ИНГИБИТОРЫ ФУРИНА Российский патент 2023 года по МПК C07D211/26 C07D213/76 C07D401/04 C07D401/14 C07D413/12 C07D487/08 A61K31/44 A61K31/4427 A61K31/496 A61P11/00 A61P43/00 

Родственные заявки

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой U.S.S.N. США 35 62/670050, поданной 11 мая 2018 года, в соответствии с U.S.С. § 119 (е), полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют фурин и, таким образом, пригодны для лечения заболеваний, опосредованных фурином, в том числе фиброзных заболеваний. Раскрываемые соединения также могут быть пригодны для лечения других состояний, опосредованных фурином, в том числе, без ограничения, гипертонии, рака, инфекционных заболеваний, генетических нарушений и нейродегенеративных нарушений.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Неактивные белки-предшественники многих ферментов, рецепторов и секретируемых белков требуют процессинга и созревания для выполнения своих биологических функций (Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766). Протеолитическое расщепление пропептидных последовательностей зависит от семейства кальцийзависимых эндопротеаз пропротеинконвертазы (PC). Это семейство PC состоит из следующих сериновых протеаз: пропротеинконвертазы субтилизин кексин 1 типа (PCSK1), PCSK2, фурина / PCSK3, PCSK4, PCSK5, PCSK6 / фермента, расщепляющего белок в месте спаренных основных аминокислот 4 типа (РАСЕ4), PCSK7, PCSK8 / изофермента субтилизин кексин 1 типа (SK-1) / мембраносвязанной пептидазы фактора транскрипции сайта 1 (MBTPS1) и PCSK9 (Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766; Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635; Klein-Szanto AJ, Bassi DE. Biochem. Pharmacol. 2017, 140, 8-15; Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467) (https://www.genenames.org). Среди этих PCSK фурин (PCSK3) хорошо охарактеризован и является наиболее широко изученным представителем семейства с разнообразными биологическими функциями.

Фурин представляет собой трансмембранный белок 1 типа из 794 аминокислот, который повсеместно экспрессируется во многих типах клеток. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766). Он состоит из высококонсервативной доменной структуры, обычно встречающейся в PCSK, содержащей N-концевой сигнальный пептид, ингибирующий продомен, домен каталитической пептидазы S8/S53, домен Р, а также богатую цистеином область и цитоплазматический домен (Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766; Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467). Продомен необходим для надлежащего фолдинга, активации и транспорта фурина, в то время как домен Р регулирует ферментативную активность каталитического домена, модулируя рН/кальций-зависимый процесс автопротеолитического расщепления (Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766; Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467). В конечном итоге цитоплазматический домен фурина обеспечивает как эффективную интернализацию из цитоплазматической мембраны, так и быстрое извлечение из цитоплазматической мембраны в транс-сеть Гольджи (TGN) (Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766).

Фурин преимущественно локализован в транс-сети Гольджи (TGN) и эндосомной системе, где он осуществляет процессинг большинства своих разнообразных субстратов in vivo. Активность эндопротеазы фурина демаскируется высвобождением его продоменного фрагмента, что позволяет фурину осуществлять функциональный процессинг субстратов в транс-сети Гольджи (Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766). Расположенный после карбоксиконцевого остатка аргинина (Arg) консенсусный сайт, который расщепляет фурин, представляет собой последовательность -Arg-X-Lys / Arg-Arg↓- (Lys представляет собой лизин, X представляет собой любую аминокислоту и ↓ представляет собой сайт расщепления). Исходя из этого аминокислотного мотива пептида-субстрата фурин имеет более 400 предположительных белковых субстратов-мишеней, в том числе гормоны, факторы роста, ферменты, рецепторы, нейропептиды и инфекционные агенты (Turpeinen Н, Ortutay Z, Pesu М. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467; Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013, 8(1), e54290) (https://www.ebi.ac.uk/merops). Важность биологической роли фурин-зависимого протеолитического процессинга может быть дополнительно проиллюстрирована фенотипами из различных исследований с нокаутированными мышами.

Исследования на мышах с нокаутом фурина зародышевой линии демонстрируют важную роль фурина в эмбриональном развитии, при этом эмбриональная летальность имеет место между 10,5 и 11,5 днями. Наблюдалось нарушение вентрального закрытия и осевого вращения, а также отсутствие хориоаллантоисного слияния. Воздействие нокдауна фурина в эндотелиальных клетках приводило к сердечно-сосудистым дефектам, в том числе дефектам перегородки и клапанов, которые могут быть связаны с нарушением процессинга TGF-β (Turpeinen Н, Ortutay Z, Pesu М. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467; Roebroek AJ, Umans L, Pauli IG, Robertson EJ, van Leuven F, Van de Ven WJ, et al. Development 1998, 125(24), 4863-4876; Seidah NG, Prat A. Nat. Rev. Drug Discov. 2012, 11(5), 367-383; Constam DB, Robertson EJ. Development 2000, 127(2), 245-254; Susan-Resiga D, Essalmani R, Hamelin J, Asselin MC, Benjannet S, Chamberland A, et al. J. Biol. Chem. 2011, 286(26), 22785-22794). Однако нокаут фурина в печени взрослых мышей (индуцибельный трансген Mx1-Cre) не является летальным, и типичные субстраты фурина расщепляются, хотя и менее эффективно, что указывает на возможную избыточность среди PCSK (Klein-Szanto AJ, Bassi DE. Biochem. Pharmacol. 2017,140, 8-15; Roebroek AJ, Taylor NA, Louagie E, Pauli I, Smeijers L, Snellinx A, et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(51), 53442-53450). Кроме того, целенаправленная делеция фурина в Т-клетках вызывала функциональное нарушение регуляторных и эффекторных Т-клеток в результате дефектной передачи сигнала с участием TGFβ1 (Pesu М, Watford WT, Wei L, Xu L, Fuss I, Strober W, et al. Nature 2008, 455(7210), 246-250). Эти наблюдения указывают на роль фурина в биологическом функционировании TGFβ и потенциальное терапевтическое применение ингибиторов фурина для TGFβ-зависимых заболеваний.

Фиброз органов является результатом аберрантной реакции заживления ран, приводящей к чрезмерному отложению коллагена. Рубцевание соединительной ткани приводит к прогрессирующей потере функции ткани и возможной органной недостаточности (Nanthakumar СВ, Hatley RJ, Lemma S, Gauldie J, Marshall RP, Macdonald SJ. Nat. Rev. Drug Discov. 2015, 14(10), 693-720). Представители семейства TGFβ играют ключевую роль в развитии фиброза (Dubois CM, Blanchette F, Laprise МН, Leduc R, Grondin F, Seidah NG. Am. J. Pathol. 2001, 158(1), 305-316), а уровень TGFβ1 повышен в фиброзных органах, таких как сердце, легкие и почки (Pohlers D, Brenmoehl J, I, CK, Leipner C, Schultze-Mosgau S, et al. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 2009, 1792(8), 746-756; Thomas BJ, Kan OK, Loveland KL, Elias JA, Bardin PG. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2016, 55(6), 759-766). Пре-про-TGFβ1 синтезируется большинством клеток в виде одного пептида из 390 аминокислот. Предполагается, что фурин-зависимое явление процессинга будет иметь место после последовательности Arg-His-Arg-Arg, непосредственно предшествующей NH₂-концевому остатку Ala 279 фактора роста (Constam DB. Seminars in Cell & Developmental Biology 2014, 32, 85-97). Зрелый TGFβ образует димер массой 25 кДа, который перед секрецией во внеклеточный матрикс образует комплекс со специфическими связывающими белками, такими как пептид, ассоциированный с латентностью TGFβ (LAP) (NH₂-концевая часть последовательности-предшественника), и большой латентный связывающий белок (LTBP) (Constam DB. Seminars in Cell & Developmental Biology 2014, 32, 85-97; Robertson IB, Horiguchi M, Zilberberg L, Dabovic B, Hadjiolova K, Rifkin DB. Matrix biology, Journal of the International Society for Matrix Biology 2015, 47, 44-53). Активный зрелый TGFβ1 должен быть освобожден из латентного комплекса, прежде чем он сможет оказать свои биологические эффекты. Биологические эффекты TGFβ опосредуются канонической SMAD-зависимой передачей сигналов и неканоническими путями с участием PI3K/ATK, Erk и р38 при активации рецептора (Zhang YE. Cell Research 2009, 19(1), 128-139). TGFβ1 управляет профиброзными ответами, способствуя трансформации нормальных эпителиальных клеток в активные фибробласты и последующему синтезу и отложению коллагена (Biernacka A, Dobaczewski М, Frangogiannis NG. Growth Factors (Chur, Switzerland) 2011, 29(5), 196-202). Таким образом, терапевтическое вмешательство с использованием ингибитора фурина могло бы предупредить надлежащий процессинг пре-про-TGFβ1 и, следовательно, обеспечить эффект за счет истощения биоактивного TGFβ при фиброзном заболевании.

Учитывая разнообразие его субстратов, терапевтическое вмешательство с использованием фурина также могло быть эффективным при таких заболеваниях, как гипертония, рак, инфекционные, респираторные и нейронегенеративные заболевания (Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766; Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635; Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013, 8(1), e54290; Bennett BD, Denis P, Haniu M, Teplow DB, Kahn S, Louis JC, et al. J. Biol. Chem. 2000, 275(48), 37712-37717; Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193). Гипертония представляет собой состояние, при котором кровь оказывает повышенное давление на стенки артерий. Ренин-ангиотензиновая система и молекулы, регулирующие натрий-электролитный баланс, могут влиять на артериальное давление и ассоциированы с активностью фурина (Turpeinen Н, Ortutay Z, Pesu М. Curr. Genomics 2013,14(7), 453-467; Cousin С, Bracquart D, Contrepas A, Corvol P, Muller L, Nguyen G. Hypertension 2009, 53(6), 1077-1082). Два недавних крупномасштабных исследования генетических ассоциаций (GWAS) продемонстрировали роль генетических особенностей фурина как фактора риска гипертонии. В одном исследовании использовался подход GWAS для изучения более 200000 субъектов европейского происхождения, тем самым выявив однонуклеотидный полиморфизм (SNP; rs2521501) в локусах фурин-FES, ассоциированный с повышением систолического и диастолического артериального давления (Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, Bochud M, Johnson AD, et al. Nature 2011, 478(7367), 103-109). Два дополнительных полиморфизма фурина, rs2071410 и rs6227, которые ассоциированы с систолическим и диастолическим артериальным давлением соответственно, были идентифицированы во втором многоцентровом исследовании, в котором генотипировали 50000 SNP среди 2100 генов-кандидатов (Turpeinen Н, Ortutay Z, Pesu М. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467; Ganesh SK, Tragante V, Guo W, Guo Y, Lanktree MB, Smith EN, et al. Hum. Mol. Genet. 2013, 22(8), 1663-1678). Учитывая такие убедительные генетические данные у человека, модуляция активности фурина могла бы представлять собой терапевтический подход для лечения гипертонии.

Рак представляет собой совокупность заболеваний, связанных с ненормальным неконтролируемым ростом клеток, которые могут распространяться в другие части тела (метастазы). Существуют субстраты фурина, ассоциированные с различными процессами, участвующими в прогрессировании рака, такими как пролиферация, антиапоптоз, миграция/инвазия, метастазирование и ангиогенез. Субстратами, на которые нацелен фурин в этих процессах, являются факторы роста и их рецепторы, матриксные металлопротеиназы, молекулы клеточной адгезии и ангиогенные/лимфангиогенные факторы (Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013, 8(1), e54290; Jaaks P, Bernasconi M. Int. J. Cancer 2017, 141(4), 654-663; Bassi DE, Mahloogi H, Al-Saleem L, Lopez De Cicco R, Ridge JA, Klein-Szanto AJ. Mol. Carcinog. 2001, 31(4), 224-232). Многие факторы роста и их рецепторы важны для баланса между механизмами апоптоза и механизмами, способствующими выживанию. Следовательно, нарушение регуляции факторов роста играет роль в развитии рака. Помимо неконтролируемого роста, для того, чтобы раковые клетки покинули первичный очаг, необходимо разрушение внеклеточного матрикса (ЕСМ). Аналогично ремоделирование ЕСМ требуется для развития метастатической ниши, которая позволяет диссеминированным раковым клеткам выживать, колонизировать и пролиферировать в очаге метастазирования (Bonnans С, Chou J, Werb Z. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2014, 15(12), 786-801). Многие из таких ферментов, таких как протеазы ММР и ADAM, которые опосредуют разрушение ЕСМ, требуют протеолитической активации фурином (Maquoi Е, Noel A, Frankenne F, Angliker Н, Murphy G, Foidart JM. FEBS Lett. 1998, 424(3), 262-266; Yana I, Weiss SJ. Mol. Biol. Cell 2000,11(7), 2387-2401; Kang T, Nagase H, Pei D. Cancer Res. 2002, 62(3), 675-681; Wang X, Pei D. J. Biol. Chem. 2001, 276(38), 35953-35960; Loechel F, Gilpin BJ, Engvall E, Albrechtsen R, Wewer UM. J. Biol. Chem. 1998, 273(27), 16993-16997; Schlondorff J, Becherer JD, Blobel CP. Biochem. J. 2000, 347(1), 131-138). В конечном итоге ангиогенез, процесс образования кровеносных сосудов, поддерживает рост опухолей. Факторы роста эндотелия сосудов VEGF-C и VEGF-D подлежат процессингу фурином, что делает их способными стимулировать передачу сигналов с участием VEGF, тем самым стимулируя ангиогенез и лимфангиогенез (Joukov V, Sorsa Т, Kumar V, Jeltsch М, Claesson-Welsh L, Cao Y, et al. EMBO J. 1997, 16(13), 3898-3911; McColl BK, Paavonen K, Karnezis T, Harris NC, Davydova N, Rothacker J, et al. FASEB J. 2007, 21(4), 1088-1098). Следовательно, терапевтическое вмешательство в активность фурина ограничит рост раковых клеток, блокируя несколько ключевых биологических процессов, которые способствуют росту и распространению раковых клеток.

Инфекционные заболевания могут передаваться от одного человека к другому и вызываются патогенными микроорганизмами, такими как бактерии, вирусы, паразиты или грибки. Патогенность представляет собой способность микробного агента вызывать заболевание, а вирулентность представляет собой степень патогенности организма. Чтобы вирусы проникли в клетки-хозяева и реплицировались, гликопротеины оболочки должны быть протеолитически активированными (Nakayama К. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635). Процессинг гликопротеинов оболочки может в некоторых случаях влиять на патогенность вируса (Nakayama К. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635). Предшественники гликопротеинов многих вирулентных вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус птичьего гриппа, вирус кори, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), вирус Эбола, возбудитель сибирской язвы и вирус Зика (ZIKV), расщепляются в очаге, отмеченном консенсусной последовательностью, соответствующей распознаванию фурина (Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766; 2, 36-38). Расщепление гликопротеина 160 HIV и продуцирование инфекционного вируса блокируются, когда ингибитор фурина α1-PDX экспрессируется в клетках (Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635). Таким образом, возможно терапевтическое применение ингибитора фурина в ситуации пандемии или биологической войны.

Кистозный фиброз (CF) представляет собой распространенное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, ограничивающее жизнь, в Европе и Северной Америке (Hoffman LR, Ramsey BW. CHEST 2013, 143(1), 207-213). Тонкая пленка жидкости выстилает проводящие дыхательные пути легких, облегчая мукоцилиарный клиренс, что способствует врожденной иммунной защите путем удаления вдыхаемых патогенов. Объем этой жидкости регулируется транспортом хлорида и натрия через эпителий дыхательных путей. Эта регуляция утрачивается при муковисцидозе вследствие отсутствия муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), который опосредует секрецию хлорида и последующую реабсорбцию натрия и баланс жидкости в эпителии. Гиперабсорбция натриевого канала эпителия (ENaC) является фактором, способствующим истощению жидкого слоя, начиная с патофизиологии CF. Активирующие каналы протеазы (САР), такие как фурин, катализируют эндопротеолиз ENaC и увеличивают проводимость натриевых каналов, которая в противном случае оставалась бы низкой (Reihill JA, Walker В, Hamilton RA, Ferguson ТЕ, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194(6), 701-710; Myerburg MM, Harvey PR, Heidrich EM, Pilewski JM, Butterworth MB. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2010, 43(6), 712-719). Ингибитор фурина эффективен в блокировании реабсорбции натрия (Reihill JA, Walker В, Hamilton RA, Ferguson ТЕ, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194(6), 701-710), и тем самым подтверждаются концептуальные доказательства потенциального применения ингибитора фурина для лечения CF.

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее, многофакторное и гетерогенное нейродегенеративное заболевание, ведущее к прогрессирующему снижению когнитивных функций. Амилоид-β (Аβ)-содержащие бляшки и нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка в головном мозге, являются нейропатологическими признаками AD (Takahashi RH, Nagao Т, Gouras GK. Pathology International 2017, 61(4), 185-193; Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Crews L, Masliah E. Human Molecular Genetics 2010, 19(R1), R12-R20). Белок-предшественник амилоида (APP) представляет собой интегральный мембранный белок, содержащий единственный трансмембранный домен (Takahashi RH, Nagao Т, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193; Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004). Амилоидные пептиды могут образовываться путем последовательного расщепления АРР аспартиловыми протеазами, β-(ВАСЕ) и γ-секретазами (Takahashi RH, Nagao Т, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193; Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007, 114(6), 551-571). Протеолитическое расщепление APP приводит к образованию мономера Аβ1-42, который в патологических условиях может собираться в потенциально токсичные олигомеры и образовывать бляшки (Takahashi RH, Nagao Т, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193; Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007, 114(6), 551-571). Предполагается, что отложение амилоида инициируется глией, секретирующей Ар. Белок спонтанно объединяется в амилоидные волокна, которые активируют микроглию. Активированная микроглия затем секретирует окислительные соединения и воспалительные цитокины, которые вызывают аксональную дистрофию и гибель клеток (Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Crews L, Masliah Human Molecular Genetics 2010, 19(R1), R12-R20; Fiala JC. Acta Neuropathology 2007, 114(6), 551-571). Мутации APP и пресенилинов, компонентов комплекса γ-секретаз, приводят к изменению процессинга АРР секретазами и увеличению продуцирования пробляшечных пептидов Аβ (Dai МН, Zheng Н, Zeng LD, Zhang Y. Oncotarget 2018, 9(19), 15132-15143), что свидетельствует о важности секретаз в прогрессировании заболевания. Таким образом, фармакологическая модуляция процессинга АРР является важной стратегией лечения AD, при этом в последних клинических испытаниях оцениваются как ингибиторы ВАСЕ, так и ингибиторы γ-секретазы (Panza F, Seripa D, Solfrizzi V, Imbimbo BP, Lozupone M, Leo A, et al. Expert Opinion on Emerging Drugs 2016, 21(4), 377-391). Пропептид ВАСЕ имеет ту же самую консенсусную последовательность для фурина, и продемонстрировано, что процессинг пропептида ВАСЕ зависит от активного фурина (Bennett BD, Denis Р, Haniu М, Teplow DB, Kahn S, Louis JC, et al. J. Biol. Chem. 2000,275(48), 37712-37717). Таким образом, селективный ингибитор фурина потенциально может быть использован для лечения AD и нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с нарушением регуляции процессинга фурина.

Известные ингибиторы фурина являются пептидными по своей природе и происходят из последовательности мотива природного субстрата или представляют собой пептидомиметические соединения с боковыми цепями лизина и аргинина для обеспечения связывания с фурином с высокой аффинностью. Активный пептидный ингибитор фурина был идентифицирован путем включения фрагмента реактивного хлорметилкетона (CMK) (WO 2009/023306 А2; Garten W, Hallenberger S, Ortmann D, Schafer W, Vey M, Angliker H, et al. Biochimie 1994, 76(3-4), 217-225). Этот неселективный пептид CMK (деканоил-Arg-Val-Lys-Arg-CMK) взаимодействует с активным центром фурина в каталитическом остатке Ser368, образуя тетраэдрический полукеталь, который необратимо алкилирует остаток His 194. Этот хорошо известный механизм необратимого ингибирования протеазы галометилкетона обеспечивает очень высокую и длительную эффективность, однако также может обеспечивать неселективное ингибирование протеазы, особенно в отношении других представителей семейства PCSK. Было обнаружено, что ингибиторы фурина защищают макрофаги от процессинга возбудителя сибирской язвы (WO 2013/138666 А1) и восстанавливают баланс жидкости в клетках при CF (Reihill JA, Walker В, Hamilton RA, Ferguson ТЕ, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194(6), 701-710). Другой стратегией фармакологического ингибирования фурина является применение модифицированного варианта природного ингибитора сывороточной протеазы α-1-антитрипсина α1-PDX. α1-PDX представляет собой ингибитор протеазы суперсемейства серпинов с высокой специфичностью в отношении фурина и PCSK 5/6 со значениями K_i всего 600 пМ (Couture F, Kwiatkowska A, Dory YL, Day R. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2015, 25(4), 379-396). α1-PDX образует SDS-устойчивый комплекс с фурином за счет образования тетраэдрического аддукта с каталитическим серином. Раковые клетки, экспрессирующие либо α1-PDX, либо просегмент фурина (в качестве ингибитора пропротеина), вводили мышам с ослабленным иммунитетом, что приводило к уменьшению числа различных опухолей и метастазов.

К настоящему времени сильные ингибиторы фурина, о которых сообщалось, представляют собой производные пептидов или пептидомиметики, содержащие многоосновные остатки для достижения высокой ингибирующей активности. Вследствие очень основной природы ингибиторов, реакционной способности и структуры пептида их химические и фармакокинетические свойства ограничивают применение в качестве клинических терапевтических средств. Фурин играет разнообразную биологическую роль в норме и при заболеваниях с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью. Следовательно, сильные и селективные низкомолекулярные ингибиторы фурина с лекарственными свойствами предпочтительны в качестве эффективного подхода для обеспечения терапевтического эффекта при многих заболеваниях, таких как фиброз органов, гипертония, рак, инфекционное заболевание, нейродегенеративное заболевание и CF. Настоящее изобретение описывает структуру и биологические свойства новых ингибиторов фурина.

Краткое описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям:

где:

А¹, А², А³, А⁴, А⁵ и А⁶ каждый независимо представляет собой N, СН или CR⁶;

X представляет собой О или NR⁸;

R¹ и R² каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или H₂N(С₁-С₄)алкил-;

или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -OCONR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -C(O)CO₂R⁸, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸ и -SO₂R⁷;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метила, фторметила, дифторметила и трифторметила;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкил-;

или R⁴ и R⁵ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -OCONR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -C(O)CO₂R⁸, -SO₂(С₁-С₄)алкила, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸ и -P(O)R⁸R⁹;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)алкила, галоген(С₁-С₄)алкила, гидроксила и (С₁-С₄)алкокси;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из (C₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, галоген(C₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из триазолила, тетразолила, -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, -CON(R⁸)CO₂(С₁-С₄)алкила, гидроксила, оксо, (С₁-С₄)алкокси, -OCONR⁸R⁹, -OCON(R⁸)C(O)R⁹, (С₁-С₄)алкила, НО(С₁-С₄)алкил-, -NR⁸R⁹, -N(O)R⁸R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CO₂(C₁-C₄)алкила, -N(R⁸)CH₂CO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)CO₂(C₁-C₄)алкила, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -SO(С₁-С₄)алкила, -SO₂(С₁-С₄)алкила, -SO₃R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, -B(OH)₂, -P(O)R⁸R⁹ и -P(O)(OR⁸)(OR⁹);

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил; и

n представляет собой 1, 2, 3 или 4;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Согласно другому аспекту представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении нарушения, опосредованного фурином, такого как фиброзные заболевания.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении заболеваний, опосредованных фурином. Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в виде активного терапевтического вещества для применения при лечении заболевания, опосредованного фурином.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении фиброзных заболеваний.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способам совместного введения представленных в настоящем изобретении соединений формулы (I) с другими активными ингредиентами.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I-а) и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Согласно другому аспекту представлено применение соединения формулы (I-а) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении нарушения, опосредованного фурином, такого как фиброзные заболевания.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-а) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении заболеваний, опосредованных фурином. Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I-а) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного терапевтического вещества для применения при лечении заболевания, опосредованного фурином.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-а) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-а) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении фиброзных заболеваний.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способам совместного введения представленных в настоящем изобретении соединений формулы (I-а) с другими активными ингредиентами.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 изображены анализы трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) с поляризованным бронхиальным эпителием человека при CF или при отсутствии CF.

На Фиг. 2 изображены анализы TEER, когда натриевый канал эпителия активен.

На Фиг. 3 изображены анализы TEER, когда натриевый канал эпителия закрыт (ингибирован).

На Фиг. 4 изображена осмотическая движущая сила в случае поглощения жидкости в анализах TEER, когда натриевый канал эпителия активен.

На Фиг. 5 изображено отсутствие осмотической движущей силы в случае поглощения жидкости в анализах TEER, когда натриевый канал эпителия закрыт.

На Фиг. 6 изображены результаты анализа TEER с использованием поляризованных эпителиальных бронхиальных клеток человека (CF delF508) при CF в Примере 11.

На Фиг. 7 изображены результаты анализа TEER с использованием поляризованных эпителиальных бронхиальных клеток человека при CF (CF delF508), в которых сравнивают Пример 11 с использованием камостата и апротинина.

На Фиг. 8 изображены результаты анализа TEER с использованием поляризованных эпителиальных бронхиальных клеток человека (CF delF508) при CF с использованием апротинина.

На Фиг. 9 изображены результаты анализа TEER с использованием поляризованных эпителиальных бронхиальных клеток человека (CF delF508) при CF с использованием камостата.

На Фиг. 10 изображены результаты анализа транспорта жидкости с использованием поляризованных эпителиальных бронхиальных клеток человека (CF delF508) при CF с использованием DMSO (контроль).

На Фиг. 11 изображены результаты анализа транспорта жидкости с использованием поляризованных эпителиальных бронхиальных клеток человека (CF delF508) при CF в Примере 11.

На Фиг. 12 изображены результаты анализа транспорта жидкости с использованием поляризованных эпителиальных бронхиальных клеток человека (CF delF508) при CF с использованием апротинина.

На Фиг. 13 изображены результаты анализа транспорта жидкости с использованием поляризованных эпителиальных бронхиальных клеток человека (CF delF508) при CF с использованием камостата.

На Фиг. 14 изображены результаты потери жидкости в контроле (DMSO), в Примере 11, с использованием камостата и апротинина.

На Фиг. 15 изображены результаты потери жидкости в контроле (DMSO), в Примере 11, с использованием камостата и апротинина.

На Фиг. 16 изображены уровни потери и удержания жидкости в контроле (DMSO), в Примере 11, с использованием камостата и апротинина.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено выше, или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I-а):

где:

А¹, А², А³, А⁴, А⁵, А⁶ и А⁷ каждый независимо представляет собой N, СН или CR⁶;

X представляет собой О или NR⁸;

R¹ и R² каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или H₂N(С₁-С₄)алкил-;

или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -OCONR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -C(O)CO₂R⁸, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸ и -SO₂R⁷;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метила, фторметила, дифторметила и трифторметила;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкил-;

или R⁴ и R⁵ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -OCONR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -C(O)CO₂R⁸, -SO₂(С₁-С₄)алкила, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸ и -P(O)R⁸R⁹;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, (C₁-С₄)алкила, галоген(С₁-С₄)алкила, гидроксила и (С₁-С₄)алкокси;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из (C₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, галоген(C₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из триазолила, тетразолила, -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, -CON(R⁸)CO₂(C₁-С₄)алкила, гидроксила, оксо, (С₁-С₄)алкокси, -OCONR⁸R⁹, -OCON(R⁸)C(O)R⁹, (С₁-С₄)алкила, НО(С₁-С₄)алкил-, -NR⁸R⁹, -N(O)R⁸R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CO₂(C₁-С₄)алкила, -N(R⁸)CH₂CO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)CO₂(C₁-С₄)алкила, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -SO(С₁-С₄)алкила, -SO₂(C₁-С₄)алкила, -SO₃R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, -В(ОН)₂, -P(O)R⁸R⁹ и -P(O)(OR⁸)(OR⁹);

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил; и

n представляет собой 1, 2, 3 или 4;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (II):

где:

А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ каждый независимо представляет собой N или СН, причем один, два или три из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ представляют собой N;

X¹ и X² каждый независимо представляет собой NR¹⁰ или C(R¹¹)R¹²;

R^1a, R^1b, R^1c и R^2a каждый независимо представляет собой водород, фтор, (C₁-С₄)алкил, НО(С₁-С₄)алкил-, гидроксил или -CONR⁸R⁹, причем по меньшей мере два из R^1a, R^1b, R^1c и R^2a представляют собой водород;

или X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1a и R^2a, взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂- и R^1b и R^1c каждый представляет собой водород;

или X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1c и R^2a, взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂- и R^1a и R^1b каждый представляет собой водород;

или X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1c и R¹⁰, взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂- и R^1a, R^1b и R^2a каждый представляет собой водород;

или X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1a и R^1b взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой (С₃-С₆)циклоалкил и R^1c и R^2a каждый представляет собой водород;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, фторметила, дифторметила и трифторметила;

R^6a представляет собой водород, фтор, хлор или метил;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из (C₁-С₄)алкила, (С₂-С₄)алкенила, галоген(С₁-С₄)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, гидроксила, оксо, (С₁-С₄)алкокси, -OCONR⁸R⁹, НО(С₁-С₄)алкил-, -NR⁸R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CO₂(C₁-C₄)алкила, -N(R⁸)CH₂CO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -SO(С₁-С₄)алкила, -SO₂(С₁-С₄)алкила, -SO₃R⁸, -SO₂NR⁸R⁹ и -P(O)(OR⁸)(OR⁹);

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил;

каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R⁷, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸, -C(O)CO₂R⁸ и -SO₂R⁷;

каждый R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸ и R⁷;

каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -CO₂R⁸, -CONHR⁸ и -CONR⁸R⁹, причем если R¹² представляет собой гидроксил, R¹¹ представляет собой водород или R⁷;

m представляет собой 1 или 2; и

n представляет собой 1, 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формулы (III):

где:

А¹, А² и А³ каждый независимо представляет собой N или СН, причем один или два из А¹, А² и А³ представляет собой N;

Х^2а представляет собой NR^10b или C(R^11a)R^12a;

R^1c представляет собой водород;

R^3a и R^3b каждый независимо представляет собой фтор или хлор;

R^6a представляет собой водород, фтор, хлор или метил;

R^10a представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил, причем указанный (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил является необязательно замещенным -СО₂Н, -CONH₂, -CONH(С₁-С₄)алкилом, -CON((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил), гидроксилом, (С₁-С₄)алкокси, -SO₂(С₁-С₄)алкилом или -SO₂NH₂;

или R^1c и R^10a, взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂-;

R^10b представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным -CONH₂, -CONH(С₁-С₄)алкилом или -CON((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил);

R^11a представляет собой (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -СО₂Н, -CONH₂, -CONH(С₁-С₄)алкила, -CON((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил), гидроксила, -OCONH(С₁-С₄)алкила, -NHCO(С₁-С₄)алкила, -NHCO₂(С₁-С₄)алкила и -NHCONH(C₁-C₄)алкила;

R^12a представляет собой водород, гидроксил или фтор, причем если R^12a представляет собой гидроксил, R^11a представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -СО₂Н, -CONH₂, -CONH(С₁-С₄)алкила, -CON((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил), гидроксила, -OCONH(С₁-С₄)алкила, -NHCO(С₁-С₄)алкила, -NHCO₂(С₁-С₄)алкила и -NHCONH(C₁-C₄)алкила; и

m представляет собой 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формулы (IV):

где:

А² и А³ каждый независимо представляет собой N или СН, причем по меньшей мере один из А² или А³ представляет собой N;

R^3a и R^3b каждый независимо представляет собой фтор или хлор;

R^10a представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил, причем указанный (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил является необязательно замещенным -СО₂Н, -CONH₂, -CONH(С₁-С₄)алкилом, -CON((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил), гидроксилом, (С₁-С₄)алкокси, -SO₂(С₁-С₄)алкилом или -SO₂NH₂;

R^11a представляет собой (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -СО₂Н, -CONH₂, -CONH(С₁-С₄)алкила, -CON((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил), гидроксила, -OCONH(С₁-С₄)алкила, -NHCO(С₁-С₄)алкила, -NHCO₂(С₁-С₄)алкила и -NHCONH(C₁-C₄)алкила; и

R^12a представляет собой водород, гидроксил или фтор, причем если R^12a представляет собой гидроксил, R^11a представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -СО₂Н, -CONH₂, -CONH(С₁-С₄)алкила, -CON((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил), гидроксила, -OCONH(С₁-С₄)алкила, -NHCO(С₁-С₄)алкила, -NHCO₂(С₁-С₄)алкила и NHCONH(С₁-С₄)алкила;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному варианту осуществления А¹, А², А³, А⁴, А⁵, А⁶ и А⁷ каждый независимо представляет собой N, СН или CR⁶, где ноль, один, два или три из А¹, А², А³, А⁴, А⁵, А⁶ и А⁷ представляют собой N. Согласно другому варианту осуществления А¹, А², А³, А⁴, А⁵, А⁶ и А⁷ каждый независимо представляет собой N, СН или CR⁶, где два или три из А¹, А², А³, А⁴, А⁵, А⁶ и А⁷ представляют собой N. Согласно одному варианту осуществления А¹, А², А³, А⁴, А⁵ и А⁶ каждый независимо представляет собой N, СН или CR⁶, где ноль, один, два или три из А¹, А², А³, А⁴, А⁵ и А⁶ представляют собой N. Согласно другому варианту осуществления А¹, А², А³, А⁴, А⁵ и А⁶ каждый независимо представляет собой N, СН или CR⁶, где два или три из А¹, А², А³, А⁴, А⁵ и А⁶ представляют собой N. Согласно другому варианту осуществления А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ каждый независимо представляет собой N или СН, где два или три из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ представляют собой N. Согласно другому варианту осуществления А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ каждый независимо представляет собой N или СН, где три из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ представляют собой N. Согласно другому варианту осуществления А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ каждый независимо представляет собой N или СН, где два из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ представляют собой N. Согласно другому варианту осуществления А¹, А² и А³ каждый независимо представляет собой N или СН, где два из А¹, А² и А³ представляют собой N. Согласно другому варианту осуществления А¹, А² и А³ каждый независимо представляет собой N или СН, где один из А¹, А² и А³ представляет собой N. Согласно другому варианту осуществления один из А¹ и А² представляет собой N, а другой представляет собой СН. Согласно другому варианту осуществления А¹ и А² каждый представляет собой СН. Согласно другому варианту осуществления А¹ представляет собой N или СН. Согласно другому варианту осуществления А² представляет собой N или СН. Согласно другому варианту осуществления А³ представляет собой N или СН. Согласно другому варианту осуществления А⁴ представляет собой N или СН. Согласно другому варианту осуществления А⁵ представляет собой N или СН. Согласно другому варианту осуществления А⁶ представляет собой N или СН. Согласно другому варианту осуществления А⁶ представляет собой СН или CR⁶. Согласно конкретному варианту осуществления А¹ представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А¹ представляет собой СН. Согласно другому конкретному варианту осуществления А² представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А² представляет собой СН. Согласно другому конкретному варианту осуществления А³ представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А³ представляет собой СН. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁴ представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁴ представляет собой СН. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁵ представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁵ представляет собой СН. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁶ представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁶ представляет собой СН. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁷ представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁷ представляет собой СН. Согласно другому конкретному варианту осуществления А¹ и А² каждый представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А¹ и А³ каждый представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А² и А³ каждый представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А¹ и А⁴ каждый представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А³ и А⁵ каждый представляет собой N. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁴ и А⁶ каждый представляет собой СН. Согласно другому конкретному варианту осуществления А⁵ и А⁷ каждый представляет собой N.

Согласно одному варианту осуществления X представляет собой О или NR⁸, где R⁸ представляет собой (С₁-С₄)алкил. Согласно другому варианту осуществления X представляет собой NR⁸, где R⁸ представляет собой (С₁-С₄)алкил. Согласно конкретному варианту осуществления X представляет собой О.

Согласно одному варианту осуществления R¹ и R² каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или H₂N(C₁-С₄)алкил-. Согласно другому варианту осуществления R¹ и R² каждый независимо представляет собой водород или H₂N(С₁-С₄)алкил-. Согласно другому варианту осуществления R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -OCONR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -C(O)CO₂R⁸, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸ и -SO₂R⁷. Согласно другому варианту осуществления R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее одно или два дополнительных гетероатома азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸ и -C(O)R⁷. Согласно другому варианту осуществления R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой R⁷. Согласно другому варианту осуществления R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -OCONR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -C(O)CO₂R⁸, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸ и -SO₂R⁷. Согласно другому варианту осуществления R¹ и R² взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸ и -C(O)R⁷. Согласно другому варианту осуществления R¹ и R² взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой R⁷.

Согласно одному варианту осуществления каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метила и дифторметила. Согласно другому варианту осуществления каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и дифторметила. Согласно одному варианту осуществления каждый R³ независимо представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и брома. Согласно другому варианту осуществления каждый R³ независимо представляет собой фтор или хлор. Согласно конкретному варианту осуществления каждый R³ представляет собой хлор.

Согласно одному варианту осуществления R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкил-. Согласно другому варианту осуществления R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -OCONR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -C(O)CO₂R⁸, -SO₂(С₁-С₄)алкила, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸ и -P(O)R⁸R⁹. Согласно другому варианту осуществления R⁴ и R⁵ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -CO₂R⁸, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)R⁷ и -P(O)R⁸R⁹. Согласно другому варианту осуществления R⁴ и R⁵ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой R⁷. Согласно другому варианту осуществления R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -OCONR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -C(O)CO₂R⁸, -SO₂(С₁-С₄)алкила, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸ и -P(O)R⁸R⁹. Согласно другому варианту осуществления R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -CO₂R⁸, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)R⁷ и -P(O)R⁸R⁹. Согласно другому варианту осуществления R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой R⁷. Согласно другому варианту осуществления R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-членное моноциклическое кольцо, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -OCONR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -C(O)CO₂R⁸, -SO₂(С₁-С₄)алкила, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸ и -P(O)R⁸R⁹. Согласно другому варианту осуществления R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-членное моноциклическое кольцо, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -CO₂R⁸, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)R⁷ и -P(O)R⁸R⁹. Согласно другому варианту осуществления R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-членное моноциклическое кольцо, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой R⁷.

Согласно одному варианту осуществления каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и (С₁-С₄)алкила. Согласно другому варианту осуществления каждый R⁶ независимо представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и метила. Согласно другому варианту осуществления каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и брома. Согласно другому варианту осуществления каждый R⁶ независимо представляет собой фтор или хлор. Согласно конкретному варианту осуществления каждый R⁶ представляет собой фтор. Согласно другому конкретному варианту осуществления каждый R⁶ представляет собой хлор. Согласно другому варианту осуществления каждый R⁶ независимо представляет собой (С₁-С₄)алкил. Согласно другому конкретному варианту осуществления каждый R⁶ представляет собой метил.

Согласно одному варианту осуществления каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из (C₁-С₆)алкила, галоген(C₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из триазолила, тетразолила, -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, -CON(R⁸)CO₂(С₁-С₄)алкила, гидроксила, (С₁-С₄)алкокси, -OCONR⁸R⁹, -OCON(R⁸)C(O)R⁹, (С₁-С₄)алкила, НО(С₁-С₄)алкил-, -NR⁸R⁹, -N(O)R⁸R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CO₂(С₁-С₄)алкила, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)CO₂(C₁-C₄)алкила, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -SO(С₁-С₄)алкила, -SO₂(С₁-С₄)алкила, -SO₃R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, -B(OH)₂, -P(O)R⁸R⁹ и -P(O)(OR⁸)(OR⁹). Согласно другому варианту осуществления каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из (C₁-С₄)алкила, (С₂-С₄)алкенила, галоген(С₁-С₄)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, гидроксила, оксо, (С₁-С₄)алкокси, -OCONR⁸R⁹, НО(С₁-С₄)алкил-, -NR⁸R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CO₂(С₁-С₄)алкила, -N(R⁸)CH₂CO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -SO(С₁-С₄)алкила, -SO₂(С₁-С₄)алкила, -SO₃R⁸, -SO₂NR⁸R⁹ и -P(O)(OR⁸)(OR⁹). Согласно другому варианту осуществления каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из (C₁-С₄)алкила, (С₂-С₄)алкенила, галоген(С₁-С₄)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, гидроксила, (С₁-С₄)алкокси, -OCONR⁸R⁹, НО(С₁-С₄)алкил-, -NR⁸R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CO₂(С₁-С₄)алкила, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -SO(С₁-С₄)алкила, -SO₂(С₁-С₄)алкила, -SO₃R⁸, -SO₂NR⁸R⁹ и -P(O)(OR⁸)(OR⁹). Согласно другому варианту осуществления каждый R⁷ представляет собой (C₁-С₆)алкил, который является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой -CO₂H, гидроксил, -N(R⁸)C(O)R⁹ или -SO(С₁-С₄)алкил. Согласно другому варианту осуществления каждый R⁷ представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой -CO₂H, гидроксил, -N(R⁸)C(O)R⁹ или -SO(C₁-С₄)алкил.

Согласно одному варианту осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил. Согласно другому варианту осуществления каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой (C₁-С₄)алкил. Согласно другому варианту осуществления R⁸ и R⁹ каждый представляет собой метил. Согласно другому варианту осуществления каждый R⁸ и R⁹ представляет собой водород. Согласно другому варианту осуществления R⁸ представляет собой водород и R⁹ представляет собой (С₁-С₄)алкил. Согласно другому варианту осуществления R⁸ представляет собой водород и R⁹ представляет собой метил. Согласно другому варианту осуществления R⁸ представляет собой (С₁-С₄)алкил. Согласно другому варианту осуществления R⁸ представляет собой метил. Согласно другому варианту осуществления R⁸ представляет собой водород. Согласно другому варианту осуществления R⁹ представляет собой (C₁-С₄)алкил. Согласно другому варианту осуществления R⁹ представляет собой метил. Согласно другому варианту осуществления R⁹ представляет собой водород.

Согласно одному варианту осуществления n представляет собой 1, 2 или 3. Согласно другому варианту осуществления n представляет собой 2 или 3. Согласно другому варианту осуществления n представляет собой 2.

Согласно одному варианту осуществления X¹ и X² каждый независимо представляет собой NR¹⁰. Согласно другому варианту осуществления X¹ и X² каждый независимо представляет собой C(R¹¹)R¹². Согласно другому варианту осуществления X¹ представляет собой NR¹⁰. Согласно другому варианту осуществления X¹ представляет собой C(R¹¹)R¹². Согласно другому варианту осуществления X² представляет собой NR¹⁰. Согласно другому варианту осуществления X² представляет собой C(R¹¹)R¹². Согласно другому варианту осуществления X¹ представляет собой NR¹⁰ и X² представляет собой C(R¹¹)R¹². Согласно другому варианту осуществления X¹ представляет собой C(R¹¹)R¹² и X² представляет собой NR¹⁰.

Согласно одному варианту осуществления Х^2а представляет собой NR^10b. Согласно другому варианту осуществления Х^2а представляет собой C(R^11a)R^12a.

Согласно одному варианту осуществления R^1a, R^1b, R^1c и R^2a каждый независимо представляет собой водород, фтор, (С₁-С₄)алкил, НО(С₁-С₄)алкил-, гидроксил или -CONR⁸R⁹, причем по меньшей мере два из R^1a, R^1b, R^1c и R^2a представляют собой водород. Согласно другому варианту осуществления R^1a, R^1b, R^1c и R^2a каждый представляет собой водород. Согласно конкретному варианту осуществления R^1c представляет собой водород.

Согласно одному варианту осуществления X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1a и R^2a взятые вместе, представляют собой -CH₂- или -(CH₂)₂- и R^1b и R^1c каждый представляет собой водород. Согласно другому варианту осуществления X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1c и R^2a взятые вместе, представляют собой -CH₂- или -(CH₂)₂- и R^1a и R^1b каждый представляет собой водород. Согласно другому варианту осуществления X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1c и R¹⁰ взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂- и R^1a, R^1b и R^2a каждый представляет собой водород. Согласно другому варианту осуществления X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1a и R^1b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой (С₃-С₆)циклоалкил и R^1c и R^2a каждый представляет собой водород.

Согласно одному варианту осуществления R^3a и R^3b каждый представляет собой фтор. Согласно другому варианту осуществления R^3a и R^3b каждый представляет собой хлор. Согласно другому варианту осуществления R^3a представляет собой фтор и R^3b представляет собой хлор.

Согласно одному варианту осуществления R^6a представляет собой водород или метил.

Согласно одному варианту осуществления каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R⁷, -C(O)R⁷, -CONHR⁸, -CONR⁷R⁸, -C(O)CO₂R⁸ и -SO₂R⁷. Согласно другому варианту осуществления каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и R⁷. Согласно другому варианту осуществления каждый R¹⁰ представляет собой R⁷.

Согласно одному варианту осуществления R^10a представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил, причем указанный (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил является необязательно замещенным -CO₂H, -CONH₂, -CONH(C₁-C₄)алкилом, -CON((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил), гидроксилом, (С₁-С₄)алкокси, -SO₂(С₁-С₄)алкилом или -SO₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления R^10a представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным -CO₂H, -CONH₂, -CONH(C₁-C₄)алкилом, -CON((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкил), гидроксилом, (С₁-С₄)алкокси, -SO₂(С₁-С₄)алкилом или -SO₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления R^10a представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным -CO₂H, гидроксилом или -SO₂(С₁-С₄)алкилом.

Согласно одному варианту осуществления R^1c и R^10a, взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂-.

Согласно одному варианту осуществления каждый R¹¹ представляет собой R⁷. Согласно другому варианту осуществления R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой R⁷.

Согласно одному варианту осуществления R^11a представляет собой (C₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CO₂H, -CONH₂, -CONH(C₁-C₄)алкила, -CON((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил), гидроксила, -OCONH(С₁-С₄)алкила, -NHCO(С₁-С₄)алкила, -NHCO₂(С₁-С₄)алкила и -NHCONH(С₁-С₄)алкила. Согласно другому варианту осуществления R^11a представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой -СО₂Н или -NHCO(С₁-С₄)алкил.

Согласно одному варианту осуществления каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и гидроксила. Согласно другому варианту осуществления каждый R¹² представляет собой водород.

Согласно одному варианту осуществления R^12a представляет собой водород.

Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 1. Согласно другому варианту осуществления m представляет собой 2.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где:

А¹, А², А³, А⁴, А⁵ и А⁶ каждый независимо представляет собой N, СН или CR⁶, где ноль, один, два или три из А¹, А², А³, А⁴, А⁵ и А⁶ представляют собой N;

X представляет собой О или NR⁸;

R¹ и R² каждый независимо представляет собой водород или H₂N(С₁-С₄)алкил-;

или R¹ и R² взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее одно или два дополнительных гетероатома азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -NR⁷R⁸ и -C(O)R⁷;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метила и дифтор метила;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкил-;

или R⁴ и R⁵ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-11-членное моноциклическое или конденсированное, с мостиковыми связями или спиробициклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, -CO₂R⁸, R⁷, -OR⁷, -NHR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)R⁷ и -P(O)R⁸R⁹;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и (С₁-С₄)алкила;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из (C₁-С₆)алкила, галоген(C₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из триазолила, тетразолила, -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, -CON(R⁸)CO₂(C₁-C₄)алкила, гидроксила, (С₁-С₄)алкокси, -OCONR⁸R⁹, -OCON(R⁸)C(O)R⁹, (С₁-С₄)алкила, НО(С₁-С₄)алкил-, -NR⁸R⁹, -N(O)R⁸R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CO₂(C₁-C₄)алкила, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)CO₂(C₁-C₄)алкила, -N(R⁸)SO₂R⁹, -N(R⁸)CON(R⁸)SO₂R⁹, -SO(С₁-С₄)алкила, -SO₂(С₁-С₄)алкила, -SO₃R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, -B(OH)₂, -P(O)R⁸R⁹ и -P(O)(OR⁸)(OR⁹);

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил; и

n представляет собой 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где:

А¹ и А² каждый представляет собой СН;

или один из А¹ и А² представляет собой N, а другой представляет собой СН;

А³ и А⁵ каждый представляет собой N;

А⁴ представляет собой СН;

А⁶ представляет собой СН или CR⁶;

X представляет собой О;

R¹ и R² взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом азота, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой R⁷;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и брома;

R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-членное моноциклическое кольцо, причем указанное кольцо является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой R⁷;

R⁶ представляет собой метил;

каждый R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкил, который является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой -СО₂Н, гидроксил, -N(R⁸)C(O)R⁹ или -SO(С₁-С₄)алкил;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил; и

n представляет собой 2;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II), где:

А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ каждый независимо представляет собой N или СН, где два или три из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ представляют собой N;

X¹ и X² каждый независимо представляет собой NR¹⁰ или C(R¹¹)R¹²;

R^1a, R^1b, R^1c и R^2a каждый представляет собой водород;

или X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1a и R^2a, взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂- и R^1b и R^1c каждый представляет собой водород;

или X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1c и R^2a, взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂- и R^1a и R^1b каждый представляет собой водород;

или X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1c и R¹⁰, взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂- и R^1a, R^1b и R^2a каждый представляет собой водород;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метила и дифторметила;

R^6a представляет собой водород, фтор, хлор или метил;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкила, (С₂-С₄)алкенила, галоген(С₁-С₄)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, гидроксила, (С₁-С₄)алкокси, -OCONR⁸R⁹, НО(С₁-С₄)алкил-, -NR⁸R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)CO₂(С₁-С₄)алкила, -N(R⁸)CONR⁸R⁹, -N(R⁸)SO₂R⁹, -SO(С₁-С₄)алкила, -SO₂(С₁-С₄)алкила, -SO₃R⁸, -SO₂NR⁸R⁹ и -P(O)(OR⁸)(OR⁹);

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил;

каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и R⁷;

каждый R¹¹ представляет собой R⁷;

каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и гидроксила;

m представляет собой 1 или 2; и

n представляет собой 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II), где:

А¹ и А² каждый представляет собой СН;

или один из А¹ и А² представляет собой N, а другой представляет собой СН;

А³ и А⁵ каждый представляет собой N;

А⁴ представляет собой СН;

X¹ представляет собой NR¹⁰ и X² представляет собой C(R¹¹)R¹²;

R^1a, R^1b, R^1c и R^2a каждый представляет собой водород;

или X¹ представляет собой NR¹⁰, R^1c и R¹⁰, взятые вместе, представляют собой -CH₂- или -(СН₂)₂- и R^1a, R^1b и R^2a каждый представляет собой водород;

каждый R³ независимо представляет собой фтор или хлор;

R^6a представляет собой водород или метил;

каждый R⁷ представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой -СО₂Н, гидроксил, -N(R⁸)C(O)R⁹ или -SO(С₁-С₄)алкил;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил;

R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой R⁷;

R¹² представляет собой водород;

m представляет собой 1 или 2; и

n представляет собой 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III), где:

А¹ и А² каждый представляет собой СН;

или один из А¹ и А² представляет собой N, а другой представляет собой СН;

А³ представляет собой N;

Х^2а представляет собой C(R^11a)R^12a;

R^1c представляет собой водород;

R^3a и R^3b каждый представляет собой хлор;

R^6a представляет собой водород или метил;

R^10a представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным -СО₂Н, гидроксилом или -SO₂(С₁-С₄)алкилом;

или R^1c и R^10a, взятые вместе, представляют собой -СН₂- или -(СН₂)₂-;

R^11a представляет собой (С₁-С₄)алкил, который является необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой -CO₂H или -NHCO(С₁-С₄)алкил;

R^12a представляет собой водород; и

m представляет собой 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Конкретные соединения по настоящему изобретению включают в себя:

2-(4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)карбамат;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфоновая кислота;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метансульфоновая кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;

N-((1-((2-((6-(4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилсульфинил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфинил)бутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(4-гидроксибутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(1-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-гидроксициклобутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-((1s,3s)-3-гидрокси-3-метилциклобутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-((1r,3r)-3-гидрокси-3-метилциклобутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((транс)-3-(метилсульфонамидо)циклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((цис)-3-(метилсульфонамидо)циклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-((6-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,4-дигидроксибутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

(2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфоновая кислота;

2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этилкарбамат;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(N-метилметилсульфонамидо)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутановая кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-N-этилацетамид;

1-(2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)-N-метилметанамин;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

N-((1-((5-(4-аминофенокси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((5-((5-аминопиримидин-2-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(метилсульфонамидометил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

N-((1-((5-((5-аминопиридин-2-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((5-((6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонамид;

метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанол;

2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)уксусная кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(2-(карбамоилокси)этил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(2-(карбамоилокси)этил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(3-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропановая кислота;

4-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(циклопропанкарбоксамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

4-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(пропионамидометил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

4-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-фторпиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутан-2-ол;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3-хлор-5-(дифторметил)фенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат;

N-((1-((3',5'-дихлор-5-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

5-((4-((4-((1Н-тетразол-5-ил)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(3-амино-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((1R,7S,8r)-8-(метилсульфонамидо)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

4-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((1R,7S,8r)-8-(метилсульфонамидо)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

4-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-ацетамидо-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

4-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(циклопропанкарбоксамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((диметилфосфорил)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетамид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфонамид;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((6-(3,5-дихлорфенил)-2-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилпропанамид;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутанамид;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутанамид;

1-(5-((3',5'-дихлор-5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-N-метилпиперидин-4-амин;

1-(3',5'-дихлор-5-((6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-N-метилметанамин;

N1-(5-((3',5'-дихлор-5-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамин;

1-(5-((3',5'-дихлор-5-((метиламино)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин;

N1-(5-((3',5'-дихлор-5-((метиламино)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-1,3-диамин;

1-(3',5'-дихлор-5-((6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-N-метилметанамин;

1-(5-((6-(1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-N-метилметанамин;

1-(3',5'-дихлор-5-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-N-метилметанамин;

N-((1-((5-((6-((2-амино-2-метилпропил)амино)пиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((5-((6-((3S,4R)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((3',5'-дихлор-5-((6-(3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(1Н)-ил)пиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-(5-((6-(3-хлор-5-метилфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((3',5'-дихлор-5-((2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-(1-((3',5'-дихлор-5-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3-хлор-5-фторфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3-бром-5-фторфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-(1-((3',5'-дихлор-5-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((2-((2-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-((2-(4-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-N,N-диметилэтанаминоксид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(6-гидрокси-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(4-амино-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)диметилфосфиноксид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)азетидин-3-ил)бутановая кислота;

2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)окси)уксусная кислота;

2-(2-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)уксусная кислота;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановая кислота;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота;

2-(1-((2-((2-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

(S)-3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота;

1-(7-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-гидроксиэтанон;

(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоновая кислота;

(R)-3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота;

1-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ол;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-гидроксипропановая кислота;

2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)уксусная кислота;

9-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-2-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)циклопропанкарбоновая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(6-метокси-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(6-фтор-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(6-гидрокси-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(6-фтор-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((4-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

(S)-2-(4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-1,4-оксазепан-7-ил)этанол;

N-((1R,5S,6r)-3-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетамид;

1-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропан-2-он;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(1-((2-((2-(4-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

(S)-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(4-амино-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((6-(1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин- 4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((3',5'-дихлор-5-((2-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-(4-(5-((5-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(6-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((5-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

метил-(3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноил)карбамат;

1-(2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

метил-(3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноил)карбамат;

метил-(3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноил)карбамат;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2,3-дигидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-1-метилпиперазин 1-оксид;

4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-1,1 -бис(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ий;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-1,1-диметилпиперазин-1-ий;

N-((1-((2-((6-(4-амино-3-фторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-((1S,4S)-5-(2-(метилсульфонил)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-((6-((3S,4R)-3-(аминометил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-((1R,5S)-3-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропановая кислота;

(S)-3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-(1-((2-((6-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-этилбутановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

N-((1-((2-((6-(1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-((6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-((6-(4-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-((6-(2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-(3',5'-дихлор-5-((6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-N-метилметанамин;

1-(5-((6-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-N-метилметанамин;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфинил)бутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)бутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

4-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пентановая кислота;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(4-гидроксибутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)бутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пентановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота;

метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)бутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)бутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)бутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота;

4-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пентановая кислота;

метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

2-((1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-ил)уксусная кислота;

2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)-2-метилпропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(6-гидрокси-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(6-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-((1S,4S)-5-этил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-этилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(4-гидроксибутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(4-(метиламино)бутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(4-(диметиламино)бутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-((метилкарбамоил)окси)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-сульфамоилпропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутановая кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-сульфамоилпропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-сульфамоилпропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

3-(4-(5-((5-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонамид;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетамид;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-гидрокси-4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((этоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановая кислота;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;

1-((1-((2-(3-хлор-5-фторфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

метил-((1-((2-(3-хлор-5-фторфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-сульфамоилэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-гидрокси-3-метилбутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропановая кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропанамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-сульфамоилэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этансульфоновая кислота;

2-((4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)бутановая кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-сульфамоилэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропанамид;

3-(4-(5-((3',5'-дихлор-5-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропановая кислота;

N-((1-((3',5'-дихлор-5-((6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

(S)-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

3-(3-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропановая кислота;

метил-3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат;

(R)-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

(R)-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-((R)-2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-фтор-2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

(R)-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат;

(R)-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат;

(R)-1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

(R)-1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

(R)-метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

1-((1-((3',5'-дихлор-5-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановая кислота;

N-((1-((2-(3-хлор-5-фторфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропановая кислота;

(R)-2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)уксусная кислота;

((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бороновая кислота;

(2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)бороновая кислота;

((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)диметилфосфиноксид;

(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоновая кислота;

((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бороновая кислота;

(2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этил)бороновая кислота;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилацетилкарбамат;

N-1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-N'-метоксилкарбонилмочевина;

N-(((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамоил)метансульфонамид;

N-(((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамоил)ацетамид;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)карбамоил)метансульфонамид;

1-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)мочевина;

(S)-(4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-1,4-оксазепан-7-ил)метанол;

(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)диметилфосфиноксид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((2-((2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

метил-((1-((2-((2-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

(1R,7S,8r)-4-((2-((2-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоновая кислота;

4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-фторпиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.1]октан;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

4-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанол;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((6-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)пиридазин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((5-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)пиразин-2-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-(3-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанол;

3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(6-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)циклопропанкарбоновая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанол;

(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоновая кислота;

(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоновая кислота;

3-(4-(6-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропановая кислота;

(R)-3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота;

(S)-3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-((1S,4S)-5-этил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-ацетамидо-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

метил-4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутаноат;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилбутановая кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((2-(3-хлор-5-фторфенил)-6-((2-(4-(4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-((1-((2-(3-хлор-5-фторфенил)-6-((2-(4-(4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

2-(1-((2-(3-хлор-5-фторфенил)-6-((2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-(изопропил(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((3',5'-дихлор-4-фтор-5-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-фтор-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-фтор-2-((2-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-фтор-2-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-фтор-2-((4-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторпиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

2-(1-((2-((2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторпиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-фтор-2-((2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-фтор-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

метил-3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(4-((1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-(метил(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-(этил(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-фтор-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;

4-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(пропионамидометил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-(1-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина;

метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат;

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоновая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота; и

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(6-фтор-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Представляющие особый интерес конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают в себя следующее:

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-(1-((6-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота; и

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Представляющие наибольший интерес конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают в себя следующее:

3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота;

2-(1-((2-((2-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота; и

4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилбутановая кислота;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Как правило, но не окончательно, соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли раскрытых соединений, содержащие основный амин или другую основную функциональную группу, могут быть получены любым способом, известным из области техники, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пир анозид ильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или виннокаменная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как пара-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или т.п. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиоляты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, -гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, соли миндальной кислоты и сульфонаты, такие как ксиленсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты и нафталин-2-сульфонаты.

Соли раскрытых соединений, содержащие карбоновую кислоту или другую кислотную функциональную группу, могут быть получены путем осуществления взаимодействия с основанием. Такая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с основанием, что обеспечивает фармацевтически приемлемый катион, причем соль включает в себя соли щелочных металлов (в особенности натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (в особенности кальция и магния), соли алюминия и аммонийные соли, а также соли, полученные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабиетиламин, N,N'-бисдегидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, хинин, хинолин, и основных аминокислот, таких как лизин и аргинин.

Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении соединений по настоящему изобретению и их следует рассматривать как образующие дополнительный аспект настоящего изобретения. Эти соли, такие как соли щавелевой кислоты или трифторацетат, в то время как сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть применимы при получении солей, применимых как промежуточные соединения при получении соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей.

Соединение формулы (I) может существовать в кристаллической или не кристаллической форме, или в виде их смеси. Соединение формулы (I-а) также может существовать в кристаллической или не кристаллической форме, или в виде их смеси. Специалист настоящей области техники отметит, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы для кристаллических или не кристаллических соединений. В кристаллических сольватах молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку в течение кристаллизации. Сольваты могут включать в себя неводные растворители, такие как без ограничения этанол, изопропанол, DMSO, уксусная кислота, этаноламин или этилацетат, или они могут включать в себя воду в виде растворителя, которая включена в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых растворителем является вода, включенные в кристаллическую решетку, типично называются «гидратами». Гидраты включают в себя стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие переменные количества воды. Настоящее изобретение включает в себя все такие сольваты.

Специалистом настоящей области техники будет дополнительно отмечено, что соединения по настоящему изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е., способность встречаться в различных кристаллических структурах). Эти различные кристаллические формы типично известны как «полиморфы». Настоящее изобретение включает в себя все такие полиморфы. Полиморфы обладают одинаковым химическим составом, но отличаются упаковкой, геометрическим расположением и другими наглядными свойствами кристаллического твердого состояния. Таким образом, полиморфы могут обладать различными физическими свойствами, такими как форма, плотность, твердость, деформируемость, стойкость и свойства растворения. Полиморфы типично проявляют различные точки плавления, спектры ПК и порошковые рентгеновские дифрактограммы, которые могут быть использованы для определения. Специалистом настоящей области техники будет отмечено, что различные полиморфы могут быть образованы, например, изменением или регулированием реакционных условий или реагентов, используемых при получении соединения. Например, изменения в температуре, давлении или растворителе могут приводить к полиморфам. Кроме того, один полиморф может самопроизвольно превращаться в другой полиморф при определенных условиях.

Соединение формулы (I) или его соль может существовать в стереоизомерных формах (например, оно содержит один или несколько асимметрических атомов углерода). Соединение формулы (I-а) или его соль также может существовать в стереоизомерных формах. Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Аналогичным образом, известно, что соединение или соль формулы (I) или формулы (I-а) может существовать в таутомерных формах, отличных от показанных в формуле, и они также включены в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя все комбинации и подклассы конкретных групп, определенных выше в описании. Объем настоящего изобретения включает в себя смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереоизомерно обогащенные смеси. Следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя все комбинации и подклассы конкретных групп, определенных выше в описании.

Заявленное изобретение также включает в себя изотопно-меченые соединения, которые идентичны представленным в формуле (I) и в других, за исключением того факта, что один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Заявленное изобретение также включает в себя изотопно-меченые соединения формулы (I-а). Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹C, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷О, ¹⁸О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I.

Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах настоящего изобретения. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H, ¹⁴C, применимы при анализе распределения лекарственного средства и/или субстрат в тканях. Третированные, т.е., ³Н, и углерод-14, т.е., ¹⁴C, изотопы являются особенно предпочтительными для их легкого получения и обнаруживаемости. Изотопы ¹¹C и ¹⁸F особенно применимы в PET (позитронно-эмиссионная томография), а изотопы ¹²⁵I особенно применимы в SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), все применимы при томографии головного мозга. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е., ²H может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие вследствие большей метаболической стабильности, например, повышенный in vivo период полураспада или пониженные требования дозировки, и, в результате, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения формулы (I) и других по настоящему изобретению обычно могут быть получены проведением процедур, раскрытых в схемах и/или в примерах ниже, замещением легко доступного изотопно-меченого реагента не меченым изотопом реагентом. Изотопно-меченые соединения формулы (I-а) также обычно могут быть получены проведением процедур, раскрытых в схемах и/или в примерах ниже, замещением легко доступного изотопно-меченого реагента не меченым изотопом реагентом.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции (также называемой фармацевтический состав), содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько вспомогательных веществ (также называемых носители и/или разбавители в фармацевтических областях). Настоящее раскрытие также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I-а) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества являются приемлемыми в смысле соответствия другим ингредиентам состава и не являются вредными для реципиента (т.е., пациента).

В соответствии с определенными вариантами осуществления соединения, описанные в настоящем документе, предусмотрены в фармацевтической композиции в эффективном количестве. В соответствии с определенными вариантами осуществления эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В соответствии с определенными вариантами осуществления эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В соответствии с определенными вариантами осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования аберрантной активности фурина. В соответствии с определенными вариантами осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения заболевания (например, заболевания, ассоциированного с аберрантной активностью фурина (например, фиброзных заболеваний, в том числе фиброза легких (например, идиопатического фиброза легких, неспецифической интерстициальной пневмонии (NSIP), обычной интерстициальной пневмонии (UIP), синдрома Германского-Пудлака, прогрессирующего массивного фиброза (осложнения пневмокониоза угольщиков), фиброза легких, связанного с заболеванием соединительной ткани, фиброза дыхательных путей при астме и COPD, фиброза, ассоциированного с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS), острого повреждения легких; лучевого фиброза; семейного фиброза легких; легочной гипертензии; почечного фиброза (например, диабетической нефропатии, нефропатии IgA, волчаночного нефрита; фокального сегментарного гломерулосклероза (FSGS), нефропатии при трансплантате, аутоиммунной нефропатии, нефропатии, вызванной лекарствами, нефропатии, связанной с гипертензией, нефрогенного системного фиброза), фиброза печени (например, индуцированного вирусом фиброза (например, гепатитом С или В), аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, алкогольной болезни печени, неалкогольной жировой болезни печени, в том числе неалкогольного стеатогепатита (NASH), врожденного фиброза печени, первичного склерозирующего холангита, лекарственного гепатита, цирроза печени); фиброза кожи (например, гипертрофических рубцов, склеродермии, келоидов, дерматомиозита, эозинофильного фасциита, контрактуры Дюпюитрена, синдрома Элерса-Данлоса, болезни Пейрони, дистрофического буллезного эпидермолиза, фиброза подслизистой оболочки полости рта), фиброза глаз (например, AMD, диабетического макулярного отека, синдрома сухого глаза, глаукомы), фиброза сердца (например, застойной сердечной недостаточности, фиброза эндомиокардия, гипертрофической кардиомиопатии (НСМ), дилатационной кардиомиопатии (DCM), аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка (ARVC), гипертензивной болезни сердца, кардиосаркоидоза и других форм сердечной недостаточности) и других различных фиброзных состояний (например, фиброза средостения, миелофиброза, забрюшинного фиброза, болезни Крона, нейрофиброматоза, лейомиом матки (фибром), хронического отторжения трансплантата органов)).

Согласно определенным вариантам осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования активности фурина по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 98%. Согласно определенным вариантам осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования активности фурина не более чем на 10%, не более чем на 20%, не более чем на 30%, не более чем на 40%, не более чем на 50%, не более чем на 60%, не более чем на 70%, не более чем на 80%, не более чем на 90%, не более чем на 95% или не более чем на 98%.

Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества будут варьировать в зависимости от конкретно выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны для конкретной функции, для которой они могут служить в композиции. Например, определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны для их способности облегчать получение однородных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны для их способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны для их способности облегчать проведение или перенос соединения или соединений по настоящему изобретению сразу же после введения пациенту из одного органа или части организма в другой орган или часть организма. Определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны для их способности усиливать соблюдение режима.

Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства включают в себя следующие типы вспомогательных средств: разбавители, наполнители, связующие средства, разрыхлители, смазывающие средства, вещества, способствующие скольжению, гранулирующие средства, покровные средства, смачивающие средства, растворители, сорастворители, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие вкус средства, окрашивающие средства, средства, предотвращающие слеживание, увлажняющие средства, комплексообразующие средства, пластификаторы, повышающие вязкость средства, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные средства. Квалифицированный специалист в настоящей области будет понимать, что определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут обладать более чем одной функцией и могут обладать альтернативными функциями в зависимости от того, сколько вспомогательного вещества присутствует в составе и какие другие ингредиенты присутствуют в составе.

Квалифицированные специалисты в настоящей области техники обладают знаниями и навыками в области техники для выбора подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных средств в соответствующих количествах для применения в настоящем изобретении. Кроме того, существует ряд ресурсов, доступных квалифицированному специалисту, которые описывают фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и могут быть пригодными при выборе подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примеры включают в себя Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получали с применением методик и способов, известных специалистам настоящей области техники. Некоторые способы, обычно применяемые в настоящей области техники, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

Фармацевтические композиции могут быть в форме одноразовой дозы, содержащей предопределенное количество активного ингредиента на одну дозу. Такая единица может содержать терапевтически эффективную дозу соединения формулы (I) или его соли или фракцию терапевтически эффективной дозы, таким образом, формы многократных доз могут быть введены в указанное время для получения требуемой терапевтически эффективной дозы. Такая единица может содержать терапевтически эффективную дозу соединения формулы (I-а) или его соли или фракцию терапевтически эффективной дозы, таким образом, формы многократных доз могут быть введены в указанное время для получения требуемой терапевтически эффективной дозы. Предпочтительные составы для однократной дозировки представляют собой такие составы, которые содержат суточную дозу или поддозу, как указано выше, или ее соответствующую фракцию активного ингредиента. Более того, такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, хорошо известных из области фармации.

Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым соответствующим путем, например, пероральным (в том числе буккальным или подъязычным), ректальным, назальным, местным (в том числе буккальным, подъязычным или чрескожным), вагинальным или парентеральным (в том числе подкожным, внутримышечным, внутривенным или интрадермальным) путями. Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в уровне техники фармакологии, например, приведением в ассоциацию активного ингредиента с вспомогательным средством(ами).

Фармацевтические композиции, выполненные с возможностью перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как таблетки или капсулы; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пенки или кремы; или жидкие эмульсии «масло-в-воде» или жидкие эмульсии «вода-в-масле». Соединение или его соль по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может быть включена в состав леденца, капсулы-имплантата и/или лекарственной формы в виде пластинок на язык для введения как лекарственное средство «быстрого растворения».

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки или гранулы получали измельчением соединения до приемлемого мелкого размера и смешиванием с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать вкусовые, консервирующие, диспергирующие и окрашивающие средства.

Капсулы изготавливали путем приготовления смеси порошков, как описано выше, и заполнения сформованных желатиновых оболочек. Глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль могут быть добавлены в смесь порошков перед операцией заполнения. Также могут быть добавлены разрыхлитель или солюбилизирующее средство, такое как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, для улучшения доступности медикамента при приеме капсулы внутрь.

Более того, если желательно или необходимо, подходящие связующие, смазывающие вещества, разрыхлители и красители также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие включают в себя крахмал, желатин, природный сахар, такой как глюкоза или бета-лактоза, сахаристое вещество из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Используемые в этих лекарственных формах смазывающие вещества включают в себя олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают в себя без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.

Таблетки составлены, например, получением порошкообразной смеси, гранулированием или брикетированием, добавлением смазывающего вещества и разрыхлителя и прессованием в таблетки. Порошкообразную смесь получали смешиванием соединения, подходяще измельченного, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза и альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бентонит, каолин или дикальция фосфат. Порошкообразная смесь может быть гранулирована смачиванием при помощи связующего, такого как сироп, крахмальная паста, растительная слизь Acadia или растворами целлюлозных или полимерных материалов, и выталкиванием через сито. В качестве альтернативы гранулирования порошковая смесь может быть пропущена через таблетировочную машину и в результате получаются образованные несовершенные крупинки, разбитые на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предупреждения прилипания к головкам таблетировочной машины при помощи добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессовали в таблетки. Соединение или соль по настоящему изобретению также могут быть объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно без стадий гранулирования или измельчения. Может быть обеспечено чистое непрозрачное защитное покрытие, состоящее из уплотненного слоя шеллака, покрытия из сахара или полимерного вещества, и глянцевого покрытия воском. К таким покрытиям могут быть добавлены красители для отличия разных единиц дозирования.

Жидкости для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть получены в формах единиц дозирования, таким образом, данное количество содержит предопределенное количество активного ингредиента. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения или его соли по настоящему изобретению в подходящем ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры готовили при помощи применения нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть составлены диспергированием соединения или соли по настоящему изобретению в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеарильные спирты и сложные эфиры полиоксиэтилена и сорбитола, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло перечной мяты, натуральные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители, и т.п.

В случае необходимости, составы для единичного дозирования для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Состав также может быть приготовлен для пролонгированного или поддерживающего высвобождения, как, например, с покрытием или внедрением частиц вещества в полимеры, воск или т.п.

Согласно настоящему изобретению таблетки и капсулы являлись предпочтительными пероральными формами доставки фармацевтической композиции.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту при помощи ингаляции. Ингаляция относится к введению в легкие пациента или путем вдыхания через рот, или через носовые проходы. Например, соединение по настоящему изобретению ингалировано в легкие в виде сухого порошка, аэрозоля, суспензии или раствора.

Композиции сухого порошка для доставки в легкое при помощи ингаляции типично включают в себя соединение по настоящему изобретению в виде мелко измельченного порошка вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в виде мелко измельченного порошка. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые особенно подходят для применения в сухих порошках, известны специалистам настоящей области техники и включают в себя лактозу, крахмал, манит и моно-, ди- и полисахариды.

Сухой порошок может быть введен пациенту через резервуарный ингалятор сухого порошка (RDPI) с резервуаром, подходящим для хранения нескольких (не отмеренные дозы) лекарственных веществ в форме сухого порошка. RDPI типично включают в себя средства для отмеривания каждой дозы лекарственного вещества из резервуара в положение доставки. Например, средства для отмеривания могут включать в себя мерную чашу, которая является движимой от первого положения, где чаша может быть заполнена лекарственным средством из резервуара, ко второму положению, где отмеренная доза лекарственного средства получается доступной пациенту для ингаляции.

Альтернативно, сухой порошок может быть представлен в капсулах (например, желатиновых или пластиковых), картриджах или блистерной упаковке для применения в многодозовом ингаляторе сухого порошка (MDPI). MDPI представляют собой ингаляторы, где лекарственное средство входит в упаковку с несколькими дозами, содержащую (или иным образом несущую) несколько определенных доз (или их частей) лекарственного средства. Если сухой порошок представлен в виде блистерной упаковки, она содержит несколько блистеров для удерживания лекарственного средства в сухой порошкообразной форме. Блистеры типично расположены обычным образом для легкого высвобождения из них лекарственного препарата. Например, блистеры могут быть расположены в обычном круговом порядке в блистерной упаковке в форме диска или блистеры могут быть вытянутыми в форме, например, содержащей полоску или ленту. Каждая капсула, картридж или блистер может, например, содержать от 20 мкг до 10 мг соединения по настоящему изобретению.

Аэрозоли могут быть образованы суспендированием или растворением соединения по настоящему изобретению в сжиженном пропелленте. Подходящие пропелленты включают в себя галогенуглероды, углеводороды и другие сжиженные газы. Приводимые в качестве примера пропелленты включают в себя: трихлорфторметан (пропеллент 11), дихлорфторметан (пропеллент 12), дихлортетрафторэтан (пропеллент 114), тетрафторэтан (HFA-134a), 1,1-дифторэтан (HFA-152a), дифторметан (HFA-32), пентафторэтан (HFA-12), гептафторпропан (HFA-227a), пер фтор про пан, перфторбутан, перфторпентан, бутан, изобутан и пентан. Аэрозоли, содержащие соединение по настоящему изобретению, типично будут введены пациенту через дозирующий ингалятор (MDI). Такие устройства известны специалистам настоящей области техники.

Аэрозоль может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, типично используемые с ингаляторами с несколькими дозами, такие как поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, сорастворители и другие вспомогательные вещества для улучшения физической стабильности состава, для улучшения эффективности клапана, для улучшения растворимости или для улучшения вкуса.

Суспензии и растворы, содержащие соединение по настоящему изобретению, также могут быть введены пациенту при помощи небулайзера. Растворяющим или суспендирующим средством, используемым для распыления при помощи небулайзера, может быть любая фармацевтически приемлемая жидкость, такая как вода, водный солевой раствор, спирты или гликоли, например, этанол, изопропиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п. или их смеси. В солевых растворах использовали соли, которые проявляли небольшую или не проявляли фармакологической активности после введения. Обе органические соли, такие как соли щелочного металла или аммонийные галогеновые соли, например, хлорид натрия, хлорид калия, или органические соли, такие как соли калия, натрия и аммонийные соли, или органические кислоты, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, виннокаменная кислота и т.п., могут быть использованы для этой цели.

Другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть добавлены к суспензии или раствору. Соединение по настоящему изобретению может быть стабилизировано добавлением неорганической кислоты, например, хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и/или фосфорной кислоты; органической кислоты, например, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и виннокаменной кислоты и т.п., комплексообразователя, такого как EDTA или лимонная кислота и их соли; или антиоксиданта, такого как витамин Е или аскорбиновая кислота. Они могут быть использованы отдельно или вместе для стабилизации соединения по настоящему изобретению. Могут быть добавлены консерванты, такие как бензалкония хлорид или бензойная кислота и их соли. Поверхностно-активное вещество может быть добавлено в частности для улучшения физической стабильности суспензий. Они включают в себя лецитин, динатрия диоктилсульфосукцинат, масляную кислоту и сложные эфиры сорбитана.

Фармацевтические композиции, пригодные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде спринцовок.

Фармацевтические композиции, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев.

Фармацевтические составы, пригодные для парентерального введения, включают в себя водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворы, которые обеспечивают композицию, которая является изотонической в отношении крови реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие средства и загустители. Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде контейнеров с однократной или многократной дозой, например в виде запаянных ампул и флаконов, и могут быть сохранены в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующим только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Непредусмотренные для инъекций растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, фармацевтические композиции могут включать в себя другие средства, традиционные для настоящей области техники, с учетом типа рассматриваемого состава, например, приемлемые для перорального введения средства могут включать в себя ароматизаторы.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных лекарственных формах, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения формулы (I) в зависимости от состояния, которое лечили, пути введения и возраста, веса и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных лекарственных формах, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения формулы (I-а) или фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных лекарственных формах, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Предпочтительными композициями единичной лекарственной формы являются такие, которые содержат суточную дозу или поддозу, как указано выше в настоящем описании, или ее соответствующую фракцию, активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, хорошо известным из области фармации.

Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению будет зависеть от числа факторов, включая, например, возраст и вес указанного реципиента, определенного состояния, которое необходимо лечить, и его тяжести, природы состава и пути введения, и в конечном итоге будет на усмотрение лица, назначающего лекарственный препарат. Тем не менее, эффективное количество соединения формулы (I) для лечения фиброза легких обычно будет находиться в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг массы тела реципиента в сутки, подходящим образом в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Тем не менее, эффективное количество соединения формулы (I-а) для лечения фиброза легких обычно будет находиться в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг массы тела реципиента в сутки, подходящим образом в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Для взрослого млекопитающего весом 70 кг точное количество в сутки подходящим образом будет от 7 до 700 мг и это количество может быть дано в единичной дозе в сутки или несколькими (например, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью) поддозами в сутки, таким образом, что общая суточная доза является такой же. Ингаляционные суточные дозы находятся в диапазоне 10 мкг - 10 мг/сутки, предпочтительно 10 мкг - 2 мг/сутки и более предпочтительно 50 мкг - 500 мкг/сутки. Эффективное количество соли или сольвата и т.п.может быть установлено в виде пропорции эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (I-а) в чистом виде. Предусмотрено, что подобные дозировки будут подходящими для лечения других состояний, упомянутых выше.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ получения фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание (или примешивание) соединения формулы (I) или его соли по меньшей мере с одним вспомогательным веществом. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ получения фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание (или примешивание) соединения формулы (I-а) или его соли по меньшей мере с одним вспомогательным веществом.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения млекопитающего, особенно человека. Патологические состояния, которые можно лечить с помощью способов и композиций, предусмотренных в настоящем документе, включают без ограничения фиброзные заболевания. Фиброзные заболевания включают образование избыточной волокнистой соединительной ткани в органе или ткани при репаративном или реактивном процессе. Заболевания могут включать без ограничения фиброз легких, например, идиопатический фиброз легких, неспецифическую интерстициальную пневмонию (NSIP), обычную интерстициальную пневмонию (UIP), синдром Германского-Пудлака, прогрессирующий массивный фиброз (осложнение пневмокониоза угольщиков), фиброз легких, связанный с заболеванием соединительной ткани, фиброз дыхательных путей при астме и COPD, фиброз, ассоциированный с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS), острое повреждение легких; лучевой фиброз; семейный фиброз легких; легочную гипертензию; почечный фиброз, диабетическую нефропатию, нефропатию IgA, волчаночный нефрит; фокальный сегментарный гломерулосклероз (FSGS), нефропатию при трансплантате, аутоиммунную нефропатию, нефропатию, вызванную лекарствами, нефропатию, связанную с гипертензией, нефрогенный системный фиброз; фиброз печени, индуцированный вирусом фиброз (например, гепатитом С или В), аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, алкогольную болезнь печени, неалкогольную жировую болезнь печени, в том числе неалкогольный стеатогепатит (NASH), врожденный фиброз печени, первичный склерозирующий холангит, лекарственный гепатит, цирроз печени; фиброз кожи, гипертрофические рубцы, склеродермию, келоиды, дерматомиозит, эозинофильный фасциит, контрактуру Дюпюитрена, синдром Элерса-Данлоса, болезнь Пейрони, дистрофический буллезный эпидермолиз, фиброз подслизистой оболочки полости рта; фиброз глаз, AMD, диабетический макулярный отек, синдром сухого глаза, глаукому, фиброз сердца, застойную сердечную недостаточность, фиброз эндомиокардия, гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ), дилатационную кардиомиопатию (DCM), аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка (ARVC), гипертензивную болезнь сердца, кардиосаркоидоза и другие формы сердечной недостаточности и другие различные фиброзные состояния, например, фиброз средостения, миелофиброз, забрюшинный фиброз, болезнь Крона, нейрофиброматоз, лейомиомы матки (фибромы), хроническое отторжение трансплантата органов).

Дополнительные патологические состояния, которые можно лечить с помощью способов и композиций, предусмотренных в настоящем документе, включают без ограничения гипертонию, рак, инфекционные заболевания (например, вызываемые вирусом иммунодефицита человека (HIV), вирусом птичьего гриппа, вирусом кори, респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), вирусом Эбола, возбудителем сибирской язвы и вирусом Зика (ZIKV)), респираторные заболевания (например, муковисцидоз (CF)) и нейронегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера (AD)).

Соединения по настоящему изобретению можно комбинировать или вводить совместно с другими терапевтическими средствами, в частности, средствами, которые могут увеличивать активность или время распределения соединений. Комбинированные виды терапии в соответствии с настоящим изобретением включают введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению и применение по меньшей мере одного другого способа лечения, в том числе введение одного или нескольких других терапевтических средств. Другие терапевтические средства, которые можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают без ограничения антигенную иммунотерапию, антигистаминные препараты, кортикостероиды (например, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, беклометазона дипропионат, будесонид, циклесонид, мометазона фуроат, триамцинолон, флунизолид), NSAID, модуляторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст), ингибиторы iNOS, ингибиторы триптазы, ингибиторы IKK2, ингибиторы р38, ингибиторы Syk, ингибиторы эластазы, антагонисты бета-2 интегрина, агонисты аденозина а2а, антагонисты хемокина, такие как антагонисты CCR3 или антагонисты CCR4, ингибиторы высвобождения медиаторов, такие как хромогликат натрия, ингибиторы 5-липоксигеназы (зифло), антагонисты DPI, антагонисты DP2, ингибиторы дельта pI3K, ингибиторы ITK, ингибиторы LP (лизофосфатидные) или ингибиторы FLAP (белок, активирующий 5-липоксигеназу) (например, натрий 3-(3-(трет-бутилтио)-1-(4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил)-5-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)-1Н-индол-2-ил)-2,2-диметилпропаноат), метотрексат и аналогичные средства; терапию моноклональными антителами, такими как антитело к IgE, антитело к TNF, антитело к IL-5, антитело к IL-6, антитело к IL-12, антитело к IL-1 и аналогичные средства; рецепторные виды терапии, например, этанерцепт и аналогичные средства; антигеннеспецифические виды иммунотерапии (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы цитокиновых/хемокиновых рецепторов, агонисты или антагонисты цитокинов, агонисты TLR и аналогичные средства), ингибиторы синтеза TGFβ, например, пирфенидон, ингибиторы тирозинкиназы, нацеленные на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и фактор роста фибробластов (FGF), рецепторные киназы, например, интеданиб (BIBF-1120) и мезилат иматиниба (Gleevec), антагонисты рецепторов эндотелина, например, амбрисентан или мацитентан, антиоксиданты, такие как N-ацетилцистеин (NAC или флуимуцил), антибиотики широкого спектра действия, такие как тетрациклины, например, миноциклина гидрохлорид, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (PDE5), например, силденафил, или антагонисты интегрина α_vβ₆, например, моноклональные антитела, такие как антитела, описанные в WO 2003/100033 А2.

Термин «совместное введение» и его производные, используемый в настоящем документе, относится либо к одновременному введению, либо к любому способу раздельного последовательного введения соединения, ингибирующего фурин, как описано в настоящего документе, и дополнительного активного ингредиента или ингредиентов. Термин «дополнительный активный ингредиент или ингредиенты», используемый в настоящем документе, включает любое соединение или терапевтическое средство, которое, как известно, демонстрирует или демонстрирующее полезные свойства при введении пациенту, нуждающемуся в лечении. Предпочтительно, если введение не одновременное, соединения вводят в непосредственной близости друг от друга по времени. Кроме того, не имеет значения, вводятся ли соединения в одной и той же лекарственной форме, например, одно соединение можно вводить перорально, а другое соединение можно вводить внутривенно.

Другой аспект настоящего раскрытия относится к наборам, содержащим контейнер с соединением или его фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе. Наборы, описанные в настоящем документе, могут включать разовую дозу или несколько доз соединения или фармацевтической композиции. Наборы могут быть пригодны в способе настоящего раскрытия. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор дополнительно содержит инструкции по применению соединения или фармацевтической композиции. Набор, описанный в настоящем документе, может также включать информацию (например, информацию о назначении) в соответствии с требованиями регулирующего органа, такого как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в настоящем документе. Другие особенности, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из подробного описания, примеров, фигур и формулы изобретения.

Определения

Термины использовали в пределах их приемлемых значений. Подразумевается, что следующие определения предназначены для пояснения, а не ограничения определенных терминов.

Используемый в настоящем описании термин «алкил» представляет собой насыщенный, неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий конкретное число атомов углерода. Термин «(С₁-С₆)алкил» относится к алкильному фрагменту, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Приводимые в качестве примера алкилы включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

«Алкокси» относится к группе, содержащей алкильный радикал, определенный выше, присоединенный через связывающий атом кислорода. Термин «(С₁-С₄)алкокси» относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей по меньшей мере от 1 и до 4 атомов углерода, присоединенных через связывающий атом кислорода. Приводимые в качестве примера «(С₁-С₄)алкокси» группы, применимые в настоящем изобретении, включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

Если термин «алкил» использовали в комбинации с другими замещающими группами, такими как «галоген(С₁-С₆)алкил», «(С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-» или «(С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкил-», предусмотрено, что термин «алкил» охватывает двухвалентный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, где точка присоединения проходит через алкильный фрагмент. Предусмотрено, что термин «галоген(С₁-С₆)алкил» означает радикал, содержащий один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, при одном или нескольких атомах углерода алкильного фрагмента, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, который является углеродным радикалом с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры «галоген(С₁-С₆)алкильных» групп, применимых в настоящем изобретении, включают в себя без ограничения -CH₂F (фторметил), -CHF₂ (дифторметил), -CF₃ (трифторметил), -CCl₃ (трихлорметил), 1,1-дифторэтил, 2-фтор-2-метилпропил, 2,2-дифторпропил, 2,2,2-трифторэтил и гексафторизопропил. Примеры «(С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-» групп, применимых в настоящем изобретении, включают в себя без ограничения циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклобутилэтил, циклопентилэтил и циклогексилэтил. Примеры «(С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкил-» групп, применимых в настоящем изобретении, включают в себя без ограничения метоксиэтил, метоксиизопропил, этоксиэтил, этоксиизопропил, изопропоксиэтил, изопропоксиизопропил, трет-бутоксиэтил и трет-бутоксиизопропил.

Если использовали термин «алкенил» (или «алкенилен»), он относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным цепям, содержащим конкретное число атомов углерода и по меньшей мере от 1 и до 3 двойных связей углерод-углерод. Примеры включают в себя этенил (или этенилен) и пропенил (или пропенилен).

Используемый в настоящем описании термин «циклоалкил» относится к неароматическому, насыщенному, циклическому углеводородному кольцу, содержащему конкретное число атомов углерода. Термин «(С₃-С₆)циклоалкил» относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу, содержащему от трех до шести кольцевых атомов углерода. Приводимые в качестве примера «(С₃-С₆)циклоалкильные» группы, применимые в настоящем изобретении, включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термины «галоген» и «гало» представляет собой заместители фтор, хлор, бром или йод.

«Оксо» представляет собой связанный двойной связью кислородный фрагмент; например, если присоединен непосредственно к атому углерода, он образует карбонильный фрагмент (С=О).

Подразумевается, что «гидрокси» или «гидроксил» означает радикал -ОН.

Используемый в настоящем описании термин «необязательно» означает, что последовательно описанное(ые) событие(ия) могут или не могут происходить, и включает в себя событие(я), которое(ые) происходит(ят), и событие(ия), которое(ые) не происходит(ят).

Используемый в настоящем документе термин «лечение» относится к облегчению указанного состояния, устранению или уменьшению одного или нескольких симптомов состояния, замедлению или устранению прогрессирования состояния и отсрочке повторного возникновения состояния у ранее пораженного или диагностированного пациента или субъекта.

Используемый в настоящем документе термин «эффективное количество» означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, организма животного или человека, который требуется, например, исследователем или клиницистом.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получавшим такое количество, приводит к улучшению лечения, исцелению или облегчению заболевания, нарушения или побочного эффекта, или снижению скорости распространения заболевания или нарушения. Термин также включает в себя количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции. Для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его солей можно вводить в виде исходного химического вещества. Для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы (I-а), а также его солей можно вводить в виде исходного химического вещества. Кроме того, активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции.

Термин «генетическое заболевание» относится к заболеванию, вызываемому одной или несколькими аномалиями в геноме субъекта, таким как заболевание, которое присутствует с момента рождения субъекта. Генетические заболевания могут передаваться по наследству из родительских генов. Генетическое заболевание также может быть вызвано мутациями или изменениями ДНК и/или РНК субъекта. В таких случаях генетическое заболевание будет передаваться по наследству, если оно возникает в зародышевой линии. Примеры генетических заболеваний включают без ограничения респираторное заболевание (например, кистозный фиброз), нейродегенеративные нарушения (например, болезнь Альцгеймера) и болезнь коронарной артерии.

Термин «неврологическое заболевание» относится к любому заболеванию нервной системы, включая заболевания, затрагивающие центральную нервную систему (головной мозг, ствол мозга и мозжечок), периферическую нервную систему (включая черепные нервы) и вегетативную нервную систему (части которой расположены как в центральной, так и в периферической нервной системе). Нейродегенеративные заболевания относятся к типу неврологических заболеваний, характеризующихся потерей нервных клеток, включая, помимо прочего, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, латеральный амиотрофический склероз, таупатии (включая лобно-височную деменцию) и болезнь Хантингтона.

Термин «ингибирование», «ингибирующий», «ингибировать» или «ингибитор» относится к способности соединения снижать, замедлять, приостанавливать или предупреждать активность определенного биологического процесса (например, активность фурина) в клетке по отношению к носителю.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор, описанный в настоящем документе, содержит первый контейнер, содержащий соединение или фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор, описанный в настоящем документе, пригоден в лечении и/или предупреждении заболеваний, таких как фиброзные заболевания, в том числе фиброз легких, другие различные фиброзные состояния, гипертензия, рак, инфекционные заболевания, генетические нарушения или нейродегенеративные нарушения.

В соответствии с определенными вариантами осуществления набор, описанный в настоящем документе, дополнительно содержит инструкции по применению соединения или фармацевтической композиции, включенной в набор. Набор, описанный в настоящем документе, может также включать информацию в соответствии с требованиями регулирующего органа, такого как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). В соответствии с определенными вариантами осуществления информация, включенная в наборы, представляет собой инструкцию по применению лекарственного препарата. В соответствии с определенными вариантами осуществления наборы и инструкции предназначены для лечения фиброзного заболевания; других различных фиброзных состояний, гипертонии; рака, инфекционных заболеваний, генетических нарушений или нейродегенеративных нарушений. Набор, описанный в настоящем документе, может содержать один или несколько дополнительных фармацевтических средств, описанных в настоящем документе в качестве отдельной композиции.

