Способ получения альдегидных производных полигликолей Советский патент 1983 года по МПК C07C47/12 C07C45/29 

ы

Изобретение относится к способу получения альдегидных производнглх полигликолей, которые используют для синтеза полигликольпроизводных энзимов аспарагиназы, фeнилaлaнин-NHJ-ли зы, уреаэы, нашедших применение в ферментотерапии при лечении лейкемии и других заболеваний. При этом ферментные препараты на основе альдегидных производных полиэтиленгликоля проявляют большую активность и стабильность.

Основными методами получения альдегидных производных гликолей являнзтся дегидрирование и окисление.

Известен способ получения альдеги ных производных полигликолей, в част ности этоксиацетальдегида, дегидрированием моноэтилового эфира этиленгликоля над активированным медным катализатором. Процесс протекает при атмосферном давлении и 370°С. Выход этоксиацетальдегида 70-75%tl.

Недостатком данного способа является сравнительно низкий выход целевого продукта.

Известен также способ получения альдегидных производных- полиэтиленгликолёй, в частности глиоксаля, окислением этиленгликоля воздухом кислородом или кислородсодержащим газом в присутствии Pt-, Pd, -Си- и Р-содержащих катализаторов при 50-100 С и давлением 100 атм в па.ровой фазе. Выход глиоксаля 65-80%, конверсия этиленгликоля 27-38%i23.

Недостатком данного способа является сложность процесса за счет использования многокомпонентного катализатора и высокого давления. Наиболее близким к изобретению является способ получения альдегидных производных полигликолей в частности глиоксаля, окислением этиленгликоля кислородом воздуха при 6 so С в присутствии металлического

серебра. Выход целевого продукта 70%СЗЗ.

Недостатком данного способа является сложность процесса . за счет использования дефицитного и дорогого серебра, высокой температуры, а также невозможность получения альдегидных производных политиленгликолей за счет термоокислительной деструкции.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения альдегидных производных полигликолей в качестве полигликолей используют полиэтиленгликоль общей формулы

R(OCH, ОН,

где , СНч ,

у 4-1200,

и окисление ведут смесью трехокиси хрома, воды и пиридина, взятой в

весовом соотношении 1:(1-1,1) : J (3,3-100) соответственно при 20 25°С в течение 20-24 ч в среде пи;)идина.

Способ осуществляют следующим разом.

0,045-9 г хромового ангидрида растворяют в 0,05-9 мл воды и прили вают при перемешивании и охлаждении () к 4,5-30 млпиридина. Постепенно в систему прибавляют 3 г окисЛ емого полиэтиленгликоля (ПЭГ) и выдерживают при 20-25 С в течение 2024 ч. Окончание реакции контролируют по изменению окраски. Из реакционноя среды осаждают ионы СгО и выделяют целевой продукт.

Окисление ПЭГ предложенным способом протекает-с высокой селективностью без деструкции и сшивания мак ромолекул, что подтверждают данные гель-проникающей хроматографии. Наличие альдегидных групп подтверждают ИК-спект1лл (1640 V -колебания

i С-г.О, качественная реакция с 2,4-динитрофенилгидразином (оранжевое окрашивание), фотометрическое ти рование.

Предложенный способ позволяет упростить процесс за счет исключения использования катализатора, снижения .температуры, а также преимуществом является его универсальность, т.е. получение альдегидных производных полиэтиленгликолей, которые не могли быть получены известным способом.

Приме р 1. Диальдегид ПЭГ6000. ,

0,3 г (ЗКГ моль) СгОэ в 0,3 мл воды приливают при перемешивании и охлаждении к 300 мл пиридина. К образовавшейся смеси прибавляют раствор 3 г (5-10 1иоль) ПЭГ-6000 в 6 мл пиридина и выдерживают при в течение 24 ч.Затем раствор подвергают диализу в воде в течение 4 сут с последующим удалением зоды лиофйльной сушкой. Выход диальдегида ПЭГ-6000 количественный.

Пример 2. Диальдегид ПЭГ20000. .

0,09 г (9-10 моль) CrOjB 0,1 мл воды приливают при перемешивании и охлаждении к 9 мл пиридина. К образовавшейся смеси добавляют раствор 3 г (15-10 моль) ПЭГ-20000 в 7 мл пиридина. Дальнейшее проведение реакции и выделение продукта аналогично примеру 1. Выход диальдегида ПЭГ20000 количественный.

Примерз. Диальдегид ПЭГ400001 f

0,045 г (45-10 моль) СгО, в 0,5мл воды приливают при перемешивании и охлаждении к 4,5 мл пиридина. К образовавшейся смеси приливают 3 г (75.) ПЭГ-40000 в 7,5 мл пиридина. Дальнейшее проведение реакци

и вьаделение целевого продукта аналогично примеру 1. Выход диальдегида ПЭГ-40000 количественный.

П р и м е р 4. Диальдегид ПЭГ2000.

0,9 г (9-10 моль) OOj в 1 мл воды приливают при перемешивании и ох лаждении к 15 мл пиридина. К образовавшейся смеси добавляют раствор 3 г (15-10моль) ПЭГ-2000 в 5 мл пиридина. Очистку целевого продукта проводят на колонке, заполненной Sepliadex, вымывают его метанолом, который затем удаляют , на роторном испарителе.Выход диальдегида ПЭГ-200:0 1,В г (70%).

П р и м е р 5. Диальдегид метоксиПЭГ-750. з

1,2 г (1210 моль) СгОз в 1,2 мл ВОДЫ приливают при перемешивании И охлаждении (0-5) к 15 мл пиридина. К образовавшейся смеси добавляют раствор. 3 г (4 -10 моль) метокси-ПЭГ.-750 в 5 мл пиридина. Дальнейшее проведение реакции и выделение целевого продукта аналогично примеру 4. Выход диальдегида метокси-ПЭГ-7501 1,6 г (60%)

П р и м е р 6. Дисшьдегид этиленгликоля-тетра.,

9 г (9.) СгО в 9 мй водм приливают при перемешивании и охлаждении (0-5) к 30 мл пиридина. К образовавшейся смеси добавляют раствор 3 г (0,015 моль) тетраэтиленгликоля в 2 мл пиридина и выдерживают при 25 С 20 ч. Затем к содержимому добавляют 20 мл :воды, подкисляют 1 н раствором НС1 до рН 6,0 и при 50-60° осаждают ионы СгО избытком сухого азотнокислого бария, а ионы Сг избытком .Осадки отфильтровывают и экстрагируют в сокелете кипящим ацетоном в течение 48 ч. . Из маточного раствора удаляют на роторном испарителе воду и пиридин, остаток объединяют с ацетоновой фракцией и вновь удаляют на роторном испарителе ацетон. Оставшийся продукт окисления подвергают дальнейшей очиске на колонке, заполненной силикагелем л 40/100Л и затем вымывают систмой бутанол-уксусная кислот 1 вода (4:1:5) с последующим удалением растворителей на роторном испарителе. Выход диальдегида этиленгликоля - тетра 0,8 г (40%) .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЬДЕГИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИГЛИКОЛЕЙ окислением последних и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что с целью упрощения процес-г са, его универсальности, в качестве полигликолей используют полиэтиленгликоль общей, формулы R(OCH2CH2)OH, где R Н, СН,, п 4-1200, и окисление ведут смесьютрехокиси хрома, воды и пиридина свесовым соотношением 1: