ПИРИМИДИЛИНДОЛИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07D401/14 A61K31/506 A61P3/04 A61P3/10 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому пиримидилиндолиновому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему гипогликемическим эффектом, и к фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Сахарный диабет представляет собой болезнь обмена веществ, характеризуемую, главным образом, хроническим гипергликемическим состоянием, вызываемым недостаточным действия инсулина. Для лечения сахарного диабета обычно применяют лекарственную терапию совместно с соблюдением диеты и лечебной физкультурой. Например, в качестве перорального гипогликемического агента, как терапевтического лекарственного средства для лечения сахарного диабета, используют бигуанидинилитиазолидиндион, который улучшает резистентность к инсулину, агент на основе сульфонилмочевины или глинида, которое способствует секреции инсулина из β клеток поджелудочной железы, или ингибитор α-глюкозидазы, который препятствует всасыванию сахара.

Однако, как сообщалось, эти средства имеют побочные эффекты, такие как лактоцидоз (бигуанид); увеличение массы и эдема (тиазолидиндион); гипогликемия и вторичное расстройство вследствие длительного применения (агент на основе сульфонилмочевины и глинида); и диарея (ингибитор α-глюкозидазы). Соответственно, существует потребность в разработке перорального гипогликемического средства, которое решило бы эти проблемы.

Кроме того, в последние годы в качестве пероральных гипогликемических агентов были также получены пиримидиновые соединения, пиперидин-1-карбоксилатные соединения и тому подобное, имеющие новую структуру (см., например, патентные документы 1-4).

Патентный документ 1: проспект международной публикации № WO 05/7647.

Патентный документ 2: проспект международной публикации № WO 05/121121.

Патентный документ 3: патентная заявка США № 2007/167473.

Патентный документ 4: проспект международной публикации № WO 07/3962.

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Таким образом, объектом настоящего изобретения является разработка пиримидилиндолинового соединения, которое структурно отличается от соединения, используемого в качестве активного ингредиента в обычно применяемых пероральных гипогликемических средствах, и которое обладает превосходным гипогликемическим эффектом, или его фармацевтически приемлемой соли, и получение фармацевтической композиции, обладающей превосходными терапевтическим и/или профилактическим эффектами в отношении сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, диабета у беременных, гипергликемии, вызванной другими факторами, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), связанного с диабетом заболевания (например, ожирение, гиперлипемия, гиперхолестеринемия, нарушение липидного обмена, гипертензия, жировая инфильтрация печени, метаболический синдром, эдема, порок сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, артериосклероз, гиперурикемия и подагра), или осложнений после диабета (например, ретинопатия, нефропатия, нейропатия, катаракта, гангрена конечностей, инфекционное заболевание и кетоз).

Средства решения задачи

Настоящее изобретение охватывает

(1) соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:

,

где

p равно 1 или 2;

R¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу или моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу;

группа заместителей α представляет собой группу, состоящую атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C3-C7 циклоалкильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппы, моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппы, арильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, и гетероарильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

группа заместителей β представляет собой группу, состоящую атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксигруппы;

m обозначает целое число от 0 до 3;

каждый R² может быть одинаковым или различным и представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

n обозначает целое число от 0 до 4;

каждый R³ может быть одинаковым или различным и представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

R⁶ представляет собой -C(O)O-R^6a, -C(O)-R^6b или -S(O)₂-R^6c;

R^6a представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

R^6b представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу, моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

R^6c представляет собой C1-C6 алкильную группу; и

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу;

(2) соединение в соответствии с вышеуказанным (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу или моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу;

(3) соединение в соответствии с вышеуказанным (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, или C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

(4) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль, где m равно 0;

(5) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль, где m равно 1, и R² представляет собой атом галогена;

(6) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(5) или его фармацевтически приемлемую соль, где n равно 0;

(7) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(5) или его фармацевтически приемлемую соль, где n равно 1, и R³ представляет собой атом галогена;

(8) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(7) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁴ представляет собой атом водорода;

(9) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(8) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу;

(10) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(9) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкоксигруппу;

(11) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой -C(O)O-R^6a;

(12) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(11) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^6a представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

(13) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой -C(O)-R^6b;

(14) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) и (13) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^6b представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, или арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

(15) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10), (13) и (14) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^6b представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α;

(16) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой -S(O)₂-R^6c;

(17) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) и (16) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^6c представляет собой C1-C4 алкильную группу;

(18) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(17) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁷ представляет собой атом водорода, атом фтора или C1-C3 алкильную группу;

(19) соединение, представленное общей формулой (II), или его фармацевтически приемлемую соль:

,

где

R¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу или моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу;

группа заместителей α представляет собой группу, состоящую атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C3-C7 циклоалкильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппы, моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппы, арильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, и гетероарильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

группа заместителей β представляет собой группу, состоящую атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксигруппы;

m обозначает целое число от 0 до 3;

каждый R² может быть одинаковым или различным и представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

n обозначает целое число от 0 до 4;

каждый R³ может быть одинаковым или различным и представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

R^6a представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β; и

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу;

(20) соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

изопропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

изобутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклобутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклопентил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-этилпропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклопропилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

3-фурилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-циклопропилэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-фторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2-дифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-(6-{[1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин;

изопропил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

изопропил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

изобутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

втор-бутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклобутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклопропилметил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2-дифторэтил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-[(6-{5-[(2-фторэтил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({6-[5-(циклобутилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат и

изопропил цис-3-фтор-4-[6-(5-метансульфонил-2,3-дигидро-индол-1-ил)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоксилат;

(21) фармацевтическую композицию, содержащую соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(20) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

(22) фармацевтическую композицию в соответствии с вышеуказанным (21) для лечения и/или предотвращения сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2 или связанного с диабетом заболевания;

(23) фармацевтическую композицию в соответствии с вышеуказанным (21) для лечения и/или предотвращения ожирения;

(24) применение соединения в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(20) или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции;

(25) применение в соответствии с вышеуказанным (24), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2 или связанного с диабетом заболевания;

(26) применение в соответствии с вышеуказанным (24), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения ожирения;

(27) способ лечения и/или предотвращения заболевания, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(20) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему;

(28) способ в соответствии с вышеуказанным (27), где заболевание представляет собой сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2 или связанное с диабетом заболевание;

(29) способ в соответствии с вышеуказанным (27), где заболевание представляет собой ожирение; и

(30) способ в соответствии с любым из вышеуказанных (27)-(29), где млекопитающим является человек.

Полезность изобретения

Настоящее изобретение относится к пиримидилиндолиновому соединению, обладающему превосходным гипогликемическим эффектом, или его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, обладающей превосходными терапевтическими и/или профилактическими эффектами в отношении сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, диабета у беременных, гипергликемии, вызванной другими факторами, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), связанного с диабетом заболевания (например, ожирение, гиперлипемия, гиперхолестеринемия, нарушение липидного обмена, гипертензия, жировая инфильтрация печени, метаболический синдром, эдема, порок сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, артериосклероз, гиперурикемия и подагра) или осложнений после диабета (например, ретинопатия, нефропатия, нейропатия, катаракта, гангрена конечностей, инфекционное заболевание и кетоз).

Наилучшие способы осуществления изобретения

В настоящем описании "p" в S(O)_p обозначает число атомов кислорода, присоединенных к атому серы.

В настоящем описании "C1-C6 алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и включает группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил.

В настоящем описании "C3-C7 циклоалкильная группа" относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, и включает группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В настоящем описании "C2-C6 алкинильная группа" относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и включает группы: этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-этил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил и 2-гексинил.

В настоящем описании "C2-C6 алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и включает группы: этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.

В настоящем описании "моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппа" относится к группе, в которой одна или две "C1-C6 алкильные группы" присоединены к аминогруппе. Примеры моно(C1-C6 алкил)аминогруппы включают группы метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, изопентиламино, 2-метилбутиламино, неопентиламино, 1-этилпропиламино, гексиламино, изогексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино и 1-метилпентиламино. Примеры ди(C1-C6 алкил)аминогруппы включают диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино, дипропиламино, дибутиламино, дипентиламино и дигексиламиногруппы.

В настоящем описании "атом галогена" относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

В настоящем описании "C1-C6 алкоксигруппа" относится к группе, в которой "C1-C6 алкильная группа" присоединена к атому кислорода и включает группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси и 2-метилпентокси.

В настоящем описании, "арильная группа" относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 5 до 14 атомов углерода, и включает группы: фенил, инденил, нафтил, фенантренил и антраценил.

В настоящем описании "гетероарильная группа" относится к 5-8-членному ароматическому гетероциклическому кольцу, содержащему от 1 до 5 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, и включает группы: фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тианил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, имидазолил, триазинил, тиадиазолил, имидазотиазолил, бензизоксазолил, хроменил, хинолил, бензотианил, хиноксалинил и бензотриазинил.

В настоящем описании "C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа" относится к группе, в которой "C1-C6 алкильная группа" замещена "C1-C6 алкоксигруппой", и включает группы: метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, бутоксиметил, бутоксиэтил, бутоксипропил и бутоксибутил.

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая образована путем взаимодействия соединения по настоящему изобретению с кислотой или основанием.

Примеры соли включают: гидрогалогениды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соли органических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат и малеат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и соль лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соли металлов, такие как соль алюминия и соль железа; неорганические соли, такие как соль аммония; соли аминов, такие как органические соли, например, соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония и соль трис(гидроксиметил)аминометана; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I) или (II), если его оставить на воздухе или перекристаллизовать, может объединяться с адсорбированной водой путем абсорбции воды с образованием гидрата. Такой гидрат также охватывается солью по настоящему изобретению.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I) или (II), может иметь асимметрический атом углерода в своей молекуле и поэтому включает оптические изомеры. Все эти изомеры и смеси этих изомеров представлены единой формулой, то есть общей формулой (I) или (II). Таким образом, соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I) или (II), охватывает также все такие оптические изомеры и смеси этих оптических изомеров в любом соотношении.

В общей формуле (I) или (II) R¹ представляет собой предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу, или моно(C1-C6 алкил)аминогруппу, более предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, или C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, даже более предпочтительно группу метил, этил, пропил, изобутил, 2-фторэтил или циклобутил.

В общей формуле (I) или (II) m равно предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.

В общей формуле (I) или (II) каждый R² может быть одинаковым или различным и представляет собой предпочтительно атом галогена.

В общей формуле (I) или (II) n равно предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.

В общей формуле (I) или (II) каждый R³ может быть одинаковым или различным и представляет собой предпочтительно атом галогена.

В общей формуле (I) или (II) R⁴ представляет собой предпочтительно атом водорода.

В общей формуле (I) или (II) R⁵ представляет собой предпочтительно атом водорода, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу, более предпочтительно атом водорода или C1-C6 алкоксигруппу, даже более предпочтительно атом водорода или метокси группу.

В общей формуле (I) или (II) R^6a представляет собой предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, более предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, даже более предпочтительно группу изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, 1-этилпропила, 2-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтиал, циклопентилметила, 1-циклопропилэтила, циклопентила, циклобутила или 3-фурилметила.

В общей формуле (I) R^6b представляет собой предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, или арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, более предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, даже более предпочтительно изобутильную группу.

В общей формуле (I) R^6c представляет собой предпочтительно C1-C4 алкильную группу, более предпочтительно бутильную группу.

В общей формуле (I) или (II) R⁷ представляет собой предпочтительно атом водорода, атом фтора или C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу.

Конкретные примеры соединения по настоящему изобретению, представленного общей формулой (I), могут включать соединения, описанные в таблице 1 далее. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими соединениями. В таблице 1, далее, используются следующие аббревиатуры:

Aly: аллильная группа

Bn: бензильная группа

Bu: бутильная группа

cBu: циклобутильная группа

cHp: циклогептильная группа

cHx: циклогексильная группа

cPn: циклопентильная группа

cPr: циклопропильная группа

Et: этильная группа

Ety: этинильная группа

Fur: фурильная группа

Hx: н-гексильная группа

iBu: изобутильная группа

iPr: изопропильная группа

Me: метильная группа

NPn: 2,2-диметил-1-пропильная группа

Ph: фенильная группа

Pn: н-пентильная группа

Prpe: пропенильная группа

Pyr: пиридильная группа

sBu: втор-бутильная группа

tBu: трет-бутильная группа

В колонке R² символ "-" обозначает, что m равно 0. В колонке R³ символ "-" обозначает, что n равно 0.

Среди указанных иллюстративных соединений соединение 4, 6, 8, 9, 11, 13, 19, 26, 28, 34, 53, 54, 69, 262, 264, 305, 307, 308, 310, 313, 325, 326, 355, 391, 396, 503 или 617 являются предпочтительными, и соединение 4, 8, 19, 34, 53, 54, 69, 262, 264, 305, 313 или 617 является более предпочтительным.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), может быть получено, например, способами, описанными далее. В способах получения, представленных далее, индолиновые промежуточные соединения, пиперидиновые промежуточные соединения и пиримидиновые промежуточные соединения могут быть получены в соответствии с литературными ссылками, например, J. Med. Chem, 41, 1998, 1598-1612, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 3105-3110, Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 529-538, J. Org. Chem., 53, (1988), 2047-2052, WO 2003/47586 и WO 2006/76243. Кроме того, в качестве указанных промежуточных соединений могут быть использованы коммерчески доступные производные индолина, производные пиперидина и производные пиримидина, соответственно.

В способах, описанных далее, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, m, n и p имеют значения, определенные для общей формулы (I); R^6' имеет значение, определенное для R⁶, исключая -C(O)O-трет-бутильную группу; R^a представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β; Boc обозначает трет-бутоксикарбонильную группу; и третBu обозначает трет-бутильную группу.

В реакции, на каждой стадии способа, описанного далее, соединение, служащее в качестве реакционного, может иметь группу, которая ингибирует нужную реакцию (например, амино, гидроксильная или карбоксильная группа). В таком случае подходящим может являться введение защитных групп в указанные группы и удаление введенных защитных групп. Эти защитные группы конкретно никак не ограничиваются, и они являются обычно используемыми защитными группами. Их примеры включают защитные группы, описанные, например, в работе T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Реакции для введения указанных защитных групп и для удаления защитных групп могут быть осуществлены в соответствии со стандартными методами, такими как методы, описанные в указанной работе.

Растворители, используемые в реакции на каждой стадии способа, описанного далее, конкретно никак не ограничиваются, но они не должны препятствовать реакции и должны растворять исходные продукты в той или иной степени. Их примеры включают алифатические углеводороды, такие как гексан, пентан, петролейный эфир и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон; сложные эфиры, такие как этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и изобутиронитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота; спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и гексаметилфосфоротриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан; вода; и их смеси.

В реакции, на каждой стадии способа, описанного далее, температура реакции может быть разной, в зависимости от растворителей, исходных продуктов, реагентов и т.д., и время реакции также может быть разным, в зависимости от растворителей, исходных продуктов, реагентов, температуры реакции и т.д.

В реакции, на каждой стадии способа, описанного далее, желамое соединение со стадии после завершения реакции выделяют из реакционной смеси обычными методами. Желаемое соединение получают, например, путем (i) удаления нерастворенного вещества, такого как катализатор, с помощью фильтрации подходящим образом; (ii) добавления воды и несмешивающегося в водой растворителя (например, дихлорметана, диэтилового эфира или этилацетат) в реакционную смесь для экстрагирования желаемого соединения; (iii) промывки органического слоя водой и его высушивания, используя осушитель, такой как безводный сульфат магния; и (iv) отгонки растворителя. Полученное желаемое соединение затем при необходимости может быть очищено обычными методами, например, перекристаллизацией, переосаждением и хроматографией на колонке с силикагелем. Альтернативно желаемое соединение с каждой стадии также может быть использовано непосредственно в следующей реакции без проведения очистки.

Способ A описан далее.

[Способ A]

(Стадия A-1)

Стадия A-1 представляет собой стадию взаимодействия соединения (1) с соединением (2) в присутствии основания с получением соединения (3).

Примеры используемого основания включают трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия и гидрид калия. Основание представляет собой предпочтительно трет-бутоксид калия или гидрид натрия, более предпочтительно трет-бутоксид калия.

Примеры используемого растворителя включают тетрагидрофуран, диоксан, циклопентилметиловый эфир, диметилформамид и диметилацетамид. Растворитель представляет собой предпочтительно тетрагидрофуран или диметилформамид, более предпочтительно тетрагидрофуран.

Температура реакции поддерживается от 0 до 120°C, предпочтительно от 0 до 60°C. Время реакции составляет от 10 минут до 12 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов.

(Стадия A-2)

Стадия A-2 представляет собой стадию взаимодействия соединения (3), полученного на стадии A-1, с соединением (4) посредством реакции Buchwald-Hartwig, используя палладиевый катализатор, с получением соединения, представленного общей формулой (I).

Используемые палладиевый катализатор, лиганд, основание и условия реакции конкретно не ограничиваются, и они являются реагентами и условиями, обычно используемыми в реакции Buchwald-Hartwig. Эти реагенты или условия описаны, например, в работе A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002, vol. 219, p. 131.

Палладиевый катализатор представляет собой предпочтительно ацетат палладия (II) или дибензилиденацетон палладия (0), более предпочтительно ацетат палладия (II).

Лиганд представляет собой предпочтительно трициклогексилфосфин, 1,3-бис(фенилфосфоно)пропан, 2,2'-бис(дифенилфосфанил)-1,1'-бинафтил, 2-(дициклогексилфосфоно)бифенил или 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, более предпочтительно 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил.

Основание представляет собой предпочтительно карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия, более предпочтительно карбонат калия.

Растворитель представляет собой предпочтительно толуол или диоксан, более предпочтительно 1,4-диоксан.

Температура реакции поддерживается предпочтительно от 20 до 150°C. Время реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 12 часов.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), где p равно 2, может быть также получено следующим способом B:

[Способ B]

(Стадия B-1)

Стадия B-1 представляет собой стадию взаимодействия соединения (5) с соединением (1) в присутствии кислоты и последующего окисления реакционного продукта в присутствии окислителя с получением соединения (6).

Примеры использумой кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту и трифторметансульфоновую кислоту. Кислота представляет собой предпочтительно концентрированную соляную кислоту.

Примеры используемого в реакции окисления окислителя включают водный пероксид водорода, перуксусную кислоту, трифторперуксусную кислоту, диметилдиоксиран, Оксон (торговая марка), м-хлорпербензойную кислоту, тетрагидрат бис(пероксифталат)магния, перманганат калия и оксид хрома (VI). Окислитель представляет собой предпочтительно м-хлорпербензойную кислоту.

Примеры используемого растворителя в реакции с соединением (1) включают смеси ацетона, метилэтилкетона, тетрагидрофурана, диоксана или циклопентилметилового эфира с водой. Растворитель представляет собой предпочтительно смесь ацетона с водой.

Примеры используемого в реакции окисления растворителя включают дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ. Растворитель представляет собой предпочтительно дихлорметан.

В реакции с соединением (1) температура реакции поддерживается от 0 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C. В реакции с соединением (1) время реакции составляет от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов.

В реакции окисления температура реакции поддерживается от -30 до 50°C, предпочтительно от -10 до 30°C. В реакции окисления время реакции составляет от 5 минут до 10 часов, предпочтительно от 10 минут до 5 часов.

(Стадия B-2)

Стадия B-2 представляет собой стадию взаимодействия соединения (6), полученного на стадии B-1, с соединением (2) в присутствии основания с получением соединения (7).

Примеры используемого основания включают гидрид натрия и гидрид калия. Основание представляет собой предпочтительно гидрид натрия.

Примеры используемого растворителя включают тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид и диметилацетамид. Растворитель представляет собой предпочтительно тетрагидрофуран.

Температура реакции поддерживается от 0 до 120°C, предпочтительно от 0 до 80°C.

Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), где R⁶ представляет собой группу, иную чем Boc, может быть также получено следующим способом C, используя в качестве промежуточного соединения соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), где R⁶ представлет собой Boc:

[Способ C]

Способ C представляет собой способ удаления группы Boc в соединении (8) и последующего взаимодействия полученного соединения (8) с соединением (9) в присутствии основания с получением соединения (10).

Примеры используемого реагента при удалении группы Boc в соединении (8) включают реагенты, способные удалять группы Boc, описанные, например, T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Реагент представляет собой предпочтительно трифторуксусную кислоту или смесь хлористоводородная кислота-этилацетат.

Примеры используемого растворителя при удалении группы Boc включают дихлорметан, хлороформ, этилацетат и диоксан. Растворитель представляет собой предпочтительно дихлорметан или этилацетат.

При удалении группы Boc температура реакции поддерживается от 0 до 100°C, предпочтительно от 0 до 50°C.

При удалении группы Boc время реакции составляет от 5 минут до 24 часов, предпочтительно от 10 минут до 6 часов.

Примеры используемого основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), 2,6-лутидин и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). Основание представляет собой предпочтительно триэтиламин или диизопропилэтиламин, более предпочтительно диизопропилэтиламин.

Примеры используемого растворителя в реакции с соединением (9) включают дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран и толуол. Растворитель представляет собой предпочтительно дихлорметан или тетрагидрофуран, более предпочтительно дихлорметан.

В реакции с соединением (9) температура реакции поддерживается от -30 до 100°C, предпочтительно от -20 до 50°C.

В реакции с соединением (9) время реакции составляет от 5 минут до 24 часов, предпочтительно от 10 минут до 12 часов.

[Способ D]

Способ D представляет собой способ удаления группы Boc в соединении (8) и последующего взаимодействия полученного соединения (8) с соединением (11) в присутствии конденсирующего агента и основания с получением соединения (12).

Удаление группы Boc может быть осуществлено таким же образом, как и в способе C.

Используемый конденсирующий агент конкретно никак не ограничивается, является таким, который может быть использован в реакции амидирования. Конденсирующий агент может быть любым из описанных, например, в работе R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные его примеры включают:

(i) сочетание фосфатов (например, диэтилфософорил цианида) с основаниями, показанными далее;

(ii) карбодиимиды, такие как 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC); сочетания этих карбодиимидов с основаниями, показанными далее; и сочетания этих карбодиимидов с N-гидрокси соединениями (например, с N-гидроксисукцинимидом);

(iii) имидазолы, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI);

(iv) 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид (DMT-MM); и

(v) фосфаты, такие как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) и O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU).

Конденсирующий агент представляет собой предпочтительно DMT-MM.

Примеры используемого основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), 2,6-лутидин и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). Основание представляет собой предпочтительно диизопропилэтиламин.

Примеры используемого растворителя в реакции с соединением (11) включают спирты, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид и диметилацетамид. Растворитель представляет собой предпочтительно спирты или диметилформамид, более предпочтительно диметилформамид.

В реакции с соединением (11) температура реакции поддерживается от 0 до 100°C, предпочтительно от 0 до 50°C.

В реакции с соединением (11) время реакции составляет от 30 минут до 96 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

[Способ E]

Способ E представляет собой способ удаления группы Boc в соединении (8) и последующего взаимодействия полученного соединения (8) с соединением (13), которое может быть получено в соответствии со ссылкой, например, WO 2006/4142, с получением соединения (14).

Удаление группы Boc может быть осуществлено тем же способом, что и в способе C.

Примеры используемого основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), 2,6-лутидин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Основание представляет собой предпочтительно карбонат калия.

Примеры используемого растворителя в реакции с соединением (13) включают тетрагидрофуран, диоксан, циклопентилметиловый эфир, диметилформамид, диметилацетамид и толуол. Растворитель представляет собо, предпочтительно 1,4-диоксан.

В реакции с соединением (13) температура реакции поддерживается от 0 до 150°C, предпочтительно от 10 до 100°C.

В реакции с соединением (13) время реакции составляет от 30 минут до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

[Способ F]

Другой способ получения соединения (14) включает способ F. Способ F представляет собой способ, включающий стадию F-1 удаления группы Boc в соединении (8) и последующего взаимодействия полученного соединения (8) с 1,1'-карбонилдиимидазолом с получением соединения (15); и стадию F-2 взаимодействия соединения (15), полученного на стадии F-1, с соединением (16) с получением соединения (14).

(Стадия F-1)

Удаление группы Boc может быть осуществлено тем же способом, что и в способе C.

Примеры используемого растворителя в реакции с 1,1'-карбонилдиимидазолом включают дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, циклопентилметиловый эфир и толуол. Растворитель представляет собой предпочтительно тетрагидрофуран.

В реакции с 1,1'-карбонилдиимидазолом температура реакции поддерживается от 0 до 100°C, предпочтительно от 10 до 50°C.

В реакции с 1,1'-карбонилдиимидазолом время реакции составляет от 10 минут до 12 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов.

(Стадия F-2)

Примеры используемого растворителя включают дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, циклопентилметиловый эфир и толуол. Растворитель представляет собой предпочтительно тетрагидрофуран.

Температура реакции поддерживается от -20 до 100°C, предпочтительно от 0 до 50°C.

Время реакции составляет от 10 минут до 12 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов.

[Способ G]

Способ G представляет собой способ удаления группы Boc в соединении (8) и последующего взаимодействия полученного соединения (8) с соединением (17) с получением соединения (18).

Удаление группы Boc может быть осуществлено тем же способом, что и в способе C.

Примеры используемого растворителя в реакции с соединением (17) включают дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и толуол. Растворитель представляет собой предпочтительно дихлорметан.

В реакции с соединением (17) температура реакции поддерживается от -10 до 60°C, предпочтительно от 0 до 40°C.

В реакции с соединением (17) время реакции составляет от 10 минут до 12 часов, предпочтительно от 20 минут до 6 часов.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I) или (II), которое может быть получено этим способом, или его фармацевтически приемлемая соль используются в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции, которая может быть использована при лечении и/или предотвращения сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, диабета у беременных, гипергликемии, вызванной другими факторами, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), связанной с диабетом заболеваний (например, ожирение, гиперлипемия, гиперхолестеринемия, нарушение липидного обмена, гипертензия, жировая инфильтрация печени, метаболический синдром, эдема, порок сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, артериосклероз, гиперурикемия и подагра), или осложнений после диабета (например, ретинопатия, нефропатия, нейропатия, катаракта, гангрена конечностей, инфекционное заболевание и кетоз).

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, при введении млекопитающим (например, люди, лошади, коровы или свиньи, предпочтительно люди) может быть введена системно или местно пероральным или парентеральным путем,.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в подходящей форме, выбранной в соответствии со способом введения, обычно используемыми методами получения различных препаратов.

Форма фармацевтической композиции для перорального введения включает таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Фармацевтическая композиция в такой форме может быть получена стандартным методом с помощью подходящих выбранных наполнителей, связующих, разрыхлителей, смазывающих продуктов, агентов, вызывающих набухание, веществ, способствующих набуханию, веществ для покрытия, пластификаторов, стабилизаторов, антисептиков, антиоксидантов, окрашивающих веществ, солюбилизаторов, суспендирующих веществ, эмульсификаторов, подсластителей, консервантов, буферов, разбавителей, увдажнителей и тому подобного, обычно используемых в качестве добавочных веществ.

Форма фармацевтической композиции для парентерального введения включает инъекции, мази, гели, кремы, примочки, пластыри, аэрозоли, средства, применяемые для ингаляции, спреи, глазные капли, капли для носа, суппозитории и ингаляторы. Фармацевтическая композиция в такой форме может быть получена стандартным методом с помощью подходящих добавочных веществ, выбранных в соответствии с необходимостью из обычно используемых стабилизаторов, антисептиков, увлажнителей, консервантов, антиоксидантов, ароматизаторов, желирующих агентов, нейтрализирующих агентов, солюбилизаторов, буферов, средств для придания тоничности, поверхностно-активных средств, окрашивающих агентов, буферирующих агентов, загустителей, увлажняющих агентов, волокон, промоторов абсорбции, суспендирующих агентов, связующих и тому подобного.

Доза соединения по настоящему изобретению, представленного общей формулой (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли меняется в зависимости от симптомов, возраста, массы тела и тому подобного, и составляет для перорального введения от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 1 до 400 мг (в единицах количества соединения) на дозу, которую вводят взрослому от одного до нескольких раз в день, и для парентерального введения от 0,01 до 500 мг, предпочтительно от 0,1 до 300 мг (в единицах количества соединения) на дозу, которую вводят взрослому от одного до нескольких раз в день.

Здесь и далее настоящее изобретение описано более подробно с помощью ссылочных примеров, примеров, примера препарата и тестовых примеров. Однако объем настоящего изобретения не следует ограничивать указанными примерами.

Примеры

В описании далее гексан обозначает н-гексан; ТГФ обозначает тетрагидрофуран; и ДМФ обозначает диметилформамид.

(Ссылочный пример 1) 5-(изобутилтио)индолин

Этанольный (14 мл) раствор индолин-5-ил тиоцианата (соединение, описанное в работе J. Med. Chem., 1998, vol. 41, p. 1598; 1,33 г, 7,55 ммоль) добавляли к раствору нонагидрата сульфида натрия (1,84 г, 7,66 ммоль) в воде (2,8 мл) и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли этанольный (2,4 мл) раствор изобутил йодида (1,2 мл, 10,4 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали эфиром три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10-80:20-55:45, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,65 г, выход: 41%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,20 (1H, с), 7,12-7,10 (1H, м), 6,55 (1H, д, J=8 Гц), 3,80 (1H, ушир. с), 3,57 (2H, т, J=8Г ц), 3,01 (2H, т, J=8 Гц), 2,66 (2H, д, J=7 Гц), 1,82-1,72 (1H, м), 0,99 (6H, д, J=7 Гц).

Ссылочный пример 2) 5-(этилтио)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 1, используя йодэтан вместо изобутил йодида, с получением указанного в заголовке соединения в виде темнокоричневого масла (125 мг, выход: 61%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 7,08 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=8 Гц), 6,43 (1H, с), 5,63 (1H, с), 3,42 (2H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 2,89 (2H, т, J=8 Гц), 2,71 (2H, кв, J=7 Гц), 1,12 (3H, т, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 3) 5-(изопропилтио)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 1, используя 2-йодпропан вместо изобутил йодида, с получением указанного в заголовке соединения в виде темнокоричневого масла (109 мг, выход: 50%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 7,08 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=8 Гц), 6,43 (1H, д, J=8 Гц), 5,69 (1H, ушир. с), 3,42 (2H, т, J=9 Гц), 3,05 (1H, септ, J=6 Гц), 2,89 (2H, т, J=8 Гц), 1,14 (6H, д, J=6 Гц).

(Ссылочный пример 4) 5-(пропилтио)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 1, используя 1-йодпропан (122 мкл, 1,25 ммоль) вместо изобутил йодида, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (151 мг, выход: 69%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 7,07 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=8 Гц), 6,42 (1H, д, J=8 Гц), 5,62 (1H, ушир. с), 3,42 (2H, т, J=8 Гц), 2,88 (2H, т, J=8 Гц), 2,68 (2H, т, J=7 Гц), 1,47 (2H, дт, J=14 Гц, 7 Гц), 0,92 (3H, т, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 5) 5-[(3-хлорпропил)тио]индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 1, используя 1-хлор-3-йодпропан (344 мкл, 3,20 ммоль) вместо изобутил йодида, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (51,3 мг, выход: 28%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,20 (1H, м), 7,12 (1H, м), 6,56 (1H, д, J=8 Гц), 3,65 (2H, т, J=6 Гц), 3,58 (2H, т, J=8 Гц), 3,02 (2H, т, J=9 Гц), 2,89 (2H, т, J=7 Гц), 1,99 (2H, м, J=6 Гц).

(Ссылочный пример 6) 5-(циклопентилтио)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 1, используя йодциклопентан (457 мкл, 3,95 ммоль) вместо изобутил йодида, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (311 мг, выход: 40%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,35-7,06 (2H, м), 6,54 (1H, м), 3,82 (1H, ушир. с), 3,57 (2H, м), 3,01 (2H, м), 2,76 (1H, м), 2,00-1,16 (8H, м).

(Ссылочный пример 7) 5-{[2-(бензилокси)этил]тио}индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 1, используя бензил(2-йодэтил)овый эфир (соединение, описанное в работе Tetrahedron Lett., 1987, vol. 28, p. 3091; 962 мг, 3,67 ммоль) вместо изобутил йодида, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого масла (338 мг, выход: 48%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,36-7,25 (5H, м), 7,20 (1H, м), 7,12 (1H, м), 6,53 (1H, д, J=8 Гц), 4,51 (2H, с), 3,80 (1H, ушир. с), 3,64-3,53 (4H, м), 3,03-2,93 (4H, м).

(Ссылочный пример 8) 5-(циклобутилтио)индолин и 5-[(циклопропилметил)тио]индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 1, используя бромциклобутан вместо изобутил йодида, с получением сырого продукта. Полученный сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ [Inertsil ODS-3 (30 мм в.д.×250 мм); GL Sciences Inc., вода:ацетонитрил=95:5-0:100 (градиент)] с получением 5-[(циклопропилметил)тио]индолина (менее полярный, 81,4 мг, выход: 13%) в виде бесцветного масла и 5-(циклобутилтио)индолин (полярный, 62,9 мг, выход: 10%) в виде бесцветного масла.

5-[(циклопропилметил)тио]индолин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,24 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8 Гц), 6,57 (1H, д, J=8 Гц), 3,58 (2H, т, J=8 Гц), 3,02 (2H, т, J=8 Гц), 2,70 (2H, д, J=7 Гц), 1,04-0,95 (1H, м), 0,55-0,50 (2H, м), 0,20-0,16 (2H, м).

5-(циклобутилтио)индолин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,16 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=8 Гц), 6,57 (1H, д, J=8 Гц), 3,86 (1H, ушир. с), 3,69-3,56 (3H, м), 3,02 (2H, т, J=8 Гц), 2,32-2,24 (2H, м), 2,07-1,97 (2H, м), 1,91-1,87 (2H, м).

(Ссылочный пример 9) 6-фтор-5-(метилтио)индолин

Насыщенный бромидом натрия метанольный (3,0 мл) раствор брома (235 мкл, 9,19 ммоль) добавляли при температуре 0°C к метанольному (13,2 мл) раствору 6-фториндолина (600 мг, 4,37 ммоль) и тиоцианата калия (1,28 г, 13,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов. В реакционный раствор при температуре 0°C добавляли воду и смесь нейтрализовывали с помощью карбоната натрия, затем экстрагировали этанолом три раза. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=19:1-4:1, об./об.) с получением соединения в виде бесцветного масла.

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 1, используя полученное соединение и, вместо изобутилйодида, йодметан, с получением указанного в заголовке соединения в виде темнокоричневого масла (472 мг, выход: 59%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 7,07 (1H, с), 6,28 (1H, д, J=11 Гц), 5,91 (1H, ушир. с), 3,49-3,43 (2H, м), 2,87 (2H, т, J=8 Гц), 2,29 (3H, с).

(Ссылочный пример 10) 6-метокси-5-(метилтио)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 9, используя 6-метоксииндолин (соединение, описанное в работе J. Med. Chem., 2004, vol. 47, p. 5451; 1,29 г, 8,65 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (535 мг, выход: 32%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 6,93 (1H, с), 6,20 (1H, с), 5,56 (1H, ушир. с), 3,71 (3H, с), 3,41 (2H, т, J=8 Гц), 2,83 (2H, т, J=8 Гц), 2,22 (3H, с).

(Ссылочный пример 11) гидрохлорид 5-(изобутилсульфонил)индолина

Ди(трет-бутил) дикарбонат (790 мкл, 3,44 ммоль) и триэтиламин (620 мкл, 4,44 ммоль) добавляли к дихлорметановому (5 мл) раствору 5-(изобутилтио)индолина (0,65 г, 3,13 ммоль), полученному в ссылочном примере 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10-80:20, об./об.) с получением соединения в виде бледножелтого масла.

В дихлорметановый (20 мл) раствор полученного соединения добавляли при температуре 0°C м-хлорпербензойную кислоту (приблизительно 65%, 1,69 г, 6,37 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 10%-ный водный раствор сульфита натрия, затем экстрагировали дихлорметаном три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=80:20-60:40, об./об.) с получением продукта в виде порошка белого цвета.

В этилацетатную (10 мл) суспензию полученного соединения добавляли 4н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и оставляли на 14 часов. Реакционный раствор фильтровали и полученный сырой продукт промывали смешанным растворителем из этилацетата и диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка бледнокрасного цвета (445 мг, выход: 52%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 7,43-7,40 (2H, м), 6,71-6,57 (1H, м), 3,59-3,55 (1H, м), 3,04-3,00 (4H, м), 2,00-1,90 (1H, м), 0,95 (6H, д, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 12) 5-(циклопентилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 11, используя 5-(циклопентилтио)индолин (311 мг, 1,42 ммоль), полученный в ссылочном примере 6, с получением промежуточного N-Boc индолина.

К дихлорметановому (20 мл) раствору полученного соединения добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. При пониженном давлении из реакционного раствора отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=70:30-50:50, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (208 мг, выход: 58%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,55-7,50 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=9 Гц), 4,41 (1H, с), 3,70 (2H, т, J=9 Гц), 3,44 (1H, м), 3,09 (2H, т, J=9 Гц), 2,02 (2H, м), 1,88 (2H, м), 1,74 (2H, м), 1,58 (2H, м).

