После экстрагирования 3 раза при использовании МХ (300 мл) слой растворителя полностью концентрируют.

Выход: 51 г.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): основная цепь ПЭГ (м, 3,20-4,20 м.д.), -ОСН₃ (с, 3,50 м.д.), -OCH₂ CH ₂C(О)ОСН₃ (т, 2,60 м.д.).

Восстановление и очистка

К концентрированному остатку (51 г) добавляют МХ (30 мл) и МеОН (30 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляют NaBH₄ (3 г) и смеси дают возможность реагировать в течение 24 часов. По завершении реакции основную часть растворителя удаляют и после добавления раствора NaOH с концентрацией 1 н. (400 мл) смесь перемешивают при внутренней температуре 80°C в течение 1 часа. После охлаждения добавляют HCl_(конц.) для доведения значения pH до 1,5-2 и смесь экстрагируют 3 раза при использовании МХ (200 мл). В результате кристаллизации при использовании метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ, 600 мл) с последующими фильтрованием и высушиванием получают белый порошок (42 г). Высушенный белый порошок очищают при использовании колонки с ионообменной смолой.

Выход: 30 г (степень чистоты по методу ВЭЖХ: 100%).

ГПХ: M_n (3023), ИП (индекс полидисперсности) = 1,02.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): основная цепь ПЭГ (м, 3,20-4,20 м.д.), -ОСН₂СН₂ СН ₂ОН (т, 2,62 м.д.), -OCH₂ CH ₂CH₂OH (т, 1,83 м.д.).

Окисление

Соединение ПЭГ-пропиловый спирт (42 г) растворяют в МХ (80 мл). После добавления ДМСО (94 мл) внутреннюю температуру уменьшают до 0-5°С. После добавления пиридина (3 г) и трифторуксусной кислоты (ТФУ, 4 г) смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 часа. После добавления дициклогексилкарбодиимида (ДЦК, 10 г) смеси дают возможность реагировать при комнатной температуре в течение 24 часов. По завершении реакции осажденную дициклогексилмочевину (ДЦМ) удаляют в результате фильтрования. После этого добавляют ранее полученную смесь гептаны-изопропиловый спирт (ИПС) (7:3% об., 1088 мл) и в результате охлаждения и кристаллизации получают твердый продукт. Твердый продукт перекристаллизовывают при использовании смеси АН-МТБЭ (5:1) и высушивают.

Выход: 25 г (степень чистоты по методу ЯМР: 99,73%).

ГПХ (мПЭГ): M_n (3156), ИП = 1,02.

ГПХ: M_n (3010), ИП = 1,02.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃): -С(О)Н (с, 9,80 м.д.), основная цепь ПЭГ (м, 3,20-4,20 м.д.), -OCH₂ CH ₂C(О)Н (т, 2,60 м.д.).

[Пример 2] Получение соединения мПЭГ-пропиональдегид

Соединение мПЭГ (среднечисленная молекулярная масса = 20000)-пропиональдегид получали из соединения мПЭГ (среднечисленная молекулярная масса = 20000) тем же самым образом, что и в примере 1.

Выход: 60% (от мПЭГ, степень чистоты по методу ЯМР: 99,73%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃): -С(О)Н (с, 9,80 м.д.), основная цепь ПЭГ (м, 3,20-4,20 м.д.), -OCH₂ CH ₂C(О)Н (т, 2,60 м.д.).

[Пример 3] Получение соединения мПЭГ-ацетальдегид

Соединение мПЭГ-ацетальдегид получали из соединения мПЭГ (среднечисленная молекулярная масса = 5000) по тому же самому способу окисления, что и в примере 1. Далее будет приведено подробное описание.

Соединение мПЭГ (среднечисленная молекулярная масса = 5000, 50 г) растворяют в МХ (100 мл). Добавляют ДМСО (100 мл) и внутреннюю температуру уменьшают до 0-5°С. После добавления пиридина (5 г) и трифторуксусной кислоты (ТФУ) (7 г) смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 часа. После добавления дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) (15 г) смеси дают возможность реагировать при комнатной температуре в течение 24 часов. По завершении реакции осажденную дициклогексилмочевину (ДЦМ) удаляют в результате фильтрования. После этого добавляют ранее полученную смесь гептаны-ИПС (7:3% об., 1000 мл) и в результате охлаждения и кристаллизации получают твердый продукт. Твердый продукт перекристаллизовывают при использовании смеси АН-МТБЭ (5:1) и высушивают.

Выход: 95% (от мПЭГ, степень чистоты по методу ЯМР: 99,73%).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): -С(О)Н (с, 9,67 м.д.), основная цепь ПЭГ (м, 3,20-4,20 м.д.), -OCH ₂C(О)Н (с, 4,18 м.д.).

Настоящее изобретение относится к способу получения высокочистых соединений полиэтиленгликоль-альдегид, выраженных общей формулой OHC-(CH₂)_k-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-CHO. Способ получения указанных соединений осуществляется путем взаимодействия производного полиэтиленгликоля формулы: НО-(СН₂)_k-O-(СН₂СН₂O)_n-(СН₂)_k-OH с диметилсульфоксидом и дициклогексилкарбодиимидом. Способ получения соединений полиэтиленгликоль-альдегид обеспечивает экономичное получение указанных соединений, которые используют для улучшения растворимости и эффективности лекарственных веществ, благодаря присоединению к ним в отсутствие примесей. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид химической формулы 1 путем взаимодействия производного полиэтиленгликоля химической формулы 4 с диметилсульфоксидом и дициклогексилкарбодиимидом
[Химическая формула 1]
OHC-(CH₂)_k-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-CHO,
[Химическая формула 4]
НО-(СН₂)_k-O-(СН₂СН₂O)_n-(СН₂)_k-OH,
где n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000; и
k представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 10.

2. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид по п.1, где производное полиэтиленгликоля химической формулы 4 смешивают с диметилсульфоксидом, трифторуксусной кислотой и пиридином и добавляют в полученную смесь дициклогексилкарбодиимид.

3. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид по п.1, где после проведения взаимодействия проводят кристаллизацию с использованием смеси гептаны-изопропиловый спирт и перекристаллизацию с использованием смеси ацетонитрил-метил-трет-бутиловый эфир.

4. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид по п.1, где производное полиэтиленгликоля химической формулы 4 получают способом, включающим
проведение взаимодействия соединения полиэтиленгликоля химической формулы 3 с цианоалкеном химической формулы 5 для получения соединения цианоалкил-полиэтиленгликоль химической формулы 6;
получение из соединения цианоалкил-полиэтиленгликоль химической формулы 6 соединения полиэтиленгликоль-карбоновая кислота химической формулы 7;
проведение взаимодействия соединения полиэтиленгликоль-карбоновая кислота химической формулы 7 со спиртом химической формулы 8 для получения соединения полиэтиленгликоль-сложный эфир химической формулы 9; и
восстановление соединения полиэтиленгликоль-сложный эфир химической формулы 9 для получения производного полиэтиленгликоля химической формулы 4
[Химическая формула 3]
HO-(CH₂СН₂O)_n-H,
[Химическая формула 4]
HO-(CH₂)_k-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-OH,
[Химическая формула 5]

[Химическая формула 6]
NC-(CH₂)_k-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-CN,
[Химическая формула 7]
HOOC-(CH₂)_k-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-COOH,
[Химическая формула 8]
R₁-OH,
[Химическая формула 9]
R₁OOC-(CH₂)_k-1-O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-COOR₁,
где n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000;
k представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 10; и
R₁ выбирают из (С1-С7)алкила или (С6-С20)ар(С1-С7)алкила.

5. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид по п.4, дополнительно включающий проведение после одной или более стадий, выбираемых из упомянутого получения соединения ПЭГ-карбоновая кислота химической формулы 7 и восстановления соединения полиэтиленгликоль-сложный эфир химической формулы 9, отделения побочного продукта реакции путем использования колонки с ионообменной смолой.

6. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид химической формулы 10 путем взаимодействия производного полиэтиленгликоля химической формулы 11 с диметилсульфоксидом и дициклогексилкарбодиимидом
[Химическая формула 10]
R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(СН₂)_m-1-CHO,
[Химическая формула 11]
R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_m-OH,
где n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000;
m представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 10; и
R₂ выбирают из (С1-С7)алкила или (С6-С20)ар(С1-С7)алкила.

7. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид по п.6, где производное полиэтиленгликоля химической формулы 11 смешивают с диметилсульфоксидом, трифторуксусной кислотой и пиридином и добавляют в полученную смесь дициклогексилкарбодиимид.

8. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид по п.6, где после проведения взаимодействия проводят кристаллизацию с использованием смеси гептаны-изопропиловый спирт и проводят перекристаллизацию при использовании смеси ацетонитрил-метил-трет-бутиловый эфир.

9. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид по п.6, где производным полиэтиленгликоля химической формулы 11 является производное полиэтиленгликоля химической формулы 13
[Химическая формула 13]
R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-OH,
где n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000;
k представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 10; и
R₂ выбирают из (С1-С7)алкила или (С6-С20)ар(С1-С7)алкила.

10. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид по п.9, где производное полиэтиленгликоля химической формулы 13 получают способом, включающим
проведение взаимодействия соединения алкокси-полиэтиленгликоль химической формулы 12 с цианоалкеном химической формулы 5 для получения соединения алкокси-полиэтиленгликоль-нитрил химической формулы 14;
получение из соединения алкокси-полиэтиленгликоль-нитрил химической формулы 14 соединения алкокси-полиэтиленгликоль-карбоновая кислота химической формулы 15;
проведение взаимодействия соединения алкокси-полиэтиленгликоль-карбоновая кислота химической формулы 15 со спиртом химической формулы 8 с получением соединения алкокси-полиэтиленгликоль-сложный эфир химической формулы 16; и
восстановление соединения алкокси-полиэтиленгликоль-сложный эфир химической формулы 16 с получением производного полиэтиленгликоля химической формулы 13
[Химическая формула 12]
R₂O-(CH₂CH₂O)_n-H,
[Химическая формула 13]
R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-OH,
[Химическая формула 5]

[Химическая формула 14]
R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-CN,
[Химическая формула 15]
R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-COOH,
[Химическая формула 8]
R₁-OH,
[Химическая формула 16]
R₂O-(CH₂CH₂O)_n-(CH₂)_k-1-COOR,
где
n представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 2000;
k представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 10; и
R₁ и R₂ независимо выбирают из (С1-С7)алкила или (С6-С20)ар(С1-С7)алкила.

11. Способ получения соединения полиэтиленгликоль-альдегид по п.10, дополнительно включающий проведение после одной или более стадий, выбранных из получения соединения алкокси-полиэтиленгликоль-карбоновая кислота химической формулы 15 и упомянутого восстановления соединения алкокси-полиэтиленгликоль-сложный эфир химической формулы 16, отделения побочного продукта реакции с использованием колонки с ионообменной смолой.