(Ссылочный пример 13) 5-{[2-(бензилокси)этил]сульфонил}индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 12, используя 5-{[2-(бензилокси)этил]тио}индолин (338 мг, 1,18 ммоль), полученный в ссылочном примере 7, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (316 мг, выход: 65%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,54-5,48 (2H, м), 7,34-7,17 (5H, м), 6,57 (1H, д, J=7 Гц), 4,54 (1H, с), 4,42 (2H, с), 3,82 (2H, т, J=6 Гц), 3,64 (2H, т, J=9 Гц), 3,38 (2H, т, J=6 Гц), 3,00 (2H, т, J=9 Гц).

(Ссылочный пример 14) 5-[(3-хлорпропил)сульфонил]индолин

К дихлометановому (10 мл) раствору 5-[(3-хлорпропил)тио]индолина (230 мг, 1,01 ммоль), полученного в ссылочном примере 5, добавляли триэтиламин (283 мкл, 2,02 ммоль) и ди(трет-бутил) дикарбонат (331 мг, 1,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. В реакционный раствор добавляли диметиламинопиридин (25 мг, 0,245 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. В реакционный раствор добавляли ди(трет-бутил) дикарбонат (110 мг, 0,504 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=49:1-4:1, об./об.) с получением бесцветного масла.

К дихлометановому (10 мл) раствору полученного соединения добавляли при температуре 0°C м-хлорпербензойную кислоту (428 мг, 2,48 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (193 мг).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,97 (1H, ушир. с), 7,71 (1H, дд, J=7 Гц, 1 Гц), 7,64 (1H, д, J=1 Гц), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,62 (2H, т, J=6 Гц), 3,23 (2H, т, J=7 Гц), 3,17 (2H, т, J=9 Гц), 2,19 (2H, м), 1,58 (9H, с).

(Ссылочный пример 15) 5-(циклопропилсульфонил)индолин

К раствору в ТГФ (5 мл) 5-[(3-хлорпропил)сульфонил]индолина (80,2 мг, 0,223 ммоль), полученного в ссылочном примере 5, добавляли гексаметилдисилазид калия (0,5 M раствор в толуоле, 892 мкл, 0,446 ммоль) при температуре -78°C и смесь перемешивали в течение 1 часа при нагревании при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3, об./об.) с получением продукта в виде порошка белого цвета.

К дихлометановому (4 мл) раствору полученного соединения добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Из реакционного раствора при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (20,8 мг, выход: 42%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,58-7,50 (2H, м), 6,61 (1H, м), 4,16 (1H, с), 3,70 (2H, т, J=8 Гц), 3,09 (2H, т, J=7 Гц), 2,42 (1H, м), 1,28 (2H, м), 0,98 (2H, м).

(Ссылочный пример 16) 5-[(циклопропилметил)сульфонил]индолин

Осуществляли ту же реакцию, что и в ссылочном примере 11, используя 5-[(циклопропилметил)тио]индолин (81,4 мг, 0,396 ммоль), полученный в ссылочном примере 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (57 мг, выход: 59%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 7,51 (1H, ушир. с), 7,42 (1H, с), 7,41 (1H, д, J=9 Гц), 6,57 (1H, д, J=8 Гц), 3,57 (2H, т, J=8 Гц), 3,04 (2H, д, J=7 Гц), 3,01 (2H, т, J=9 Гц), 0,86-0,77 (1H, м), 0,45-0,42 (2H, м), 0,12-0,09 (2H, м).

(Ссылочный пример 17) 5-(циклобутилсульфонил)индолин

Осуществляли ту же реакцию, что и в ссылочном примере 11, используя 5-(циклобутилтио)индолин (62,9 мг, 0,306 ммоль), полученный в ссылочном примере 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (57,0 мг, выход: 69%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 7,37 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=7 Гц), 6,55 (1H, д, J=8 Гц), 6,42 (1H, ушир. с), 3,87 (1H, квинт, J=8 Гц), 3,56 (2H, т, J=8 Гц), 3,00 (2H, т, J=9 Гц), 2,29-2,21 (2H, м), 2,11-2,04 (2H, м), 1,92-1,77 (2H, м).

(Ссылочный пример 18) 1-ацетил-N,N-дибензилиндолин-5-сульфонамид

К дихлорметановому (10 мл) раствору 1-ацетилиндолин-5-сульфонил хлорида (273 мг, 1,05 ммоль) добавляли дибензиламин (302 мкл, 1,57 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли триэтиламин (441 мкл, 3,15 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли триэтиламин (147 мкл, 1,05 ммоль) и дибензиламин (100 мкл, 0,521 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем [(i) гексан:этилацетат=1:1, об./об.; (ii) этилацетат] с получением соединения в виде порошка белого цвета.

К метанольному (10 мл) раствору полученного соединения добавляли гидроксид калия (277 мг, 4,94 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12,5 часов при кипячении с обратным холодильником. В реакционный раствор добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (386 мг, выход: 100%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,54 (1H, д, J=8 Гц), 7,49 (1H, с), 7,25-7,18 (6H, м), 7,13-7,05 (4H, м), 6,58 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 4,28 (4H, с), 4,18 (1H, ушир. с), 3,69 (2H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 3,06 (2H, т, J=8 Гц).

(Ссылочный пример 19) 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин

Добавляли концентрированную соляную кислоту (810 мкл, 9,86 ммоль к смешанному раствору ацетон (12 мл)/вода (3 мл) 2,4-дихлорпиримидина (1,22 г, 8,19 ммоль) и 5-метилтиоиндолина (соединение, описанное в работе J. Med. Chem., 1998, vol. 41, p. 1598; 1,63 г, 9,86 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный натрия бикарбонат и осадок собирали фильтрацией. Полученный сырой продукт промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением порошка желтого цвета.

К дихлометановому (95 мл) раствору полученного соединения при температуре 0°C добавляли м-хлорпербензойную кислоту (приблизительно 65%, 3,96 г, 14,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 10%-ный водный раствор сульфита натрия, затем экстрагировали дихлорметаном три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток промывали смешанным растворителем из диизопропилового эфира и этилацетата, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (2,18 г, выход: 86%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,67 (1H, с), 8,63 (1H, д, J=9 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,77 (1H, м), 6,68 (1H, с), 4,13 (2H, т, J=9 Гц), 3,37 (2H, т, J=9 Гц), 3,06 (3H, с).

(Ссылочный пример 20) 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(этилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 19, используя 5-(этилтио)индолин (120 мг, 0,669 ммоль), полученный в ссылочном примере 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (122 мг, выход: 56%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,69 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (2H, ушир. с), 7,11 (1H, с), 4,17 (2H, т, J=9 Гц), 3,32 (2H, т, J=9 Гц), 3,23 (2H, кв, J=7 Гц), 1,10 (3H, т, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 21) 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(пропилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 19, используя 5-(пропилтио)индолин (148 мг, 0,766 ммоль), полученный в ссылочном примере 4, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (125 мг, выход: 49%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,69 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=9 Гц), 7,76-7,73 (2H, м), 7,11 (1H, с), 4,17 (2H, т, J=9 Гц), 3,34-3,30 (2H, м), 3,24-3,20 (2H, м), 1,61-1,51 (2H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 22) 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(изопропилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 19, используя 5-(изопропилтио)индолин (100 мг, 0,517 ммоль), полученный в ссылочном примере 3, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (63 мг, выход: 38%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,69 (1H, с), 8,60 (1H, д, J=9 Гц), 7,71 (1H, д, J=9 Гц), 7,70 (1H, с), 7,11 (1H, с), 4,18 (2H, т, J=9 Гц), 3,37-3,31 (3H, м), 1,16 (6H, д, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 23) 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-6-фтор-5-(метилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 19, используя 6-фтор-5-(метилтио)индолин (250 мг, 1,36 ммоль), полученный в ссылочном примере 9, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (289 мг, выход: 65%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,73 (1H, с), 8,40 (1H, д, J=13 Гц), 7,68 (1H, д, J=7 Гц), 7,16 (1H, с), 4,20 (2H, т, J=9 Гц), 3,32 (3H, с), 3,32-3,26 (2H, м).

(Ссылочный пример 24) 6-хлор-1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 19, используя 6-хлор-5-(метилтио)индолин (соединение, описанное в работе J. Med. Chem., 1997, vol. 40, p. 3494; 380 мг, 1,90 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (454 мг, выход: 69%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,76 (1H, с), 8,67 (1H, с), 7,89 (1H, с), 7,15 (1H, с), 4,19 (2H, т, J=9 Гц), 3,32 (3H, с), 3,31-3,29 (2H, м).

(Ссылочный пример 25) 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-5-(метилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 19, используя 6-метокси-5-(метилтио)индолин (532 мг, 2,72 ммоль), полученный в ссылочном примере 10, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (421 мг, выход: 43%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,70 (1H, с), 8,40 (1H, с), 7,63 (1H, с), 7,10 (1H, с), 4,16 (2H, т, J=9 Гц), 3,97 (3H, с), 3,21 (2H, т, J=9 Гц), 3,19 (3H, с).

(Ссылочный пример 26) 1-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 19, используя 5-метилтиоиндолин (соединение, описанное в работе J. Med. Chem., 1998, vol. 41, p. 1598; 454 мг, 2,75 ммоль) и 4,6-дихлор-2-метилпиримидин (672 мг, 4,12 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (223 мг, выход: 25%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,64 (1H, д, J=9 Гц), 7,83 (1H, д, J=9 Гц), 7,76 (1H, с), 6,51 (1H, с), 4,11 (2H, т, J=9 Гц), 3,35 (2H, т, J=9 Гц), 3,05 (3H, с), 2,66 (3H, с).

(Ссылочный пример 27) 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин гидрохлорид

Раствор 4н. хлористоводородной кислоты в этилацетате (20 мл) добавляли к этилацетатной (10 мл) суспензии трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата (1,04 г, 2,19 ммоль), полученного в примере 1 далее, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали и полученный сырой продукт промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (898 мг, выход: эквивалент).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,96 (2H, ушир. с), 8,56-8,53 (2H, м), 7,75-7,73 (2H, м), 6,28 (1H, с), 5,36-5,31 (1H, м), 6,28 (1H, с), 5,36-5,31 (1H, м), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,29 (2H, т, J=9 Гц), 3,27-3,23 (2H, м), 3,15 (3H, с), 3,15-3,10 (2H, м), 2,19-2,14 (2H, м), 1,95-1,87 (2H, м).

(Ссылочный пример 28) 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин

Раствор 4н. хлористоводородной кислоты в этилацетате (9,45 мл) добавляли при температуре 0°C к этилацетатной (3,15 мл) суспензии трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата (630 мг, 1,33 ммоль), полученного в примере 1 далее, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (489 мг, выход: 99%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, с), 7,73 (2H, с), 6,20 (1H, с), 5,15-5,10 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,14 (3H, с), 2,97-2,94 (2H, м), 2,56 (2H, т, J=10 Гц), 1,95-1,93 (2H, м), 1,53-1,45 (2H, м).

(Ссылочный пример 29) 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин

К раствору в ТГФ (2,06 мл) 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолина (103 мг, 0,275 ммоль), полученного в ссылочном примере 28, добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (67,0 мг, 0,413 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Из реакционного раствора при пониженном давлении отгоняли растворитель. К остатку добавляли воду и смесь перемешивали. Осадок собирали с помощью фильтрации и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (105 мг, выход: 82%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,05 (1H, с), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=7 Гц), 7,49 (1H, с), 7,04 (1H, с), 6,25 (1H, с), 5,39-5,35 (1H, м), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,79-3,74 (2H, м), 3,49-3,44 (2H, м), 3,30-3,27 (2H, м), 3,15 (3H, с), 2,13-2,07 (2H, м), 1,83-1,75 (2H, м).

(Ссылочный пример 30) 5-(этилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 28, используя трет-бутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (2,58 г, 5,58 ммоль), полученный в примере 30 далее, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (1,72 г, выход: 79%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, с), 6,21 (1H, с), 5,15-5,10 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,30-3,26 (3H, м), 3,22 (2H, кв, J=7 Гц), 2,96 (2H, дт, J=13 Гц, 4 Гц), 2,57 (2H, тд, J=11 Гц, 1 Гц), 1,97-1,94 (2H, м), 1,49 (2H, т, J=9 Гц, 4 Гц), 1,10 (3H, т, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 31) 5-(этилсульфонил)-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 29, используя 5-(этилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (1,96 г, 5,05 ммоль), полученный в ссылочном примере 30, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (1,98 г, выход: 81%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,56 (1H, с), 8,05 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,04 (1H, с), 6,25 (1H, с), 5,40-5,35 (1H, м), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,79-3,74 (2H, м), 3,49-3,44 (2H, м), 3,29 (2H, т, J=9 Гц), 3,21 (2H, кв, J=7 Гц), 2,13-2,08 (2H, м), 1,83-1,75 (2H, м), 1,10 (3H, т, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 32) 1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(пропилсульфонил)индолин гидрохлорид

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 27, используя трет-бутил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (1,19 г, 2,37 ммоль), полученный в примере 36, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (1,07 г, выход: эквивалент).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,96 (2H, ушир. с), 8,56-8,54 (2H, м), 7,71-7,68 (2H, м), 6,28 (1H, с), 5,36-5,30 (1H, м), 6,28 (1H, с), 5,36-5,30 (1H, м), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,31-3,08 (8H, м), 2,19-2,14 (2H, м), 1,99-1,87 (2H, м), 1,60-1,50 (2H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 33) 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(пропилсульфонил)индолин

Триэтиламин (286 мкл, 2,05 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (249 мг, 1,54 ммоль) добавляли к раствору в ТГФ (9,00 мл) гидрохлорида 1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(пропилсульфонил)индолина (450 мг, 1,03 ммоль), полученного в ссылочном примере 32, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Из реакционного раствора при пониженном давлении отгоняли растворитель. К остатку добавляли воду и смесь перемешивали. Осадок собирали с помощью фильтрации и промывали водой, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (291 мг, выход: 57%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,05 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,05 (1H, с), 6,25 (1H, с), 5,40-5,34 (1H, м), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,80-3,74 (2H, м), 3,49-3,43 (2H, м), 3,31-3,27 (2H, м), 3,21-3,18 (2H, м), 2,14-2,07 (2H, м), 1,84-1,76 (2H, м), 1,60-1,51 (2H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 34) 1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(пропилсульфонил)индолин

Водный раствор 2н. гидроксида натрия (363 мл, 0,726 ммоль) добавляли к этиленгликолевому (3,6 мл) раствору 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(пропилсульфонил)индолина (180 мг, 0,363 ммоль), полученного в ссылочном примере 33, и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (106 мг, выход: 73%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 8,53 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=6 Гц), 7,68 (1H, с), 6,21 (1H, с), 5,18-5,11 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,21-3,17 (4H, м), 2,99 (2H, дт, J=13 Гц, 5 Гц), 2,67-2,60 (2H, м), 2,00-1,95 (2H, м), 1,60-1,49 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 35) 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(изопропилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 28, используя трет-бутил 4-({6-[5-(изопропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (272 мг, 0,541 ммоль), полученный в примере 32 далее, с получением соединения в виде порошка белого цвета.

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 33, используя полученное соединение, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (240 мг, выход: 91%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,56 (1H, с), 8,05 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=8 Гц), 7,65 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,04 (1H, с), 6,25 (1H, с), 5,40-5,35 (1H, м), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,79-3,74 (2H, м), 3,49-3,44 (2H, м), 3,31-3,28 (3H, м), 2,13-2,07 (2H, м), 1,83-1,75 (2H, м), 1,16 (6H, д, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 36) 5-(изобутилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 30, используя трет-бутил 4-({6-[5-(изобутилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (2,08 г, 4,03 ммоль), полученный в примере 25 далее, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (1,60 г, выход: 95%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, с), 7,70-7,69 (2H, м), 6,20 (1H, с), 5,15-5,10 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,13 (2H, д, J=7 Гц), 2,98-2,94 (2H, м), 2,59-2,54 (2H, м), 2,03-1,93 (3H, м), 1,53-1,45 (2H, м), 0,97 (6H, д, J=6 Гц).

(Ссылочный пример 37) 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(изобутилсульфонил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 33, используя 5-(изобутилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (900 мг, 2,16 ммоль), полученный в ссылочном примере 36, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (965 мг, выход: 88%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,05 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=9 Гц), 7,70 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,04 (1H, с), 6,25 (1H, с), 5,40-5,35 (1H, м), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,79-3,74 (2H, м), 3,49-3,44 (2H, м), 3,31-3,27 (2H, м), 3,13 (2H, д, J=6 Гц), 2,13-2,07 (2H, м), 2,03-1,95 (1H, м), 1,83-1,77 (2H, м), 0,96 (6H, д, J=7 Гц).

(Ссылочный пример 38) 5-[(циклопропилметил)сульфонил]-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 30, используя трет-бутил 4-[(6-{5-[(циклопропилметил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил]окси)пиперидин-1-карбоксилат (1,36 г, 2,64 ммоль), полученный в примере 56 далее, с получением соединения в виде порошка белого цвета (621 мг, выход: 57%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,68 (1H, с), 6,20 (1H, с), 5,16-5,09 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,17 (2H, д, J=7 Гц), 2,96 (2H, дт, J=13 Гц, 4 Гц), 2,60-2,54 (2H, м), 1,98-1,92 (2H, м), 1,54-1,45 (2H, м), 0,88-0,79 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,13-0,09 (2H, м).

(Ссылочный пример 39) 5-[(циклопропилметил)сульфонил]-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 33, используя 5-[(циклопропилметил)сульфонил]-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (122 мг, 0,293 ммоль), полученный в ссылочном примере 38, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (121 мг, выход: 81%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,05 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, с), 7,49 (1H, с), 7,04 (1H, с), 6,25 (1H, с), 5,40-5,35 (1H, м), 4,11 (2H, т, J=9 Гц), 3,79-3,74 (2H, м), 3,49-3,44 (2H, м), 3,31-3,27 (2H, м), 3,18 (2H, д, J=7 Гц), 2,12-2,08 (2H, м), 1,83-1,77 (2H, м), 0,87-0,80 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,13-0,10 (2H, м).

(Ссылочный пример 40) трет-бутил 4-[(6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,47 г, 12,3 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,42 г, 12,7 ммоль) добавляли к раствору в ТГФ (20 мл) 2,4-дихлор-3-метилпиримидина (1,60 г, 9,82 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=80:20-60:40, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3,07 г, выход: 95%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,39 (1H, с), 5,36-5,31 (1H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 3,39-3,33 (2H, м), 2,23 (3H, с), 2,02-1,95 (2H, м), 1,80-1,72 (2H, м), 1,48 (9H, с).

(Ссылочный пример 41) трет-бутил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 40, используя 2,4-дихлорпиримидин (3,14 г, 15,6 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (3,22 г, выход: 66%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 6,76 (1H, с), 5,34-5,28 (1H, м), 3,79-3,75 (2H, м), 3,32-3,26 (2H, м), 2,02-1,96 (2H, м), 1,78-1,69 (2H, м), 1,48 (9H, с).

(Ссылочный пример 42) изопропил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 40, используя 2,4-дихлорпиримидин (4,19 г, 28,1 ммоль) и, вместо трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, изопропил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (5,25 г, 28,1 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (5,88 г, выход: 70%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 6,76 (1H, с), 5,35-5,31 (1H, м), 4,93 (1H, септ, J=6 Гц), 3,81-3,79 (2H, м), 3,36-3,31 (2H, м), 2,01-1,96 (2H, м), 1,78-1,72 (2H, м), 1,26 (6H, д, J=6 Гц).

(Ссылочный пример 43) трет-бутил 4-[(6-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 40, используя 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин (302 мг, 1,50 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета 357 мг, выход: 69%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,27 (1H, с), 5,40-5,34 (1H, м), 3,91 (3H, с), 3,78-3,72 (2H, м), 3,39-3,33 (2H, м), 2,04-1,97 (2H, м), 1,48 (9H, с).

(Ссылочный пример 44) трет-бутил 4-{[6-(5-{[2-(бензилокси)этил]сульфонил}индолин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 56, используя трет-бутил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (397 мг, 1,27 ммоль), полученный в ссылочном примере 41, и, вместо 5-[(циклопропилметил)сульфонил]индолина, 5-{[2-(бензилокси)этил]сульфонил}индолин (316 мг, 0,998 ммоль), полученный в ссылочном примере 13, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (486 мг, выход: 82%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,53 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,74 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,63 (1H, м), 7,27-7,21 (3H, м), 7,18-7,13 (2H, м), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,32 (1H, м), 4,40 (2H, с), 3,99 (2H, т, J=9 Гц), 3,85 (2H, т, J=6 Гц), 3,81 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6 Гц), 3,28 (2H, м), 3,16 (2H, т, J=9 Гц), 2,01 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,48 (9H, с).

(Ссылочный пример 45) трет-бутил 4-[(6-{5-[(дибензиламино)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 56, используя трет-бутил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (185 мг, 0,591 ммоль), полученный в ссылочном примере 41, и, вместо 5-[(циклопропилметил)сульфонил]индолина, 1-ацетил-N,N-дибензилиндолин-5-сульфонамид (187 мг, 0,493 ммоль), полученный в ссылочном примере 18, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (269 мг, выход: 83%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,52 (1H, д, J=8 Гц), 8,51 (1H, с), 7,74 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,57 (1H, с), 7,25-7,20 (6H, м), 7,12-7,07 (4H, м), 5,98 (1H, с), 5,32 (1H, м), 4,31 (4H, с), 4,05 (2H, т, J=9 Гц), 3,81 (2H, м), 3,33-3,22 (4H, м), 2,01 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,48 (9H, с).

(Пример 1) трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 8)

Трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,24 г, 6,16 ммоль) добавляли при температуре 0°C в суспензию в ТГФ (15 мл) гидрида натрия (63%-ая дисперсия в минеральном масле; здесь и далее указываемый как гидрид натрия (63%); 281 мг, 7,38 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (1,87 г, 6,04 ммоль), полученный в ссылочном примере 19, и ТГФ (5 мл), и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем [(i) гексан:этилацетат=50:50, об./об.; (ii) этилацетат]. Полученный сырой продукт промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (2,03 г, выход: 71%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,35-5,29 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,83-3,77 (2H, м), 3,33-3,25 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,03-1,97 (2H, м), 1,77-1,69 (2H, м), 1,48 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 475 [M+H]⁺.

(Пример 2) изопропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 4)

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к дихлорметановому (1 мл) раствору трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата (188 мг, 0,396 ммоль), полученного в примере 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Из реакционного раствора при пониженном давлении отгоняли растворитель. К дихлометановому (2,5 мл) раствору полученного остатка при температуре 0°C добавляли изопропил хлорформиат (68 мкл, 0,60 ммоль) и триэтиламин (276 мкл, 1,98 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 1,5 часа в реакционный раствор добавляли изопропил хлорформиат (100 мкл, 0,878 ммоль) и триэтиламин (410 мкл, 2,94 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем [(i) гексан:этилацетат=70:30-50:50, об./об.; (ii) этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (82,8 мг, выход: 45%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,36-5,30 (1H, м), 4,94 (1H, септ, J=6 Гц), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,87-3,80 (2H, м), 3,36-3,29 (4H, м), 3,06 (3H, с), 2,03-1,98 (2H, м), 1,78-1,70 (2H, м), 1,26 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 461 [M+H]⁺.

(Пример 3) 2-фторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 34)

Диизопропилэтиламин (178 мкл, 0,997 ммоль) и (2-фторэтил) хлорформиат (33 мкл, 0,350 ммоль) добавляли при температуре 0°C к дихлорметановой (2 мл) суспензии гидрохлорида 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолина (188 мг, 0,396 ммоль), полученного в ссылочном примере 27, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем [(i) гексан:дихлорметан=1:1, об./об.; (ii) гексан:этилацетат:дихлорметан=2:1:2-1:1:1-2:2:1, об./об.; (iii) этилацетат:дихлорметан=1:1, об./об.] с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (58,8 мг, выход: 38%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2 Гц), 5,99 (1H, д, J=1 Гц), 5,38-5,35 (1H, м), 4,70-4,68 (1H, м), 4,58-4,56 (1H, м), 4,40-4,38 (1H, м), 4,33-4,31 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,88-3,82 (2H, м), 3,44-3,38 (2H, м), 3,32 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,06-2,00 (2H, м), 1,82-1,74 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 465 [M+H]⁺.

(Пример 4) 4-[4-({6-[5-(Метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-ил]-4-оксобутан-2-ол (иллюстративное соединение No: 97)

3-Гидроксибутановую кислоту (61 мкл, 0,66 ммоль), диизопропилэтиламин (102 мкл, 0,571 ммоль) и 4-(диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид (235 мг, 0,849 ммоль) добавляли к этанольной (3 мл) суспензии гидрохлорида 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолина (224 мг, 0,545 ммоль), полученного в ссылочном примере 27, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=1:1, об./об.). Полученный сырой продукт промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде сероватой белой пены (174 мг, выход: 69%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, ушир. с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2 Гц), 5,99 (1H, ушир. с), 5,42-5,37 (1H, м), 4,24-3,30 (9H, м), 3,04 (3H, с), 2,55-2,31 (2H, м), 2,08-2,00 (2H, м), 1,84-1,76 (2H, м), 1,24 (3H, д, J=7 Гц);

MS (FAB) m/z: 461 [M+H]⁺.

(Пример 5) бензил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 49)

Диизопропилэтиламин (93 мкл, 0,53 ммоль) и бензил хлорформиат (57 мкл, 0,40 ммоль) добавляли при температуре 0°C к дихлометановому (5 мл) раствору 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолина (100 мг, 0,267 ммоль), полученного в ссылочном примере 28, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1-1:1, об./об.). Полученный сырой продукт промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (67,3 мг, выход: 50%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, ушир. с), 7,38-7,37 (5H, м), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,37-5,31 (1H, м), 5,15 (2H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,89-3,82 (2H, м), 3,43-3,37 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,05-1,98 (2H, м), 1,80-1,72 (2H, м);

MS (CI) m/z: 509 [M+H]⁺.

(Пример 6) бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 5)

Диизопропилэтиламин (186 мкл, 1,07 ммоль) и бутил хлорформиат (51 мкл, 0,40 ммоль) добавляли при температуре 0°C к дихлометановому (5 мл) раствору 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолина (100 мг, 0,267 ммоль), полученного в ссылочном примере 28, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1-1:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (53,9 мг, выход: 43%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, ушир. с), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,36-5,31 (1H, м), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,87-3,80 (2H, м), 3,38-3,29 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,05-1,98 (2H, м), 1,79-1,71 (2H, м), 1,67-1,60 (2H, м), 1,45-1,35 (2H, м), 0,95 (3H, т, J=7 Гц);

MS (CI) m/z: 475 [M+H]⁺.

(Пример 7) пропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 3)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (100 мг, 0,267 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, пропил хлорформиат (45 мкл, 0,40 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (58,6 мг, выход: 48%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, ушир. с), 5,99 (1H, с), 5,37-5,32 (1H, м), 4,10-4,05 (4H, м), 3,05 (3H, с), 2,05-1,98 (2H, м), 1,80-1,63 (4H, м), 0,96 (3H, т, J=7 Гц);

MS (CI) m/z: 461 [M+H]⁺.

(Пример 8) 2-метоксиэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 40)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (100 мг, 0,267 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, метоксиэтил хлорформиат (46 мкл, 0,40 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (79,6 мг, выход: 63%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, ушир. с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, ушир. с), 5,99 (1H, с), 5,37-5,31 (1H, м), 4,28-4,25 (2H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,88-3,82 (2H, м), 3,64-3,61 (2H, м), 3,41-3,30 (4H, м), 3,41 (3H, с), 3,05 (3H, с), 2,05-1,98 (2H, м), 1,81-1,72 (4H, м);

MS (CI) m/z: 477 [M+H]⁺.

(Пример 9) втор-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 7)

Трет-бутоксид калия (174 мг, 1,55 ммоль) добавляли к раствору в ТГФ (3,5 мл) 2-бутанола (86 мг, 0,93 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем туда добавляли раствор в ТГФ (3 мл) 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолина (150 мг, 0,311 ммоль), полученного в ссылочном примере 29, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1-1:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (20,0 мг, выход: 14%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,59 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, с), 7,80 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,73 (1H, д, J=2 Гц), 5,99 (1H, д, J=1 Гц), 5,37-5,32 (1H, м), 4,80-4,76 (1H, м), 4,08 (2H, т, J=9 Гц), 3,87-3,82 (2H, м), 3,37-3,30 (4H, м), 3,05 (3H, с), 2,04-1,99 (2H, м), 1,79-1,71 (2H, м), 1,55 (2H, с), 1,24 (3H, д, J=6 Гц), 0,93 (3H, т, J=7 Гц);

MS (CI) m/z: 475 [M+H]⁺.

(Пример 10) 2-циклопропилэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 30)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 2-циклопропилэтанол (56 мкл, 0,93 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (44,7 мг, выход: 30%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,73-7,72 (1H, м), 5,99 (1H, с), 5,37-5,31 (1H, м), 4,18 (2H, т, J=7 Гц), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,88-3,81 (2H, м), 3,40-3,30 (4H, м), 3,05 (3H, с), 2,06-1,99 (2H, м), 1,80-1,73 (2H, м), 1,58-1,53 (2H, м), 0,76-0,70 (1H, м), 0,49-0,45 (2H, м), 0,11-0,07 (2H, м);

MS (CI) m/z: 487 [M+H]⁺.

(Пример 11) (1-метилциклопропил)метил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 24)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, (1-метилциклопропил)метанол (91 мкл, 0,93 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (50,3 мг, выход: 33%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, ушир. с), 5,99 (1H, д, J=1 Гц), 5,38-5,32 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,90 (2H, с), 3,90-3,83 (2H, м), 3,41-3,29 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,06-2,00 (2H, м), 1,81-1,72 (2H, м), 1,14 (3H, с), 0,51-0,48 (2H, м), 0,37-0,34 (2H, м);

MS (CI) m/z: 487 [M+H]⁺.

(Пример 12) 2,2-дифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 53)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 2,2-дифторэтанол (76,5 мг, 0,933 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (105 мг, выход: 70%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, ушир. с), 5,99 (1H, с), 5,97 (1H, тт, J=55 Гц, 4 Гц), 5,38-5,34 (1H, м), 4,30 (2H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,85-3,79 (2H, м), 3,45-3,40 (2H, м), 3,32 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,06-1,99 (2H, м), 1,82-1,75 (2H, м);

MS (CI) m/z: 483 [M+H]⁺.

(Пример 13) циклогептил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 23)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, циклогептанол (149 мкл, 1,24 ммоль), с получением сырого продукта. Полученный сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ [Inertsil ODS-3 (30 мм вн.д.×250 мм), GL Sciences Inc., вода:ацетонитрил=95:5-0:100 (градиент)] с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (18,0 мг, выход: 8%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, с), 7,80 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,73 (1H, ушир. с), 5,99 (1H, с), 5,36-5,32 (1H, м), 4,90-4,85 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,87-3,83 (2H, м), 3,37-3,30 (4H, м), 3,05 (3H, с), 2,03-2,00 (2H, м), 1,95-1,89 (2H, м), 1,75-1,45 (12H, м);

MS (CI) m/z: 515 [M+H]⁺.

(Пример 14) циклогексил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 22)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, циклогексанол (131 мкл, 1,24 ммоль), с получением сырого продукта. Полученный сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ [Inertsil ODS-3 (30 мм вн.д.×250 мм), GL Sciences Inc., вода:ацетонитрил=95:5-0:100 (градиент)], с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (22,2 мг, выход: 11%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,36-5,31 (1H, м), 4,73-4,67 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,87-3,81 (2H, м), 3,37-3,29 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,05-1,98 (2H, м), 1,90-1,84 (2H, м), 1,79-1,68 (4H, м), 1,55-1,25 (6H, м);

MS (FAB) m/z: 501 [M+H]⁺.

(Пример 15) 1-циклопропилэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 28)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 1-циклопропилэтанол (90 мкл, 0,93 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (56,1 мг, выход: 37%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,37-5,31 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,88-3,82 (2H, м), 3,38-3,29 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,05-1,98 (2H, м), 1,79-1,71 (2H, м), 1,32 (3H, д, J=6 Гц), 1,02-0,94 (1H, м), 0,54-0,39 (3H, м), 0,27-0,22 (1H, м);

MS (CI) m/z: 487 [M+H]⁺.

(Пример 16) 2-фурилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 25)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 2-фурилметанол (81 мкл, 0,93 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (18,0 мг, выход: 2%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, д, J=1 Гц), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, ушир. с), 6,42-6,36 (2H, м), 5,97 (1H, д, J=1 Гц), 5,36-5,30 (1H, м), 5,09 (2H, с), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,86-3,77 (2H, м), 3,40-3,29 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,05-1,86 (2H, м), 1,80-1,70 (2H, м);

MS (CI) m/z: 499 [M+H]⁺.

(Пример 17) дициклопропилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 29)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, дициклопропилметанол (72 мкл, 0,93 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (45,7 мг, выход: 29%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, ушир. с), 5,99 (1H, с), 5,37-5,32 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,91-3,83 (3H, м), 3,38-3,29 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,05-1,99 (2H, м), 1,80-1,71 (2H, м), 1,11-1,04 (2H, м), 0,58-0,41 (6H, м), 0,36-0,30 (2H, м);

MS (FAB) m/z: 513 [M+H]⁺.

(Пример 18) 1-фенилэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 52)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, DL-1-фенилэтанол (113 мкл, 0,933 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (60,5 мг, выход: 37%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,73 (1H, ушир. с), 7,37-7,36 (5H, м), 5,98 (1H, с), 5,84 (1H, кв, J=6 Гц), 5,36-5,32 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,90-3,83 (2H, м), 3,44-3,30 (4H, м), 3,05 (3H, с), 2,04-1,99 (2H, м), 1,80-1,72 (2H, м), 1,56 (3H, д, J=6 Гц);

MS (CI) m/z: 523 [M+H]⁺.

(Пример 19) 3-фурилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 26)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 3-фурилметанол (81 мкл, 0,93 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (11,6 мг, выход: 7%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, ушир. с), 7,48 (1H, ушир. с), 7,41-7,40 (1H, м), 6,45 (1H, ушир. с), 5,98 (1H, с), 5,36-5,31 (1H, м), 5,02 (2H, с), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,86-3,78 (2H, м), 3,40-3,29 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,05-1,97 (2H, м), 1,79-1,71 (2H, м);

MS (FAB) m/z: 499 [M+H]⁺.

(Пример 20) циклопентилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 21)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, циклопентилметанол (101 мкл, 0,933 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета 36,8 мг, выход: 24%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, д, J=1 Гц), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, с), 5,36-5,31 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,98 (2H, д, J=7 Гц), 3,86-3,81 (2H, м), 3,38-3,29 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,22 (1H, квинтет, J=7 Гц), 2,05-1,98 (2H, м), 1,79-1,64 (8H, м), 1,32-1,25 (2H, м);

MS (CI) m/z: 501 [M+H]⁺.

(Пример 21) 2-фтор-1-(фторметил)этил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 55)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (150 мг, 0,311 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 1,3-дифторпропан-2-ол (72 мкл, 0,93 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (65,8 мг, выход: 43%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,73 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, с), 5,39-5,33 (1H, м), 5,15 (1H, тт, J=20 Гц, 5 Гц), 4,70-4,57 (4H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,86-3,80 (2H, м), 3,45-3,39 (2H, м), 3,32 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,06-2,00 (2H, м), 1,83-1,76 (2H, м);

MS (CI) m/z: 497 [M+H]⁺.

(Пример 22) изобутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 307)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 2, используя трет-бутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (154 мг, 0,315 ммоль), полученный в примере 30, и, вместо изопропил хлорформиата и триэтиламина, изобутил хлорформиат (130 мкл, 1,00 ммоль) и диизопропилэтиламин (560 мкл, 3,14 ммоль), соответственно, с получением указанного в заголовке соединения в виде сероватого белого порошка (94,2 мг, выход: 61%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,75 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,36-5,32 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,88 (2H, д, J=6 Гц), 3,88-3,82 (2H, м), 3,39-3,30 (4H, м), 3,10 (2H, кв, J=7 Гц), 2,05-1,99 (2H, м), 1,95 (1H, септ, J=7 Гц), 1,79-1,72 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 489 [M+H]⁺.

(Пример 23) циклобутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 310)

Циклобутанол (90 мкл, 1,15 ммоль) и трет-бутоксид калия (50 мг, 0,446 ммоль) добавляли к суспензии в ТГФ (2,5 мл) 5-(этилсульфонил)-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолина (109 мг, 0,226 ммоль), полученного в ссылочном примере 31, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем [(i) гексан:этилацетат=50:50, об./об.; (ii) этилацетат]. Полученный сырой продукт промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (34,6 мг, выход: 32%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,75 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,36-5,30 (1H, м), 4,98-4,91 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,85-3,80 (2H, м), 3,38-3,29 (4H, м), 3,10 (2H, кв, J=7 Гц), 2,39-2,31 (2H, м), 2,12-1,98 (4H, м), 1,81-1,55 (4H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 487 [M+H]⁺.

(Пример 24) втор-бутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 308)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 23, используя 5-(этилсульфонил)-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (179 мг, 0,371 ммоль), полученный в ссылочном примере 31, и, вместо циклобутанола, 2-бутанол (170 мкл, 1,85 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (55,1 мг, выход: 30%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,75 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,37-5,31 (1H, м), 4,77 (1H, секстет, J=6 Гц), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,87-3,82 (2H, м), 3,37-3,25 (4H, м), 3,10 (2H, кв, J=7 Гц), 2,04-1,99 (2H, м), 1,79-1,73 (2H, м), 1,66-1,52 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,23 (3H, д, J=6 Гц), 0,92 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 489 [M+H]⁺.

(Пример 25) трет-бутил 4-({6-[5-(изобутилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 481)

Ацетат палладия (11,3 мг, 0,0503 ммоль) добавляли к 1,4-диоксановому (7,5 мл) раствору 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила (37,2 мг, 0,0945 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Раствор добавляли к 1,4-диоксановой (7,5 мл) суспензии трет-бутил 4-[(6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (143 мг, 0,456 ммоль), полученного в ссылочном примере 41, гидрохлорида 5-изобутансульфонилиндолина (123 мг, 0,446 ммоль), полученного в ссылочном примере 11, и карбонат калия (1,12 г, 8,10 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 1 часа и при температуре 120°C в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через Целит (торговая марка). Фильтрат промывали 10%-ной соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем [(i) гексан:этилацетат=50:50, об./об.; (ii) этилацетат] и тонкослойной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (12,6 мг, выход: 5%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,75 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2 Гц), 5,98 (1H, д, J=1 Гц), 5,35-5,28 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,82-3,77 (2H, м), 3,33-3,25 (4H, м), 2,97 (2J, д, J=6 Гц), 2,25-2,17 (1H, м), 2,03-1,97 (2H, м), 1,77-1,69 (2H, м), 1,48 (9H, с), 1,05 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 517 [M+H]⁺.

(Пример 26) трет-бутил 4-({5-метил-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 202)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 25, используя трет-бутил 4-[(6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (291 мг, 0,888 ммоль), полученный в ссылочном примере 40, и 5-метансульфонилиндолин (162 мг, 0,821 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (365 мг, выход: 91%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,43 (1H, с), 7,71-7,67 (2H, м), 6,70 (1H, д, J=8 Гц), 5,40-5,34 (1H, м), 4,20 (2H, т, J=9 Гц), 3,78-3,72 (2H, м), 3,42-3,35 (2H, м), 3,22 (2H, т, J=8 Гц), 3,03 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,05-1,99 (2H, м), 1,84-1,76 (2H, м), 1,49 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 489 [M+H]⁺.

(Пример 27) изобутил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 390)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(пропилсульфонил)индолин гидрохлорид (199 мг, 0,453 ммоль), полученный в ссылочном примере 32, и, вместо бутил хлорформиата, изобутил хлорформиат, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (193 мг, выход: 85%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,75 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,68 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,37-5,31 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,88 (2H, д, J=7 Гц), 3,88-3,81 (2H, м), 3,39-3,29 (4H, м), 3,07-3,03 (2H, м), 2,05-1,90 (3H, м), 1,80-1,69 (4H, м), 0,99 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 503 [M+H]⁺.

(Пример 28) изопропил 4-({5-метил-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 200)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 2, используя трет-бутил 4-({5-метил-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (208 мг, 0,426 ммоль), полученный в примере 26, и, вместо триэтиламина, диизопропилэтиламин (380 мкл, 2,13 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (177 мг, выход: 88%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,43 (1H, с), 7,71-7,67 (2H, м), 6,70 (1H, д, J=8 Гц), 5,42-5,36 (1H, м), 4,95 (1H, септ, J=6 Гц), 4,19 (2H, т, J=8 Гц), 3,81-3,76 (2H, м), 3,46-3,40 (2H, м), 3,22 (2H, т, J=8 Гц), 3,03 (3H, с), 2,06-2,00 (2H, м), 2,05 (3H, с), 1,85-1,77 (2H, м), 1,27 (6H, д, J=6 Гц);

MS (FAB) m/z: 475 [M+H]⁺.

(Пример 29) 2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(изобутилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 486)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 23, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(изобутилсульфонил)индолин (260 мг, 0,509 ммоль), полученный в ссылочном примере 37, и, вместо циклобутанола, 2,2,2-трифторэтанол (185 мкл, 2,54 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (217 мг, выход: 79%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,75 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,69 (1H, с), 5,99 (1H, с), 5,40-5,34 (1H, м), 4,54-4,47 (2H, м), 4,07 (2H, т, J=8 Гц), 3,86-3,80 (2H, м), 3,48-3,42 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 2,97 (2H, д, J=7 Гц), 2,26-2,16 (1H, м), 2,06-2,01 (2H, м), 1,84-1,77 (2H, м), 1,05 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 543 [M+H]⁺.

(Пример 30) трет-бутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 309)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 1, используя 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(этилсульфонил)индолин (114 мг, 0,551 ммоль), полученный в ссылочном примере 20, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (79,0 мг, выход: 35%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,29-5,24 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 4,03 (2H, кв, J=7 Гц), 3,71 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,21 (2H, кв, J=7 Гц), 1,99-1,95 (2H, м), 1,60-1,53 (2H, м), 1,41 (9H, с), 1,10 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 489 [M+H]⁺.

(Пример 31) изопропил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 305)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(этилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (56,0 мг, 0,143 ммоль), полученный в ссылочном примере 30, и, вместо бутил хлорформиата, изопропил хлорформиат (20,0 мг, 0,158 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (65,0 мг, выход: 96%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,31-5,25 (1H, м), 4,78 (1H, септ, J=6 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,74 (2H, дт, J=14 Гц, 6 Гц), 3,30-3,18 (6H, м), 2,01-1,94 (2H, м), 1,62-1,54 (2H, м), 1,20 (6H, д, J=6 Гц), 1,10 (3H, т, J=7 Гц);

MS (FAB) m/z: 475 [M+H]⁺.

(Пример 32) трет-бутил 4-({6-[5-(изопропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 414)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 1, используя 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(изопропилсульфонил)индолин (60,0 мг, 0,178 ммоль), полученный в ссылочном примере 22, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (84,0 мг, выход: 94%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=9 Гц), 7,64 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,30-5,24 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,75-3,69 (2H, м), 3,41-3,25 (3H, м), 3,19-3,14 (2H, м), 1,99-1,95 (2H, м), 1,60-1,53 (2H, м), 1,41 (9H, с), 1,15 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 503 [M+H]⁺.

(Пример 33) изопропил 4-({6-[5-(изопропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 412)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 28, используя трет-бутил 4-({6-[5-(изопропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (80,0 мг, 0,159 ммоль), полученный в примере 32, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (64,0 мг, выход: 82%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=9 Гц), 7,65 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,31-5,25 (1H, м), 4,78 (1H, септ, J=6 Гц), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,78-3,72 (2H, м), 3,38-3,19 (5H, м), 2,01-1,96 (2H, м), 1,63-1,54 (2H, м), 1,20 (6H, д, J=6 Гц), 1,16 (6H, д, J=7 Гц);

MS (FAB) m/z: 488 [M+H]⁺.

(Пример 34) трет-бутил 4-({6-[6-фтор-5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 133)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 1, используя 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-6-фтор-5-(метилсульфонил)индолин (286 мг, 0,873 ммоль), полученный в ссылочном примере 23, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (141 мг, выход: 33%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,58 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=13H), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 6,28 (1H, с), 5,30-5,25 (1H, м), 4,12 (2H, т, J=9 Гц), 3,73-3,69 (2H, м), 3,27-3,14 (7H, м), 1,99-1,95 (2H, м), 1,69-1,64 (2H, м), 1,38 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 492 [M+H]⁺.

(Пример 35) изопропил 4-({6-[6-фтор-5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 131)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 28, используя трет-бутил 4-({6-[6-фтор-5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (86,0 мг, 0,175 ммоль), полученный в примере 34, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (56,0 мг, выход: 68%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,58 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=13H), 7,62 (1H, д, J=7 Гц), 6,28 (1H, с), 5,31-5,26 (1H, м), 4,78 (1H, септ, J=6 Гц), 4,12 (2H, т, J=9 Гц), 3,74 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,25 (3H, с), 3,21-3,13 (2H, м), 2,00-1,94 (2H, м), 1,61-1,50 (2H, м), 1,41 (6H, д, J=6 Гц);

MS (FAB) m/z: 479 [M+H]⁺.

(Пример 36) трет-бутил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 391)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 1, используя 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(пропилсульфонил)индолин (122 мг, 0,542 ммоль), полученный в ссылочном примере 21, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (84,0 мг, выход: 46%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,27 (1H, септ, J=4 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,72 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,21-3,13 (4H, м), 2,00-1,94 (2H, м), 1,61-1,50 (4H, м), 1,41 (9H, с), 0,91 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 503 [M+H]⁺.

(Пример 37) 2,2-диметилпропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 18)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (45,0 мг, 0,151 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, неопентил хлорформиат (26 мг, 0,17 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (32,0 мг, выход: 54%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=9 Гц), 6,24 (1H, с), 5,32-5,27 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,77 (2H, ушир. с), 3,72 (2H, с), 3,30-3,22 (4H, м), 3,15 (3H, с), 2,02-1,99 (2H, м), 1,63-1,57 (2H, м), 0,91 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 489 [M+H]⁺.

(Пример 38) фенил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 46)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (49,0 мг, 0,162 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, фенил хлорформиат (28 мг, 0,18 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (23,0 мг, выход: 36%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=9 Гц), 7,39 (2H, т, J=7 Гц), 7,23 (1H, т, J=8 Гц), 7,14 (2H, д, J=8 Гц), 6,27 (1H, с), 5,38-5,33 (1H, м), 4,11 (2H, т, J=9 Гц), 3,95 (1H, ушир. с), 3,81 (1H, ушир. с), 3,50 (1H, ушир. с), 3,37-3,27 (3H, м), 3,15 (3H, с), 2,09 (2H, ушир. с), 1,73 (2H, ушир. с);

MS (ESI) m/z: 495 [M+H]⁺.

(Пример 39) изобутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 6)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (47,0 мг, 0,154 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, изобутил хлорформиат (23 мг, 0,17 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (30,0 мг, выход: 51%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,73 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=9 Гц), 6,24 (1H, с), 5,31-5,26 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,79 (2H, д, J=6 Гц), 3,79-3,74 (2H, м), 3,29-3,21 (4H, м), 3,15 (3H, с), 2,02-1,97 (2H, м), 1,87 (1H, септ, J=6 Гц), 1,63-1,56 (2H, м), 0,90 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 475 [M+H]⁺.

(Пример 40) изопропил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 389)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 28, используя трет-бутил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (65,0 мг, 0,129 ммоль), полученный в примере 36, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета шка (42,0 мг, выход: 66%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=8 Гц), 8,54 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,68 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,30-5,26 (1H, м), 4,78 (1H, септ, J=6 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,77-3,72 (2H, м), 3,32-3,18 (6H, м), 2,00-1,95 (2H, м), 1,62-1,51 (4H, м), 1,19 (6H, д, J=6 Гц), 0,91 (3H, т, J=8 Гц);

MS (ESI) m/z: 489 [M+H]⁺.

(Пример 41) 5-(метилсульфонил)-1-(6-{[1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (иллюстративное соединение No: 81)

Оксалилхлорид (65 мкл, 0,74 ммоль) и каплю ДМФ добавляли при температуре 0°C к дихлометановому (1,9 мл) раствору 3,3,3-трифторпропионовой кислоты (63 мг, 0,50 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Затем из реакционного раствора отгоняли растворитель. Полученный остаток представлял собой хлорангидрид кислоты.

Трифторуксусную кислоту (2,35 мл) добавляли при температуре 0°C к дихлометановому (9,38 мл) раствору трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата (469 мг, 0,988 ммоль), полученного в примере 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем из реакционного раствора отгоняли растворитель. К раствору в ТГФ (450 мкл) части (150 мг) полученного остатка и диизопропилэтиламина (431 мкл, 2,48 ммоль) при температуре 0°C добавляли раствор в ТГФ (3,0 мл) выше полученного хлорангидрида кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воды, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (13 мг, выход: 11%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=9 Гц), 6,25 (1H, с), 5,35-5,31 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,95-3,90 (1H, м), 3,74-3,66 (3H, м), 3,40-3,35 (1H, м), 3,30-3,25 (3H, м), 3,15 (3H, с), 2,06-1,96 (2H, м), 1,72-1,65 (1H, м), 1,61-1,54 (1H, м);

MS (FAB) m/z: 485 [M+H]⁺.

(Пример 42) 1-(6-{[1-(бутилсульфонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 126)

Трифторуксусную кислоту (727 мкл) добавляли при температуре 0°C к дихлометановому (2,90 мл) раствору трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата (145 мг, 0,306 ммоль), полученного в примере 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К дихлометановому (3,70 мл) раствору полученного остатка и диизопропилэтиламина (1,07 мл, 6,14 ммоль) при температуре 0°C добавляли дихлорметановый (1,85 мл) раствор 1-бутансульфонил хлорида (72,0 мг, 0,461 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа и затем при температуре 80°C в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол и осадок собирали с помощью фильтрации. Полученный сырой продукт промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (125 мг, выход: 82%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=9 Гц), 6,25 (1H, с), 5,29-5,22 (1H, м), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,49-3,43 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,21-3,15 (2H, м), 3,15 (3H, с), 3,08-3,04 (2H, м), 2,10-2,03 (2H, м), 1,78-1,62 (4H, м), 1,46-1,37 (2H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц);

MS (FAB) m/z: 495 [M+H]⁺.

(Пример 43) изопропил 4-({6-[6-хлор-5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 155)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 1, используя 6-хлор-1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (353 мг, 1,03 ммоль), полученный в ссылочном примере 24, и, вместо трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, изопропил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (288 мг, 1,54 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (446 мг, выход: 88%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,65 (1H, с), 8,60 (1H, с), 7,83 (1H, с), 6,27 (1H, с), 5,31-5,26 (1H, м), 4,78 (1H, септ, J=6 Гц), 4,11 (2H, т, J=9 Гц), 3,74 (2H, дт, J=13 Гц, 5 Гц), 3,30 (3H, с), 3,29-3,18 (4H, м), 2,00-1,96 (2H, м), 1,61-1,55 (2H, м), 1,20 (6H, д, J=6 Гц);

MS (FAB) m/z: 495 [M+H]⁺.

(Пример 44) циклопропилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 19)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (102 мг, 0,218 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, циклопропилметанол (26 мкл, 0,33 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (49,0 мг, выход: 48%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,74-7,72 (2H, м), 6,24 (1H, с), 5,31-5,26 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 3,76 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,33-3,20 (4H, м), 3,15 (3H, с), 2,01-1,98 (2H, м), 1,64-1,57 (2H, м), 1,14-1,06 (1H, м), 0,52-0,48 (2H, м), 0,28-0,25 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 473 [M+H]⁺.

(Пример 45) 1-{6-[(1-бензоилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-4-ил}-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 84)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (50,0 мг, 0,134 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, бензоил хлорид (19 мкл, 0,16 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (24,0 мг, выход: 38%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=7 Гц), 7,46-7,45 (3H, м), 7,43-7,40 (2H, м), 6,24 (1H, с), 5,39-5,34 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 4,06 (1H, ушир. с), 3,56 (1H, ушир. с), 3,41 (1H, ушир. с), 3,30-3,25 (3H, м), 3,15 (3H, с), 2,08 (1H, ушир. с), 1,99 (1H, ушир. с), 1,68 (2H, ушир. с);

MS (ESI) m/z: 479 [M+H]⁺.

(Пример 46) этил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 2)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (90,0 мг, 0,240 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутилхлорформиата, этилхлорформиат (34 мкл, 0,36 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (75,0 мг, выход: 70%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=7 Гц), 6,24 (1H, с), 5,30-5,25 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=8 Гц), 4,05 (2H, кв, J=7 Гц), 3,75 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,24 (2H, ушир. с), 3,15 (3H, с), 2,01-1,96 (2H, м), 1,63-1,56 (2H, м), 1,19 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 447 [M+H]⁺.

(Пример 47) 2-хлорэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 36)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (250 мг, 0,668 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутилхлорформиата, 2-хлорэтилхлорформиат (103 мкл, 1,00 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (229 мг, выход: 71%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,73-7,72 (2H, м), 6,24 (1H, с), 5,33-5,27 (1H, м), 4,27 (2H, т, J=5 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,82 (2H, дд, J=6 Гц, 5 Гц), 3,80-3,74 (2H, м), 3,31-3,24 (4H, м), 3,15 (3H, с), 2,03-1,95 (2H, м), 1,66-1,57 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 481 [M+H]⁺.

(Пример 48) 1-(6-{[1-(циклопропилацетил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 78)

4-(4,4-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид (72 мг, 0,262 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору в ДМФ (4,20 мл) 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолина (70,0 мг, 0,187 ммоль), полученного в ссылочном примере 28, и циклопропилуксусной кислоты (28,0 мг, 0,280 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем [(i) гексан:этилацетат=9:1, об./об.; (ii) этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (71,0 мг, выход: 84%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,74-7,72 (2H, м), 6,24 (1H, с), 5,34-5,29 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,98-3,94 (1H, м), 3,75-3,70 (1H, м), 3,36-3,26 (3H, м), 3,22-3,17 (1H, м), 3,15 (3H, с), 2,28 (2H, д, J=7 Гц), 2,04-1,95 (2H, м), 1,67-1,51 (2H, м), 1,00-0,92 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,13-0,11 (2H, м);

MS (FAB) m/z: 457 [M+H]⁺.

(Пример 49) циклопентил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 11)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (162 мг, 0,346 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, циклопентанол (94 мкл, 1,04 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (104 мг, выход: 62%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,74-7,72 (2H, м), 6,23 (1H, с), 5,30-5,25 (1H, м), 5,01-4,98 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,75-3,70 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,24-3,18 (2H, м), 3,15 (3H, с), 1,99-1,95 (2H, м), 1,82-1,77 (2H, м), 1,67-1,53 (8H, м);

MS (ESI) m/z: 487 [M+H]⁺.

(Пример 50) 1-(6-{[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 67)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 48, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (100 мг, 0,267 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо циклопропилуксусной кислоты, циклопропанкарбоновую кислоту (32 мкл, 0,40 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (61,0 мг, выход: 52%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,74-7,72 (2H, м), 6,24 (1H, с), 5,36-5,31 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 4,06-3,95 (2H, м), 3,52 (1H, ушир. с), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,21 (1H, ушир. с), 3,15 (3H, с), 2,09-1,96 (3H, м), 1,66 (1H, ушир. с), 1,54 (1H, ушир. с), 0,73-0,69 (4H, м);

MS (ESI) m/z: 443 [M+H]⁺.

(Пример 51) 1-(6-{[1-(изобутилсульфонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 127)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 42, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (100 мг, 0,267 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо 1-бутансульфонил хлорида, изобутансульфонил хлорид (54 мкл, 0,40 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета шка (117 мг, выход: 89%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,74-7,72 (2H, м), 6,25 (1H, с), 5,28-5,23 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,46-3,42 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,18-3,14 (2H, м), 3,15 (3H, с), 2,93 (2H, д, J=7 Гц), 2,17-2,03 (3H, м), 1,78-1,72 (2H, м), 1,05 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 495 [M+H]⁺.

(Пример 52) циклобутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 9)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (170 мг, 0,363 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, циклобутанол (86 мкл, 1,1 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (109 мг, выход: 64%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=6 Гц), 6,24 (1H, с), 5,30-5,25 (1H, м), 4,86-4,80 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,76-3,73 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,23 (2H, ушир. с), 3,15 (3H, с), 2,27-2,22 (2H, м), 2,03-1,95 (4H, м), 1,71 (1H, кв, J=10 Гц), 1,63-1,51 (3H, м);

MS (FAB) m/z: 473 [M+H]⁺.

(Пример 53) 1-этилпропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 13)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (176 мг, 0,376 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 3-пентанол (122 мкл, 1,13 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (93,0 мг, выход: 51%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=5 Гц), 6,24 (1H, с), 5,32-5,27 (1H, м), 4,56-4,51 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,79-3,76 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,24 (2H, ушир. с), 3,15 (3H, с), 2,01-1,97 (2H, м), 1,61-1,46 (6H, м), 0,85 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц);

MS (FAB) m/z: 489 [M+H]⁺.

(Пример 54) 1-(6-{[1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 122)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 42, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (100 мг, 0,267 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо 1-бутансульфонил хлорида, этансульфонил хлорид (38 мкл, 0,40 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (102 мг, выход: 82%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=7 Гц), 6,26 (1H, с), 5,28-5,24 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=8 Гц), 3,49-3,45 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,21-3,16 (2H, м), 3,15 (3H, с), 3,09 (2H, кв, J=7 Гц), 2,08-2,03 (2H, м), 1,77-1,70 (2H, м), 1,23 (3H, т, J=6 Гц);

MS (FAB m/z: 467 [M+H]⁺.

(Пример 55) циклобутилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 20)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (176 мг, 0,376 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, циклобутилметанол (107 мкл, 1,13 ммоль), с получением указанного в заголовке следующего в виде порошка белого цвета (136 мг, выход: 74%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,74-7,71 (2H, м), 6,24 (1H, с), 5,31-5,25 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,98 (2H, д, J=7 Гц), 3,76 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,24 (2H, ушир. с), 3,15 (3H, с), 2,62-2,50 (1H, м), 2,03-1,96 (4H, м), 1,92-1,69 (4H, м), 1,63-1,54 (2H, м);

MS (FAB) m/z: 487 [M+H]⁺.

(Пример 56) трет-бутил 4-[(6-{5-[(циклопропилметил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил]окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 537)

Ацетат палладия (5,0 мг, 0,020 ммоль) добавляли к суспензии в 1,4-диоксане (10,0 мл) 5-[(циклопропилметил)сульфонил]индолина (55,0 мг, 0,201 ммоль), полученного в ссылочном примере 16, трет-бутил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (76,0 мг, 0,241 ммоль), полученного в ссылочном примере 41, карбоната калия (555 мг, 4,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила (16,0 мг, 0,040 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционный раствор фильтровали. К фильтрату добавляли водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали уксусную кислоту три раза. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1-3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (102 мг, выход: 99%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,29-5,24 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,75-3,70 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,17 (2H, д, J=7 Гц), 3,17 (2H, ушир. с), 2,00-1,95 (2H, м), 1,60-1,53 (2H, м), 1,41 (9H, с), 0,87-0,80 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,13-0,10 (2H, м);

MS (FAB) m/z: 515 [M+H]⁺.

(Пример 57) трет-бутил 4-({6-[5-(циклобутилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 503)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 56, используя 5-(циклобутилсульфонил)индолин (55,0 мг, 0,208 ммоль), полученный в ссылочном примере 17, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (73,0 мг, выход: 71%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=9 Гц), 7,65 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,29-5,24 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 4,04-3,97 (1H, м), 3,75-3,70 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=9 Гц), 3,17 (2H, ушир. с), 2,35-2,27 (2H, м), 2,15-2,08 (2H, м), 2,00-1,81 (4H, м), 1,60-1,53 (2H, м), 1,41 (9H, с);

MS (FAB) m/z: 515 [M+H]⁺.

(Пример 58) трет-бутил 4-({6-[6-метокси-5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 251)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 1, используя 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-5-(метилсульфонил)индолин (200 мг, 0,589 ммоль), полученный в ссылочном примере 25, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (184 мг, выход: 62%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,38 (1H, с), 7,58 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,30-5,24 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,95 (3H, с), 3,72 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,22-3,12 (4H, м), 3,17 (3H, с), 2,00-1,94 (2H, м), 1,61-1,52 (2H, м), 1,41 (9H, с);

MS (FAB) m/z: 505 [M+H]⁺.

(Пример 59) изопропил 4-({6-[6-метокси-5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 249)

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 28, используя трет-бутил 4-({6-[6-метокси-5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (153 мг, 0,303 ммоль), полученный в примере 58, с получением соединения в виде порошка белого цвета а. Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 31, используя полученное соединение, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета ка (120 мг, выход: 82%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,38 (1H, с), 7,58 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,31-5,26 (1H, м), 4,78 (1H, септ, J=6 Гц), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,95 (3H, с), 3,74 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,26-3,16 (4H, м), 3,17 (3H, с), 2,01-1,94 (2H, м), 1,61-1,54 (2H, м), 1,19 (6H, д, J=6 Гц);

MS (FAB) m/z: 491 [M+H]⁺.

(Пример 60) 2,2-дифторэтил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 325)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 12, используя 5-(этилсульфонил)-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (300 мг, 0,622 ммоль), полученный в ссылочном примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (233 мг, выход: 76%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=6 Гц), 7,68 (1H, с), 6,25 (1H, тт, J=55 Гц, 3 Гц), 6,24 (1H, с), 5,33-5,28 (1H, м), 4,31 (2H, тд, J=16 Гц, 3 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,76 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,34-3,27 (4H, м), 3,21 (2H, кв, J=7 Гц), 2,03-1,99 (2H, м), 1,66-1,59 (2H, м), 1,10 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 497 [M+H]⁺.

(Пример 61) 2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 326)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 5-(этилсульфонил)-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (300 мг, 0,622 ммоль), полученный в ссылочном примере 31, и, вместо 2-бутанола, 2,2,2-трифторэтанол (187 мг, 1,87 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (233 мг, выход: 58%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 6,25 (1H, с), 5,34-5,29 (1H, м), 4,72 (2H, кв, J=9 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,76 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,34-3,27 (4H, м), 3,21 (2H, кв, J=7 Гц), 2,04-1,99 (2H, м), 1,67-1,60 (2H, м), 1,10 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 515 [M+H]⁺.

(Пример 62) 3-фурилметил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 315)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 19, используя 5-(этилсульфонил)-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (200 мг, 0,414 ммоль), полученный в ссылочном примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (107 мг, выход: 50%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 7,65 (1H, с), 6,53 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,30-5,25 (1H, м), 4,94 (2H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,77-3,74 (2H, м), 3,30-3,19 (6H, м), 1,99-1,97 (2H, м), 1,62-1,56 (2H, м), 1,10 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 513 [M+H]⁺.

(Пример 63) 5-(этилсульфонил)-1-(6-{[1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (иллюстративное соединение No: 328)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(этилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (200 мг, 0,515 ммоль), полученный в ссылочном примере 30, и, вместо бутил хлорформиата, хлорангидрид изовалериановой кислоты (69 мкл, 0,57 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета 195 мг, выход: 80%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,34-5,29 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 4,00-3,95 (1H, м), 3,79-3,74 (1H, м), 3,37-3,16 (6H, м), 2,22 (2H, д, J=7 Гц), 2,04-1,95 (3H, м), 1,65-1,49 (2H, м), 1,10 (3H, т, J=7 Гц), 0,91 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 473 [M+H]⁺.

(Пример 64) 2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 396)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 61, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(пропилсульфонил)индолин (140 мг, 0,282 ммоль), полученный в ссылочном примере 33, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (89,0 мг, выход: 60%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,33-5,29 (1H, м), 4,72 (2H, кв, J=9 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,76 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,36-3,26 (4H, м), 3,19 (2H, т, J=8 Гц), 2,04-2,00 (2H, м), 1,67-1,60 (2H, м), 1,59-1,51 (2H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 529 [M+H]⁺.

(Пример 65) 1-(6-{[1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(пропилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 397)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 63, используя гидрохлорид 1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(пропилсульфонил)индолина (200 мг, 0,456 ммоль), полученный в ссылочном примере 32, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (107 мг, выход: 48%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,34-5,29 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 4,00-3,95 (1H, м), 3,79-3,74 (1H, м), 3,37-3,26 (3H, м), 3,21-3,16 (3H, м), 2,22 (2H, д, J=7 Гц), 2,04-1,95 (3H, м), 1,65-1,49 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=6 Гц), 0,90 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 487 [M+H]⁺.

(Пример 66) 2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(изопропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 419)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 61, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(пропилсульфонил)индолин (140 мг, 0,282 ммоль), полученный в ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (136 мг, выход: 91%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=7 Гц), 7,64 (1H, с), 6,25 (1H, с), 5,33-5,29 (1H, м), 4,72 (2H, кв, J=9 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,76 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,37-3,27 (5H, м), 2,05-2,00 (2H, м), 1,67-1,60 (2H, м), 1,16 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 529 [M+H]⁺.

(Пример 67) 1-(6-{[1-(3,3-диметилбутаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 73)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 3, используя гидрохлорид 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолина (150 мг, 0,365 ммоль), полученный в ссылочном примере 27, и, вместо (2-фторэтил) хлорформиата, трет-бутилацетил хлорид (76 мкл, 0,55 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (149 мг, выход: 86%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=7 Гц), 6,24 (1H, с), 5,34-5,29 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 4,02-3,97 (1H, м), 3,85-3,80 (1H, м), 3,41-3,36 (1H, м), 3,29 (2H, т, J=9 Гц), 3,22-3,17 (1H, м), 3,15 (3H, с), 2,26 (2H, с), 2,05-1,94 (2H, м), 1,66-1,50 (2H, м), 1,00 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 473 [M+H]⁺.

(Пример 68) циклопропилметил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 392)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 44, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(пропилсульфонил)индолин (205 мг, 0,413 ммоль), полученный в ссылочном примере 33, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (145 мг, выход: 70%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,31-5,26 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 3,79-3,75 (2H, м), 3,30-3,18 (6H, м), 2,01-1,98 (2H, м), 1,64-1,51 (4H, м), 1,14-1,06 (1H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц), 0,52-0,48 (2H, м), 0,28-0,25 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 501 [M+H]⁺.

(Пример 69) циклопропилметил 4-({6-[5-(изопропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 415)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 44, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(изопропилсульфонил)индолин (184 мг, 0,371 ммоль), полученный в ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (72,0 мг, выход: 39%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=7 Гц), 7,64 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,31-5,26 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,85 (2H, д, J=7 Гц), 3,79-3,75 (2H, м), 3,34-3,22 (5H, м), 2,01-1,98 (2H, м), 1,64-1,56 (2H, м), 1,15 (6H, д, J=7 Гц), 1,13-1,06 (1H, м), 0,52-0,48 (2H, м), 0,28-0,25 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 501 [M+H]⁺.

(Пример 70) 2-фторэтил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 317)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(этилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (101 мг, 0,260 ммоль), полученный в ссылочном примере 30, и, вместо бутил хлорформиата, (2-фторэтил) хлорформиат (28 мкл, 0,29 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (108 мг, выход: 87%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,32-5,27 (1H, м), 4,61 (2H, дт, J=48 Гц, 4 Гц), 4,26 (2H, дт, J=30 Гц, 4 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,77 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,30-3,19 (6H, м), 2,03-1,97 (2H, м), 1,65-1,58 (2H, м), 1,10 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 479 [M+H]⁺.

(Пример 71) 2-фторэтил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 393)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 70, используя 1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(пропилсульфонил)индолин (103 мг, 0,256 ммоль), полученный в ссылочном примере 34, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (61,0 мг, выход: 48%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,68 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,32-5,27 (1H, м), 4,61 (2H, дт, J=48 Гц, 4 Гц), 4,26 (2H, дт, J=30 Гц, 4 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,77 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,31-3,18 (6H, м), 2,02-1,99 (2H, м), 1,65-1,51 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 493 [M+H]⁺.

(Пример 72) 2-фторэтил 4-({6-[5-(изобутилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 483)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 70, используя 5-(изобутилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (101 мг, 0,242 ммоль), полученный в ссылочном примере 36, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (113 мг, выход: 92%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=6 Гц), 7,70 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,32-5,27 (1H, м), 4,61 (2H, дт, J=48 Гц, 4 Гц), 4,26 (2H, дт, J=30 Гц, 4 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,80-3,75 (2H, м), 3,30-3,26 (4H, м), 3,12 (2H, д, J=6 Гц), 2,03-1,95 (3H, м), 1,65-1,58 (2H, м), 0,97 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 507 [M+H]⁺.

(Пример 73) изопропил 4-({6-[5-(изобутилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 479)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 31, используя 5-(изобутилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (100 мг, 0,240 ммоль), полученный в ссылочном примере 36, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (119 мг, выход: 99%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,54 (1H, д, J=9 Гц), 8,54 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=7 Гц), 7,70 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,30-5,25 (1H, м), 4,78 (1H, септ, J=6 Гц), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,74 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,30-3,20 (4H, м), 3,12 (2H, д, J=6 Гц), 2,03-1,94 (3H, м), 1,62-1,55 (2H, м), 1,19 (6H, д, J=6 Гц), 0,97 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 503 [M+H]⁺.

(Пример 74) изопропил 4-[(6-{5-[(циклопропилметил)сульфонил]-индолин-1-ил}пиримидин-4-ил]окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 535)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 31, используя 5-[(циклопропилметил)сульфонил]-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (150 мг, 0,360 ммоль), полученный в ссылочном примере 38, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (177 мг, выход: 98%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=7 Гц), 8,54 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,31-5,26 (1H, м), 4,78 (1H, септ, J=6 Гц), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,74 (2H, дт, J=14 Гц, 5 Гц), 3,30-3,26 (2H, м), 3,24-3,20 (2H, м), 3,17 (2H, д, J=7 Гц), 2,01-1,95 (2H, м), 1,62-1,55 (2H, м), 1,19 (6H, д, J=6 Гц), 0,87-0,85 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,13-0,10 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 501 [M+H]⁺.

(Пример 75) 2-фторэтил 4-[(6-{5-[(циклопропилметил)сульфонил]-индолин-1-ил}пиримидин-4-ил]окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 539)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 70, используя 5-[(циклопропилметил)сульфонил]-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (150 мг, 0,360 ммоль), полученный в ссылочном примере 38, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (182 мг, выход: 92%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=6 Гц), 8,55 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,32-5,27 (1H, м), 4,61 (2H, дт, J=48 Гц, 4 Гц), 4,26 (2H, дт, J=30 Гц, 4 Гц), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,79-3,75 (2H, м), 3,30-3,26 (4H, м), 3,17 (2H, д, J=7 Гц), 2,03-1,98 (2H, м), 1,65-1,58 (2H, м), 0,87-0,85 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,13-0,10 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 505 [M+H]⁺.

(Пример 76) 2,2,2-трифторэтил 4-[(6-{5-[(циклопропилметил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил]окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 542)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 61, используя 5-[(циклопропилметил)сульфонил]-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (70,0 мг, 0,696 ммоль), полученный в ссылочном примере 39, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (99,0 мг, выход: 79%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,55 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, с), 6,24 (1H, с), 5,34-5,29 (1H, м), 4,72 (2H, кв, J=9 Гц), 4,10 (2H, т, J=9 Гц), 3,76 (2H, дт, J=14 Гц, 4 Гц), 3,30-3,26 (4H, м), 3,17 (2H, д, J=7 Гц), 2,04-2,00 (2H, м), 1,67-1,60 (2H, м), 0,87-0,85 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,13-0,10 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 541 [M+H]⁺.

(Пример 77) 1-(6-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 98)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (114 мг, 0,304 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, метоксиацетил хлорид (32 мкл, 0,34 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (108 мг, выход: 79%).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 8,55 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=7 Гц), 6,24 (1H, с), 5,35-5,30 (1H, м), 4,11-4,08 (4H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 3,69-3,65 (1H, м), 3,29 (3H, с), 3,29-3,26 (4H, м), 3,15 (3H, с), 2,04-1,96 (2H, м), 1,69-1,52 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 469 [M+H]⁺.

(Пример 78) трет-бутил 4-({6-[5-(циклопропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 437)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 56, используя 5-(циклопропилсульфонил)индолин (30,3 мг, 0,136 ммоль), полученный в ссылочном примере 15, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (63,2 мг, выход: 93%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, с), 7,74 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,67 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,31 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=8 Гц), 3,80 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=8 Гц), 3,28 (2H, м), 2,45 (1H, м), 2,00 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,47 (9H, с), 1,33 (2H, м), 1,00 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 501 [M+H]⁺.

(Пример 79) трет-бутил 4-({6-[5-(циклопентилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 526)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 56, используя 5-(циклопентилсульфонил)индолин (102 мг, 0,406 ммоль), полученный в ссылочном примере 12, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (189 мг, выход: 88%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,56 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=9 Гц), 7,67 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,31 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,80 (2H, м), 3,47 (1H, м), 3,34-3,23 (4H, м), 2,11-1,95 (4H, м), 1,88 (2H, м), 1,81-1,66 (4H, м), 1,60 (2H, м), 1,48 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 528 [M+H]⁺.

(Пример 80) трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 617)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 56, используя 5-метилсульфинилиндолин (116 мг, 0,641 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (146 мг, выход: 50%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,48 (1H, д, J=9 Гц), 8,43 (1H, с), 7,50 (1H, с), 7,37 (1H, дд, J=9 Гц, 1 Гц), 5,89 (1H, с), 5,26 (1H, м), 3,98 (2H, т, J=9 Гц), 3,75 (2H, м), 3,28-3,18 (4H, м), 2,66 (3H, с), 1,95 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,43 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 459 [M+H]⁺.

(Пример 81) изопропил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 615)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 56, используя 5-метилсульфинилиндолин (329 мг, 1,79 ммоль), и, вместо трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, изопропил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (535 мг, 1,79 ммоль), полученный в ссылочном примере 42, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (467 мг, выход: 59%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,42 (1H, д, J=9 Гц), 8,36 (1H, с), 7,42 (1H, с), 7,31 (1H, дд, J=9 Гц, 1 Гц), 5,83 (1H, с), 5,22 (1H, м), 4,83 (1H, м), 3,90 (2H, т, J=9 Гц), 3,73 (2H, м), 3,24 (2H, м), 3,17 (2H, т, J=9 Гц), 2,60 (3H, с), 1,91 (2H, м), 1,64 (2H, м), 1,16 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 445 [M+H]⁺.

(Пример 82) трет-бутил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 264)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 56, используя 5-метилсульфонилиндолин (199 мг, 1,01 ммоль), и, вместо трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, трет-бутил 4-[(6-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (347 мг, 1,01 ммоль), полученный в ссылочном примере 43, с получением указанного в заголовке соединения в виде сероватой белой пены (431 мг, выход: 85%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,23 (1H, с), 7,73-7,70 (3H, м), 5,38 (1H, м), 4,34 (2H, т, J=8 Гц), 3,79 (2H, м), 3,77 (3H, с), 3,36 (2H, м), 3,24 (2H, т, J=9 Гц), 3,03 (3H, с), 2,04 (2H, м), 1,83 (2H, м), 1,48 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 505 [M+H]⁺.

(Пример 83) изопропил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 262)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 28, используя трет-бутил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (369 мг, 0,731 ммоль), полученный в примере 82, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (209 мг, выход: 58%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,23 (1H, с), 7,73-7,71 (3H, м), 5,39 (1H, м), 4,94 (1H, м), 4,34 (2H, т, J=8 Гц), 3,83 (2H, м), 3,77 (3H, с), 3,40 (2H, м), 3,24 (2H, т, J=9 Гц), 3,03 (3H, с), 2,05 (2H, м), 1,84 (2H, м), 1,27 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 491 [M+H]⁺.

(Пример 84) трет-бутил 4-[(6-{5-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 373)

Гидроксид палладия (100 мг) добавляли к раствору в смеси метанол (10 мл)/этилацетат (10 мл) трет-бутил 4-{[6-(5-{[2-(бензилокси)этил]сульфонил}индолин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилата (486 мг, 0,817 ммоль), полученного в ссылочном примере 44, и смесь перемешивали в течение 19,5 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит (торговая марка) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:2-4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (330 мг, выход: 80%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,61 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,76 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,70 (1H, с), 5,99 (1H, с), 5,32 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,99 (2H, м), 3,80 (2H, м), 3,36-3,23 (6H, м), 2,85 (1H, т, J=6 Гц), 2,00 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,48 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 505 [M+H]⁺.

(Пример 85) трет-бутил 4-[(6-{5-[(2-фторэтил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 355)

Трифторид (диэтиламино)серы (DAST, 34 мкл, 0,260 ммоль) добавляли при температуре -78°C к дихлометановому (5 мл) раствору трет-бутил 4-[(6-{5-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (43,1 мг, 0,0855 ммоль), полученного в примере 84, и смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 часа и затем перемешивали в течение 30 минут при нагревании до 0°C. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1-7:3, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (17,0 мг, выход: 39%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,59 (1H, д, J=8 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,77 (1H, д, J=9 Гц, 2 Гц), 7,70 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,32 (1H, м), 4,81 (2H, дт, J=47 Гц, 5 Гц), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,80 (2H, м), 3,50 (2H, дт, J=22 Гц, 5 Гц), 3,35-3,23 (4H, м), 2,00 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,48 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 507 [M+H]⁺.

(Пример 86) трет-бутил 4-[(6-{5-[(2-хлорэтил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 364)

Тетрахлорид углерода (58 мкл, 0,601 ммоль) и трифенилфосфин (52 мг, 0,198 ммоль) добавляли к дихлометановому (5 мл) раствору трет-бутил 4-[(6-{5-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (49,9 мг, 0,0990 ммоль), полученного в примере 84, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Из реакционного раствора при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1-7:3, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (32,3 мг, выход: 62%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,60 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,74 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,67 (1H, с), 5,99 (1H, с), 5,32 (1H, м), 4,08 (2H, т, J=9 Гц), 3,80 (2H, м), 3,74 (2H, т, J=7 Гц), 3,51 (2H, т, J=7 Гц), 3,36-3,23 (4H, м), 2,00 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,48 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 524 [M+H]⁺.

(Пример 87) трет-бутил 4-({6-[5-(аминосульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 562)

Раствор в концентрированной серной кислоте (5 мл) трет-бутил 4-[(6-{5-[(дибензиламино)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (269 мг, 0,410 ммоль), полученного в ссылочном примере 45, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия и ди(трет-бутил) дикарбонат (1,1 г, 5,0 ммоль) при температуре 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 3 часа добавляли ТГФ (100 мл) и ди(трет-бутил) дикарбонат (1,1 г, 5,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (151 мг, выход: 77%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,53 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, с), 5,97 (1H, д, J=1 Гц), 5,31 (1H, м), 4,72 (2H, с), 4,05 (2H, т, J=8 Гц), 3,80 (2H, м), 3,33-3,24 (4H, м), 2,00 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,48 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 476 [M+H]⁺.

(Пример 88) изопропил 4-[(6-{5-[(диметиламино)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 604)

Концентрированную соляную кислоту (235 мкл, 2,66 ммоль) добавляли к раствору в смеси ацетон (8 мл)/вода (2 мл) N,N-диметилиндолин-5-сульфонамида (120 мг, 0,531 ммоль) и изопропил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (79,6 мг, 0,266 ммоль), полученного в ссылочном примере 42, и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 15 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого порошка (77,2 мг, выход: 59%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,57 (1H, с), 5,97 (1H, с), 5,33 (1H, м), 4,94 (1H, м), 4,05 (2H, т, J=9 Гц), 3,83 (2H, м), 3,38-3,26 (4H, м), 2,70 (6H, с), 2,01 (2H, м), 1,74 (2H, м), 1,26 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 490 [M+H]⁺.

(Пример 89) изопропил 4-({6-[5-(аминосульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 560)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 88, используя изопропил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (239 мг, 0,800 ммоль), полученный в ссылочном примере 42, и, вместо N,N-диметилиндолин-5-сульфонамида, индолин-5-сульфонамид (106 мг, 0,533 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (17,0 мг, выход: 7%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,53 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, с), 5,97 (1H, с), 5,33 (1H, м), 4,94 (1H, м), 4,72 (2H, с), 4,05 (2H, т, J=9 Гц), 3,83 (2H, м), 3,33 (2H, м), 3,30 (2H, т, J=9 Гц), 2,01 (2H, м), 1,74 (2H, м), 1,26 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 462 [M+H]⁺.

(Пример 90) изопропил 4-[(6-{5-[(метиламино)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 583)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 88, используя изопропил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (214 мг, 0,714 ммоль), полученный в ссылочном примере 42, и, вместо N,N-диметилиндолин-5-сульфонамида, N-метилиндолин-5-сульфонамид (101 мг, 0,476 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (20,0 мг, выход: 9%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,55 (1H, д, J=8 Гц), 8,51 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=8 Гц), 7,64 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,37 (1H, м), 4,94 (1H, м), 4,37 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=8 Гц), 3,83 (2H, м), 3,38-3,28 (4H, м), 2,66 (3H, д, J=5 Гц), 2,03 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,24 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 476 [M+H]⁺.

(Пример 91) трет-бутил 4-({2-метил-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 193)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 1, используя 1-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (67,3 мг, 0,203 ммоль), полученный в ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (49,1 мг, выход: 72%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,60 (1H, д, J=9 Гц), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,70 (1H, с), 5,79 (1H, с), 5,34 (1H, м), 4,04 (2H, т, J=9 Гц), 3,77 (2H, м), 3,34-3,24 (4H, м), 3,03 (3H, м), 2,56 (3H, с), 1,98 (2H, м), 1,72 (2H, м), 1,48 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 489 [M+H]⁺.

(Пример 92) 1-(6-{[1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 69)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 63, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (843 мг, 2,25 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (961 мг, выход: 93%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, с), 7,76 (1H, д, J=9 Гц), 7,70 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,38 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 4,04 (1H, м), 3,76 (1H, м), 3,43 (2H, м), 3,30 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,25 (2H, д, J=7 Гц), 2,13 (1H, м), 2,05 (2H, м), 1,76 (2H, м), 0,99 (6H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 459 [M+H]⁺.

(Пример 93) 4-фторфенил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 47)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (133 мг, 0,356 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, 4-фторфенил хлорформиат (55 мкл, 0,430 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (150 мг, выход: 82%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,59 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=9 Гц), 7,73 (1H, с), 7,12-7,01 (4H, м), 6,01 (1H, с), 5,41 (1H, м), 4,08 (2H, т, J=9 Гц), 4,03-3,84 (2H, м), 3,64-3,43 (2H, м), 3,32 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,10 (2H, м), 1,88 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 513 [M+H]⁺.

(Пример 94) 4-метоксифенил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 48)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (135 мг, 0,361 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, 4-метоксифенил хлорформиат (65 мкл, 0,437 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (166 мг, выход: 88%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=9 Гц), 7,73 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 6,01 (1H, с), 5,41 (1H, м), 4,08 (2H, т, J=9 Гц), 4,03-3,85 (2H, м), 3,80 (3H, с), 3,63-3,43 (2H, м), 3,32 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,09 (2H, м), 1,86 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 525 [M+H]⁺.

(Пример 95) N,N-диметил-4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксамид (иллюстративное соединение No: 114)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (63,3 мг, 0,169 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, диметилкарбамила хлорид (19 мкл, 0,206 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (66,1 мг, выход: 88%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, м), 5,98 (1H, с), 5,32 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,55 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,13 (2H, м), 3,04 (3H, с), 2,85 (6H, с), 2,05 (2H, м), 1,79 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 446 [M+H]⁺.

(Пример 96) 5-(метилсульфонил)-1-(6-{[1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (иллюстративное соединение No: 93)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 48, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (118 мг, 0,316 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо циклопропилуксусной кислоты, 3-фенилпропионовую кислоту (90 мг, 0,602 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (150 мг, выход: 94%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,49 (1H, с), 7,77 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,70 (1H, с), 7,34-7,18 (5H, м), 5,97 (1H, с), 5,34 (1H, м), 4,05 (2H, т, J=9 Гц), 3,98 (1H, м), 3,66 (1H, м), 3,49 (1H, м), 3,33 (1H, м), 3,29 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=8 Гц), 2,67 (2H, т, J=7 Гц), 2,03-1,87 (2H, м), 1,81-1,61 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 507 [M+H]⁺.

(Пример 97) 1-[6-({1-[3-(4-метоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}окси)пиримидин-4-ил]-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 95)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 48, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (148 мг, 0,396 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо циклопропилуксусной кислоты, 3-(4-метоксифенил)пропионовую кислоту (107 мг, 0,594 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (178 мг, выход: 84%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=9 Гц), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 5,98 (1H, с), 5,35 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 4,00 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,66 (1H, м), 3,47 (1H, м), 3,38-3,26 (3H, м), 3,04 (3H, с), 2,93 (2H, т, J=8 Гц), 2,63 (2H, т, J=7 Гц), 2,04-1,89 (2H, м), 1,81-1,61 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 537 [M+H]⁺.

(Пример 98) 1-[6-({1-[3-(4-фторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}окси)пиримидин-4-ил]-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 94)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 48, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (179 мг, 0,479 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо циклопропилуксусной кислоты, 3-(4-фторфенил)пропионовую кислоту (121 мг, 0,720 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (183 мг, выход: 73%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,49 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,71 (1H, с), 7,19 (2H, м), 6,98 (2H, м), 5,98 (1H, с), 5,36 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 4,00 (1H, м), 3,66 (1H, м), 3,48 (1H, м), 3,39-3,26 (3H, м), 3,04 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=7 Гц), 2,64 (2H, т, J=7 Гц), 2,04-1,85 (2H, м), 1,81-1,62 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 525 [M+H]⁺.

(Пример 99) 1-(6-{[1-(3-циклопропилпропаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (иллюстративное соединение No: 79)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 48, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (112 мг, 0,299 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо циклопропилуксусной кислоты, 3-циклопропилпропионовую кислоту (209 мг, 1,83 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (62,9 мг, выход: 44%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, с), 5,99 (1H, с), 5,38 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 4,03 (1H, м), 3,77 (1H, м), 3,50-3,38 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,48 (2H, т, J=8 Гц), 2,12-1,96 (2H, м), 1,85-1,68 (2H, м), 1,56 (2H, м), 0,74 (1H, м), 0,45 (2H, м), 0,08 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 471 [M+H]⁺.

(Пример 100) 5-(метилсульфонил)-1-(6-{[1-(4,4,4-трифторбутаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (иллюстративное соединение No: 82)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 48, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (220 мг, 0,588 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо циклопропилуксусной кислоты, 4,4,4-трифторбутановую кислоту (107 мг, 0,754 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (135 мг, выход: 46%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,73 (1H, с), 5,99 (1H, с), 5,40 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,98 (1H, м), 3,73 (1H, м), 3,52 (1H, м), 3,43 (1H, м), 3,32 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,65-2,46 (4H, м), 2,13-1,97 (2H, м), 1,88-1,73 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 499 [M+H]⁺.

(Пример 101) N-изопропил-4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксамид (иллюстративное соединение No: 106)

Изопропил изоцианата (31 мкл, 0,315 ммоль) добавляли к дихлорметановому (5 мл) раствору 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолина (78,1 мг, 0,209 ммоль), полученного в ссылочном примере 28, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (87,3 мг, выход: 91%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,71 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,33 (1H, м), 4,31 (1H, д, J=7 Гц), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,99 (1H, м), 3,70 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,25 (2H, м), 3,04 (3H, с), 2,03 (2H, м), 1,77 (2H, м), 1,17 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 460 [M+H]⁺.

(Пример 102) 1-метилциклопентил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 16)

1,1'-карбонилдиимидазол (1,09 г, 6,70 ммоль) добавляли к толуоловому (30 мл) раствору 1-метилциклопентанола (671 мг, 6,70 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Из реакционного раствора при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1, об./об.) с получением бесцветного масла (417 мг). Здесь и далее данное соединение обозначено как имидазольное соединение.

Карбонат калия (153 мг, 1,11 ммоль) и имидазольное соединение (129 мг, 0,665 ммоль) добавляли к диоксановому (10 мл) раствору 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолина (82,9 мг, 0,222 ммоль), полученного в ссылочном примере 28, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1-3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (46,8 мг, выход: 42%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,71 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,32 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,80 (2H, м), 3,34-3,24 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,14 (2H, м), 2,00 (2H, м), 1,79-1,60 (8H, м), 1,59 (3H, с);

MS (ESI) m/z: 501 [M+H]⁺.

(Пример 103) 2-фтор-1-метилэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 56)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 102, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (47,7 мг, 0,128 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо 1-метилциклопентанола, 1-фтор-2-пропанол, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (27,8 мг, выход: 45%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,35 (1H, м), 5,06 (1H, м), 4,44 (2H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,84 (2H, м), 3,38 (2H, м), 3,31 (2H, д, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,02 (2H, м), 1,77 (2H, м), 1,31 (3H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 479 [M+H]⁺.

(Пример 104) 2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 54)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 61, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (300 мг, 0,640 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (217 мг, выход: 68%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, с), 5,99 (1H, с), 5,37 (1H, м), 4,52 (2H, кв.д., J=9 Гц, 2 Гц), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,83 (2H, м), 3,46 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,03 (2H, м), 1,81 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 501 [M+H]⁺.

(Пример 105) 1,1-диметилпропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 14)

Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к дихлорметановому (10 мл) раствору трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата (430 мг, 0,881 ммоль), полученного в примере 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Из реакционного раствора при пониженном давлении отгоняли растворитель. Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 102, используя часть (201 мг) полученного остатка и, вместо 1-метилциклопентанола, 2-метил-2-бутанол, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (50,4 мг, выход: 19%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,32 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,80 (2H, м), 3,31 (2H, д, J=9 Гц), 3,29 (2H, м), 3,04 (3H, с), 2,00 (2H, м), 1,80 (2H, кв, J=7 Гц), 1,73 (2H, м), 1,45 (6H, с), 0,91 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 489 [M+H]⁺.

(Пример 106) 1-метилциклогексил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 17)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 105, используя трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (430 мг, 0,881 ммоль), полученный в примере 1, и, вместо 2-метил-2-бутанола, 1-метилциклогексанол, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (78,5 мг, выход: 34%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,33 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,84 (2H, м), 3,36-3,26 (4H, м), 3,04 (3H, с), 2,19 (2H, м), 2,02 (2H, м), 1,74 (2H, м), 1,62-1,23 (8H, м), 1,50 (3H, с);

MS (ESI) m/z: 515 [M+H]⁺.

(Пример 107) 4-метоксибензил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 51)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (180 мг, 1,60 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 4-метоксибензиловый спирт (100 мкл, 0,802 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (167 мг, выход: 81%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, д, J=1 Гц), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,71 (1H, с), 7,32 (2H, м), 6,88 (2H, м), 5,97 (1H, с), 5,33 (1H, м), 5,08 (2H, с), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,84 (2H, м), 3,81 (3H, с), 3,37 (2H, м), 3,30 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,00 (2H, м), 1,75 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 539 [M+H]⁺.

(Пример 108) 4-фторбензил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 50)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (170 мг, 0,363 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 4-фторбензиловый спирт (100 мкл, 0,917 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (50,4 мг, выход: 26%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, д, J=1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, м), 7,36 (2H, м), 7,05 (2H, м), 5,99 (1H, д, J=1 Гц), 5,34 (1H, м), 5,11 (2H, с), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,84 (2H, м), 3,39 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,02 (2H, м), 1,76 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 527 [M+H]⁺.

(Пример 109) (2,2-дифторциклопропил)метил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 57)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 9, используя 1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (240 мг, 0,513 ммоль), полученный в ссылочном примере 29, и, вместо 2-бутанола, 2,2-дифторциклопропилметанол (199 мг, 1,84 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (194 мг, выход: 74%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1 Гц), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, м), 5,99 (1H, д, J=1 Гц), 5,35 (1H, м), 4,28 (1H, м), 4,10-4,02 (3H, м), 3,83 (2H, м), 3,39 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,08-1,95 (3H, м), 1,77 (2H, м), 1,52 (1H, м), 1,23 (1H, м);

MS (ESI) m/z: 509 [M+H]⁺.

(Пример 110) циклопропилметил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 313)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 44, используя 5-(этилсульфонил)-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (97,9 мг, 0,203 ммоль), полученный в ссылочном примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (44,1 мг, выход: 45%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,74 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,68 (1H, с), 5,99 (1H, с), 5,34 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,93 (2H, д, J=7 Гц), 3,86 (2H, м), 3,37 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,10 (2H, кв, J=7 Гц), 2,03 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,15 (1H, м), 0,57 (2H, м), 0,29 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 487 [M+H]⁺.

(Пример 111) циклопентил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 312)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 49, используя 5-(этилсульфонил)-1-(6-{[1-(1H-имидазол-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)индолин (130 мг, 0,269 ммоль), полученный в ссылочном примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (85,6 мг, выход: 64%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, с), 7,74 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,67 (1H, с), 5,98 (1H, с), 5,33 (1H, м), 5,12 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,81 (2H, м), 3,37-3,27 (4H, м), 3,10 (2H, кв, J=7 Гц), 2,01 (2H, м), 1,86 (2H, м), 1,79-1,66 (6H, м), 1,60 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 501 [M+H]⁺.

(Пример 112) бензил рац-цис-2-метил-4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 299)

Гидрид натрия (63%) (49 мг, 1,23 ммоль) добавляли к раствору в ТГФ (10 мл) бензил рац-цис-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (соединение, описанное в работе J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, vol. 20, p. 3365; 152 мг, 0,610 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин (227 мг, 0,733 ммоль), полученный в ссылочном примере 19, и смесь перемешивали в течение 10,5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3-3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (271 мг, выход: 85%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,71 (1H, м), 7,39-7,27 (5H, м), 5,96 (1H, с), 5,50 (1H, м), 5,15 (2H, д, J=2 Гц), 4,49 (1H, м), 4,13-3,99 (3H, м), 3,39-3,25 (3H, м), 3,03 (3H, с), 2,05-1,95 (2H, м), 1,87-1,76 (2H, м) 1,33 (3H, д, J=7 Гц);

MS (ESI) m/z: 523 [M+H]⁺.

(Пример 113) изопропил рац-цис-2-метил-4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 295)

Гидроксид палладия (300 мг) добавляли к раствору в смеси метанол (5 мл)/этилацетат (5 мл) бензил рац-цис-2-метил-4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата (271 мг, 0,519 ммоль), полученного в примере 112, и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит (торговая марка) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К дихлометановому (10 мл) раствору при температуре 0°C добавляли полученный остаток, диизопропилэтиламин (447 мкл, 2,63 ммоль) и изопропил хлорформиат (218 мкл, 1,56 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут при нагревании до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3-3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (39,8 мг, выход: 16%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,59 (1H, д, J=9 Гц), 8,52 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,73 (1H, м), 5,97 (1H, с), 5,50 (1H, м), 4,95 (1H, м), 4,43 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=9 Гц), 3,99 (1H, м), 3,35-3,24 (3H, м), 3,04 (3H, с), 2,02-1,94 (3H, м), 1,87-1,76 (1H, м), 1,30 (3H, д, J=7 Гц), 1,26 (6H, дд, J=6 Гц, 1 Гц);

MS (ESI) m/z: 475 [M+H]⁺.

(Пример 114) аллил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 31)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (518 мг, 1,39 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутил хлорформиата, аллил хлорформиат (220 мкл, 2,08 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (522 мг, выход: 82%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,57 (1H, д, J=9 Гц), 8,50 (1H, д, J=1 Гц), 7,77 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,71 (1H, с), 5,99 (1H, с), 5,96 (1H, м), 5,34 (1H, м), 5,32 (1H, м), 5,22 (1H, м), 4,62 (2H, м), 4,06 (2H, т, J=9 Гц), 3,85 (2H, м), 3,39 (2H, ддд, J=13 Гц, 9 Гц, 4 Гц), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,02 (2H, м), 1,77 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 459 [M+H]⁺.

(Пример 115) проп-2-ин-1-ил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 33)

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 6, используя 5-(метилсульфонил)-1-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]индолин (408 мг, 1,09 ммоль), полученный в ссылочном примере 28, и, вместо бутилхлорформиата, пропаргилхлорформиат (159 мкл, 1,63 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (338 мг, выход: 68%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,58 (1H, д, J=9 Гц), 8,51 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,72 (1H, д, J=1 Гц), 5,99 (1H, с), 5,96 (1H, м), 5,35 (1H, м), 4,73 (1H, д, J=2 Гц), 4,07 (2H, т, J=9 Гц), 3,83 (2H, м), 3,42 (2H, ддд, J=13 Гц, 9 Гц, 4 Гц), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,48 (1H, т, J=2 Гц), 2,02 (2H, м), 1,78 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 457 [M+H]⁺.

(Пример 116) 2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 626)

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 32, используя трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (604 мг, 1,32 ммоль), полученный в примере 80, с получением соединения в виде масла желтого цвета (511 мг). Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 61, используя часть (293 мг) полученного соединения в виде масла, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (103 мг, выход: 28%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,53 (1H, д, J=9 Гц), 8,49 (1H, с), 7,57 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=9 Гц), 5,96 (1H, с), 5,39-5,34 (1H, м), 4,54-4,47 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=9 Гц), 3,85-3,79 (2H, м), 3,48-3,42 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 2,71 (3H, с), 2,06-1,99 (2H, м), 1,85-1,75 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 485 [M+H]⁺.

(Пример 117) изопропил цис-3-фтор-4-[6-(5-метансульфонил-2,3-дигидро-индол-1-ил)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 665)

(117a) трет-бутил цис-3-фтор-4-[6-(5-метансульфонил-2,3-дигидро-индол-1-ил)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоксилат

Гидрид натрия (109 мг, 2,87 ммоль) добавляли к раствору в ТГФ (12 мл) трет-бутил цис-3-фтор-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксилата (315 мг, 1,43 ммоль) и 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолина (296 мг, 0,956 ммоль), полученного в ссылочном примере 19, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов в атмосфере азота. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (326,8 мг, выход: 70%).

(117b) изопропил цис-3-фтор-4-[6-(5-метансульфонил-2,3-дигидроиндол-1-ил)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоксилат

Раствор смеси 4н. соляная кислота-уксусная кислота (10 мл) добавляли к соединению (311 мг, 0,632 ммоль), полученному в параграфе (117a), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Выпавший осадок собирали фильтрацией и промывали этилацетатом с получением соединения (364,9 мг). К дихлометановой (2 мл) суспензии полученного соединения (130 мг) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (108 мкл, 1,13 ммоль) и изопропил хлорформиат (38 мкл, 0,338 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:2-2:1, об./об.). Полученный сырой продукт промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (85,7 мг, выход: 80%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,59 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,50 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (1H, с), 6,08 (1H, с), 5,45-5,34 (1H, м), 4,95 (1H, qu, J=5,9 Гц), 4,91 (1H, д, J=47,7 Гц), 4,33 (1H, ушир. с), 4,18-4,07 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,37-3,26 (1H, м), 3,32 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,15 (1H, ушир. с), 3,05 (3H, с), 2,17-2,06 (1H, м), 1,96-1,88 (1H, м), 1,27 (6H, д, J=5,9 Гц).

(Пример 118) циклопропилметил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 620)

Проводили ту же реакцию, что и в способе, описанном в ссылочном примере 32, используя трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (604 мг, 1,32 ммоль), полученный в примере 80, с получением соединения в виде желтой пены (511 мг). Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 44, используя часть (214 мг) полученного соединения в виде масла, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (19,3 мг, выход: 8%).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,53 (1H, д, J=9 Гц), 8,49 (1H, с), 7,57 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=8 Гц), 5,95 (1H, с), 5,36-5,31 (1H, м), 4,04 (2H, т, J=9 Гц), 3,93 (2H, д, J=7 Гц), 3,88-3,83 (2H, м), 3,39-3,34 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=9 Гц), 2,71 (3H, с), 2,04-1,99 (2H, м), 1,79-1,73 (2H, м), 1,17-1,11 (1H, м), 0,57-0,54 (2H, м), 0,30-0,27 (2H, м);

MS (ESI) m/z: 457 [M+H]⁺.

(Пример 119) изопропил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (иллюстративное соединение No: 637)

(119a) трет-бутил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 56, используя 5-метилсульфинилиндолин (276 мг, 1,52 ммоль) и, вместо трет-бутил 4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата, трет-бутил 4-[(6-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (576 мг, 1,68 ммоль), полученный в ссылочном примере 43, с получением соединения в виде масла желтого цвета.

К дихлометановому (7,5 мл) раствору полученного соединения в виде масла при температуре 0°C добавляли ацетил хлорид (125 мкл, 1,76 ммоль) и диизопропилэтиламин (630 мкл, 3,53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем [(i) этилацетат; (ii) этилацетат:метанол=98:2-96:4-93:7-90:10, об./об.]. Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 61, используя часть (293 мг) полученного соединения, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (283 мг, выход: 38%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,21 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=9 Гц), 7,55 (1H, с), 7,39 (1H, J=9 Гц), 5,39-5,33 (1H, м), 4,32 (2H, т, J=9 Гц), 3,81-3,74 (2H, м), 3,76 (3H, с), 3,39-3,32 (2H, м), 3,23 (2H, т, J=9 Гц), 2,71 (3H, с), 2,07-2,02 (2H, м), 1,87-1,79 (2H, м), 1,48 (9H, с);

MS (ESI) m/z: 489 [M+H]⁺.

(119b) изопропил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат

Осуществляли такую же реакцию, что и в способе, описанном в примере 28, используя трет-бутил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат (108 мг, 0,221 ммоль), полученный в параграфе (119a), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (80,1 мг, выход: 76%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 8,21 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=9 Гц), 7,55 (1H, с), 7,39 (1H, д, J=9 Гц), 5,40-5,35 (1H, м), 4,94 (1H, септ, J=6 Гц), 4,32 (2H, т, J=9 Гц), 3,86-3,80 (2H, м), 3,76 (3H, с), 3,43-3,36 (2H, м), 3,24 (2H, т, J=9 Гц), 2,71 (3H, с), 2,08-2,02 (2H, м), 1,88-1,80 (2H, м), 1,27 (6H, д, J=6 Гц);

MS (ESI) m/z: 475 [M+H]⁺.

(Пример препарата)

5 г соединения, полученного в каждом примере, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния смешивают, используя блендер, и затем прессуют, используя таблетирующую машину, с получением таблеток.

(Тестовый пример 1) тест по толерантности к пероральной глюкозе (oGTT) с использованием мышей

Отвешивают от 2,0 до 8,0 мг исследуемого соединения и затем помещают в агатовую ступку. По мере измельчения соединения добавляют 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы с получением суспензии 1 мг/мл. Мышей C57/BL6J (самцы 6-8-недельного возраста) получают от фирмы Charles River Laboratories Japan Inc. и выращивают в клетке до возраста 9-13-недель. Мышей выдерживают без еды после 5-6 вечера за день до исследования. В день исследования собирают кровь из хвостовой вены и ранее приготовленную суспензию вводят перорально каждой мыши. Спустя тридцать минут после введения опять собирают кровь из хвостовой вены (уровень глюкозы в плазме в этой крови используют в качестве предварительного значения), и затем перорально вводят 20-30% раствор глюкозы в дозе 10 мл/кг количества глюкозы. После введения глюкозы кровь опять отбирают из хвостовой вены через 15, 30, 60 и 120 минут. Собранную кровь центрифугируют для отделения плазмы. Предварительное значение и уровни глюкозы в плазме спустя 15, 30, 60 и 120 минут после введения глюкозы измеряют, используя Glucoroder GXT (Shino-Test Corp.), и вычисляют скорость снижения в крови глюкозы AUC (%) по сравнению с группой, которой вводят растворитель. Указанной группе, которой вводят растворитель, вместо суспензии соединения вводят 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы.

Таблица 2 Соединение Скорость снижения в AUC (%) Пример 1 28 Пример 2 22 Пример 22 21 Пример 31 20 Пример 44 18 Пример 60 22 Пример 80 19 Пример 83 20 Пример 85 27 Пример 92 16 Пример 93 15 Пример 104 10 Пример 116 17 Пример 117 27 Пример 118 16

(Тестовый пример 2) тест по определению концентрации соединения в крови крыс

Отвешивают от 20 до 50 мг исследуемого соединения и затем помещают в агатовую ступку. По мере измельчения соединения добавляют 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы с получением суспензии 2,5 мг/мг. Крыс F344 (самцы 5-7-недельного возраста) от фирмы Charles River Laboratories Japan Inc. выдерживают без еды после 5-6 вечера за день до исследования. В день исследования измеряют массу тела и исследуемое соединение затем вводят перорально в дозе 10 мл/кг каждой крысе. Собирают кровь из хвостовой вены через 0,5, 1, 2, 4, 6 и 24 часа после введения. Собранную кровь центрифугируют для отделения плазмы. Плазму освобождают от белков и затем вводят в аппарат жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии для определения концентрации соединения в плазме.

(Тестовый пример 3) тест по толерантности к пероральной глюкозе (oGTT) с использованием крыс

Отвешивают 200 мг исследуемого соединения и затем помещают в агатовую ступку. По мере измельчения соединения добавляют 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы с получением суспензии 7,5 мг/мг. Для приготовления различных доз суспензий ранее полученную суспензию последовательно разбавляют раствором 0,5% метилцеллюлозы для приготовления желаемых суспензий. Крысы Цуккера с ожирением и диабетические крысы Цуккера с ожирением (самцы 8-12-недельного возраста) закуплены у фирмы Charles River Laboratories Japan Inc. Перед исследованием подбирают группы для проведения введения таким образом, чтобы основные уровни глюкозы в крови и массы тел были одного уровня. Крыс выдерживают без еды после 3-6 вечера за день до исследования. В день исследования отбирают кровь из хвостовой вены и затем каждой крысе перорально вводят предпочтительно приготовленную суспензию. Через тридцать минут после введения кровь опять отбирают из хвостовой вены (уровень глюкозы в плазме в этой крови используют в качестве предварительного значения) и затем перорально вводят 20%-ный раствор глюкозы в дозе 4 мл/кг количества глюкозы. После введения глюкозы кровь опять отбирают из хвостовой вены через 30 минут, 1, 2 и 4 часа. Собранную кровь центрифугируют для отделения плазмы. Предварительное значение и уровни глюкозы в плазме спустя 30 минут, 1, 2 и 4 часа после введения глюкозы измеряют, используя Glucoroder GXT (Shino-Test Corp.), и вычисляют скорость снижения в крови глюкозы AUC (%) по сравнению с группой, которой вводят растворитель. Указанной группе, которой вводят растворитель, вместо суспензии соединения вводят 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы.

Промышленная применимость

Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения, например, сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, диабета у беременных, гипергликемии, вызванной другими факторами, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), связанного с диабетом заболевания или осложнений после диабета.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают свойством понижения уровня глюкозы в крови и могут быть использованы для лечения и/или предотвращения сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2 или связанного с диабетом заболевания, вызванного сниженной толерантностью к глюкозе (IGT), в том числе для предотвращения ожирения, вызванного сниженной толерантностью к глюкозе (IGT). В общей формуле (I)

где p равно 1 или 2; R¹ представляет собой метил, этил, пропил, изобутил, 2-фторэтил или циклобутил; m обозначает целое число 0; каждый R² отсутствует; n обозначает 0; каждый R³ отсутствует; R⁴ представляет собой атом водорода; R⁵ представляет собой атом водорода; R⁶ представляет собой -C(O)O-R^6a; R^6a представляет собой С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, где группа заместителей α представляет собой группу, состоящую из атома галогена, гидроксильной группы, C₁-С₆алкоксигруппы, С₃-С₇циклоалкильной группы, аминогруппы, моно- или ди(С₁-С₆алкил)аминогруппы, фенильной группы и фурильной группы, и R⁷ представляет собой атом водорода. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 119 пр.

1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
,
где р равно 1 или 2;
R¹ представляет собой метил, этил, пропил, изобутил, 2-фторэтил или циклобутил;
m обозначает целое число 0;
каждый R² отсутствует;
n обозначает 0;
каждый R³ отсутствует;
R⁴ представляет собой атом водорода;
R⁵ представляет собой атом водорода;
R⁶ представляет собой -C(O)O-R^6a;
R^6a представляет собой C₁-С₆алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, где группа заместителей α представляет собой группу, состоящую из атома галогена, гидроксильной группы, С₁-С₆алкоксигруппы, С₃-С₇циклоалкильной группы, аминогруппы, моно- или ди(С₁-С₆алкил)аминогруппы, фенильной группы и фурильной группы; и
R⁷ представляет собой атом водорода.

2. Соединение по п.1, представленное общей формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль:
,
где R¹ представляет собой метил, этил, пропил, изобутил, 2-фторэтил или циклобутил;
m обозначает целое число 0;
каждый R² отсутствует;
n обозначает 0;
каждый R³ отсутствует;
R⁴ представляет собой атом водорода;
R⁵ представляет собой атом водорода;
R^6a представляет собой C₁-С₆алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, где группа заместителей α представляет собой группу, состоящую из атома галогена, гидроксильной группы, C₁-С₆алкоксигруппы, С₃-С₇циклоалкильной группы, аминогруппы, моно- или ди(С₁-С₆алкил)аминогруппы, фенильной группы и фурильной группы; и
R⁷ представляет собой атом водорода.

3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
изопропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
изобутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
1-этилпропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
циклопропилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
3-фурилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
1-циклопропилэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
2-фторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
2,2-дифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
изопропил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
изобутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
втор-бутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
циклопропилметил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
2,2-дифторэтил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-[(6-{5-[(2-фторэтил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-({6-[5-(циклобутилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат и
циклопропилметил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством понижения уровня глюкозы в крови, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, обладающей свойством понижения уровня глюкозы в крови.

6. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении и/или предотвращении сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2 или связанного с диабетом заболевания, вызванного сниженной толерантностью к глюкозе (IGT).

7. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении и/или предотвращении ожирения, вызванного сниженной толерантностью к глюкозе (IGT).

8. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2 или связанного с диабетом заболевания, вызванного сниженной толерантностью к глюкозе (IGT).

9. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения ожирения, вызванного сниженной толерантностью к глюкозе (IGT).

10. Способ лечения и/или предотвращения сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2 или связанного с диабетом заболевания, вызванного сниженной толерантностью к глюкозе (IGT), включающий введение фармакологически эффективного количества соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

11. Способ лечения и/или предотвращения ожирения, вызванного сниженной толерантностью к глюкозе (IGT), включающий введение фармакологически эффективного количества соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.