Получение соединения

Аббревиатуры

Ac₂O - уксусный ангидрид

АсОН - уксусная кислота

AIBN - азобисизобутиронитрил

водн. - водный

BBr₃ - трибромид бора

BF₃⋅OEt₂ - диэтилэфират трифторида бора

BH₃⋅DMS - комплекс борана и диметилсульфида

(±)-BINAP - рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин

Bn - бензил

BnOH - бензиловый спирт

Boc₂O - ди-трет-бутилдекарбонат

BPin - 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Br₂ - бром

CaCl₂ - хлорид кальция

CBr₄ - тетрабромид углерода

CbzCl - бензилхлорформиат

CCl₄ - тетрахлорид углерода

CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол

Cl₂ - газообразный хлор

CS₂CO₃ - карбонат цезия

CuI - йодид меди (I)

CuSO₄ - сульфат меди (II)

DAST - диэтиламиносеры трифторид

DCE - дихлорэтан

DCM или CH₂Cl₂ - дихлорметан

DEAD - диэтилазодикарбоксилат

реактив Десса-Мартина - 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензодиоксол-3-(1H)-он

DIAD - диизопропилазодикарбоксилат

DIEA - диизопропилэтиламин

DMF - N,N-диметилформамид

DMSO - диметилсульфоксид

DPPA - дифенилфосфорилазид

ЕА или EtOAc - этилацетат

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

ES-LCMS - жидкостная хроматография электрораспылением-масс-спектрометрия

EtI - этилйодид

EtMgBr - этилмагния бромид

EtsN - триэтиламин

EtOH - этанол

г - грамм(ы)

Граббса I - бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутений

ч - час(ы)

Н₂ - газообразный водород

HATU - O-(7-азабетотриазол-1-ил)-N,N,N',N''-тетраметилурония гексафторфосфат

HCl - хлористоводородная кислота

H₂O - вода

HOBt - гидроксибензотриазол

HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография in vacuo в вакууме

изо-PrOH - изопропиловый спирт

[b-(COD)OMe]₂ - ди-μ-метоксобис(1,5-циклооктадиен)дииридий (I)

KCN - цианид калия

K₂CO₃ - карбонат калия

KI - йодид калия

КОАс - ацетат калия

K₃PO₄ - трехосновный фосфат калия

л - литр(ы)

LAH или LiAlH₄ - алюмогидрид лития

LCMS - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

LiHMDS - лития (жс(триметилсилил)амид

LiOH - гидроксид лития

LiOH⋅H₂O - гидроксид лития моногидрат

М - молярность

мета-CVBA - мета-хлорпероксибензойная кислота

MeCN - ацетонитрил

MeI - метилйодид

MeMgBr - метилмагния бромид

MeNH₂ - метиламин

МеОН - метанол

MgSO₄ - сульфат магния

мин - минута(ы)

мл - миллилитр(ы)

ммоль - миллимоль(и)

моль - моль(и)

MsCl - метансульфонилхлорид

МТВЕ - метил трет-бутиловъш эфир

н - нормальность

N₂ - газообразный азот

NaBH₄ - боргидрид натрия

NaBH₃CN - цианоборгидрид натрия

НаВН(ОАс)₃ - триацетоксиборгидрид натрия

NaCN - цианид натрия

NaH - гидрид натрия

NaHCO₃ - бикарбонат натрия

NaOH - гидроксид натрия

Na₂SO₄ - сульфат натрия

NBS - N-бромсукцинимид

н-BuLi - н-бутиллитий

н-BuMgCl - н-бутилмагния хлорид

NH₃ - аммиак

NH₄Cl - хлорид аммония

NH₄OAc - ацетат аммония

NH₄OH - гидроксид аммония

NMP - N-метил-2-пирролидон

NMR - ядерный магнитный резонанс

OTf - трифторметансульфонат

Oxone® - пероксимоносульфат калия

Pd(OAc)₂ - ацетат палладия (II)

Pd/C - палладий на углеродном носителе

PdCl₂(dppf) - [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)

Pd₂(dba)₃ - трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)

Pd(OH)₂ - гидроксид палладия (II)

Pd(PPh₃)₂Cl₂ - бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид

РЕ - петролейный эфир

POCl₃ - фосфорилхлорид

PPh₃ - трифенилфосфин

пара-TsCl - пара-толуолсульфонилхлорид

пара-TsOH - пара-толуолсульфоновая кислота

SFC - сверхкритическая жидкостная хроматография

SOCl₂ - тионилхлорид

TBAF - тетра-н-бутиламмония фторид

TBS - трет-бутилдиметилсилил

TBSCl - трет-бутилдиметилсилилхлорид

трет-BuOH - трет-бутиловый спирт

трет-BuOK - трет-бутилат калия

трет-BuONa - трет-бутилат натрия

TFA - трифторуксусная кислота

Tf₂O - трифторметансульфоновый ангидрид

THF - тетрагидрофуран

TLC - тонкослойная хроматография

TMS-Ns - триметилсилилазид

TosMIC - пара-толуолсульфонилметилизоцианид

Xantphos - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

Zn - металлический цинк

Общие схемы синтеза

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, включая хорошо известные стандартные способы синтеза. Иллюстративные общие способы синтеза изложены ниже, а затем конкретные соединения по настоящему изобретению получали в рабочих примерах. Специалист настоящей области техники отметит, что если описанный в настоящем изобретении заместитель не совместим с со способами синтеза, описанными в настоящем изобретении, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной по отношению к реакционным условиям. Защитная группа может быть удалена в подходящей точке реакционной последовательности с обеспечением требуемого промежуточного соединения или заданного соединения. Во всех схемах, описанных ниже, защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп использовали, если это необходимо согласно общим принципам химии синтеза. Защитные группы обрабатывали согласно стандартным способам органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, включено путем ссылки по отношению к защитным группам). Такие группы удаляли на подходящей стадии синтеза соединения с применением способов, которые очевидны специалисту настоящей области техники. Выбор процессов, а также реакционных условий и порядка их проведения не должен противоречить получению соединений по настоящему изобретению. Исходные вещества являются коммерчески доступными или их получали из коммерчески доступных исходных веществ с применением способов, известных специалисту настоящей области техники.

Определенные соединения формулы (I) могут быть получены согласно схемам 1, 2 или 3 или аналогичными способами.

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Экспериментальная часть

В следующих примерах проиллюстрировано настоящее изобретение. Эти примеры не предусмотрены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее для обеспечения руководства для специалиста настоящей области техники как получать и применять соединения, композиции и способы по настоящему изобретению. Тогда как описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалист настоящей области техники отметит, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Если не отмечено иное, реагенты являются коммерчески доступными или их получали согласно процедурам из литературы. Символы и условные обозначения, используемые в описаниях процессов, схемах и примерах согласуются с такими, которые использовали в современной научной литературе, например, the Journal of the American Chemical Society или the Journal of Biological Chemistry.

В примерах:

Препаративную HPLC проводили на Gilson UV/VIS-156 с УФ определением при 220/254 нм Gilson 281 автоматическом сборе. Обычно используемой колонкой HPLC являлась ASB-C18 21,2 × 150 мм или Phenomenex 21,2 × 150 мм. Используемым HPLC градиентом (кислотное условие, 0,01% HCl или 0,1% муравьиная кислота) является 0-100% ацетонитрил с водой и соответствующей кислотой, форму градиента оптимизировали для отдельных разделений. Если конкретно не указано, соединения выделяли в HCl системе и таким образом получали в виде солей HCl. Тем не менее, соединения также выделяли и использовали в виде свободного основания. Градиент HPLC (основное состояние, 0,05% NH₃•H₂O, или нейтральное состояние, 0,01% NH₄HCO₃) оптимизировали для отдельного разделения.

Химические сдвиги были выражены в единицах частиц на миллион (ppm). Константы взаимодействия (J) выражены в единицах герц (Гц). Структуры расщепления описывают видимые мультиплетности и обозначены как s (синглет), d (дублет), t (триплет), dd (двойной дублет), dt (двойной триплет), dq (двойной квартет), m (мультиплет), br (широкий).

Колоночную флэш-хроматографию проводили на силикагеле.

Используемыми названными программами являются ACDLABs 11.0 Namebatch, ACD IUPAC или ChemDraw.

Промежуточные соединения

Промежуточное соединение 1: Метил-2,6-дихлоризоникотината, гидрохлорид

К раствору 2,6-дихлоризоникотиновой кислоты (300 г, 1563 ммоль) в МеОН (2 л) добавляли SOCl₂ (0,228 л, 3125 ммоль) порциями при 0°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (500 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (500 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением метил-2,6-дихлоризоникотината (300 г, 1311 ммоль, 84,0% выход) в виде беловатого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,87 (s, 2H), 3,96 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 206,1, 208,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 2: N-(Пиперидин-4-илметил)ацетамида, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(ацетамидометил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (150 г, 700 ммоль) в DCM (1,2 л) добавляли Ac₂O (93 г, 910 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали с получением бледно-желтого масла трет-бутил-4-(ацетамидометил)пиперидин-1-карбоксилата (180 г, 697 ммоль, 100,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 5,67 (br. s, 1Н), 4,09 (br. s, 2H), 3,18-2,99 (m, 2H), 2,66 (t, J=11,7 Гц, 2Н), 1,98 (s, 3Н), 1,71-1,55 (m, 3Н), 1,43 (s, 9H), 1,10 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 157,1 [M-t-Bu+Н]⁺.

Стадия 2: N-(Пиперидин-4-илметил)ацетамида, гидрохлорид

трет-Бутил-4-(ацетамидометил)пиперидин-1-карбоксилат (360 г, 1404 ммоль) растворяли в растворе HCl (4 М в EtOAc, 1 л, 4 моль). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч. Образовывалось большое количество твердого вещества, и реакция завершалась. Продукт N-(пиперидин-4-илметил)ацетамида, гидрохлорид получали путем фильтрования в виде белого твердого вещества (265 г, 1307 ммоль, 93,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,41 (d, J=12,1 Гц, 2H), 3,22 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,99 (t, J=12,3 Гц, 2H), 2,13 (s, 3Н), 1,99-1,85 (m, 3Н), 1,52-1,39 (m, 2H).

Промежуточное соединение 3: Метил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата, гидрохлорид

К раствору 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты (62 г, 255 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли дихлорид серы (40 мл, 353 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 10 ч, затем концентрировали с получением белого твердого вещества метил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата, гидрохлорида (50 г, 245 ммоль, 96,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,68 (s, 3Н), 3,43-3,33 (m, 2H), 3,01 (t, J=12,8 Гц, 2H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (d, J=14,1 Гц, 2H), 1,57-1,41 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 158,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 4: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4- (((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: 5-(Бензилокси)-2-хлорпиримидин

К смеси 2-хлорпиримидин-5-ола (45 г, 345 ммоль) в DMF (1 л) добавляли Cs₂CO₃ (337 г, 1034 ммоль) и (бромметил)бензол (49,1 мл, 414 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. Затем смесь концентрировали и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (150 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением EtOAc (500 мл × 2), и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла 5-(бензилокси)-2-хлорпиримидина (78 г, 318 ммоль, 92,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,45 (s, 2Н), 7,52-7,29 (m, 5Н), 5,23 (s, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 221,2, 223,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси 5-(бензилокси)-2-хлорпиримидина (15 г, 61,2 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (17,09 г, 92 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли Cs₂CO₃ (59,8 г, 184 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (10 г, 25,6 ммоль, 41,9% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,13 (s, 2Н), 7,43-7,31 (m, 5Н), 5,03 (s, 2Н), 3,75-3,65 (m, 4Н), 3,56-3,43 (m, 4Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 371,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (10 г, 25,6 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 2,73 г, 2,56 ммоль). Смесь перемешивали при давлении 1 атм в атмосфере Н₂ при 15°С в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (7,5 г, 22,74 ммоль, 89,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,03 (s, 2Н), 3,70-3,59 (m, 4Н), 3,50 (d, J=4,5 Гц, 4Н), 1,50 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 225,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси метил-2,6-дихлоризоникотината, гидрохлорида (6,7 г, 27,4 ммоль) и трет-бутил-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (7,4 г, 22,44 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли K₂CO₃ (9,30 г, 67,3 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 10 ч. Затем раствор концентрировали и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (150 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (500 мл × 2), и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (8,4 г, 16,80 ммоль, 74,9% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,31 (s, 2Н), 7,62 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,90-3,80 (m. 4Н), 3,55 (m, 4Н), 1,51 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 394,2, 396,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (8 г, 16,00 ммоль) и (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (7,63 г, 40,0 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли K₂CO₃ (6,64 г, 48,0 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,586 г, 0,800 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере N₂. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (7,4 г, 11,22 ммоль, 70,1% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,30 (s, 2Н), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,89-3,75 (m, 4Н), 3,60-3,45 (m, 4Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 504,1, 506,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 6: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2- ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2- ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (7,4 г, 11,22 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли NaBH₄ (2,123 г, 56,1 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 10 мин в атмосфере N₂, затем концентрировали и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (150 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (500 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (7,2 г, 10,82 ммоль, 96,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,35 (s, 2Н), 7,81 (s, 2Н), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,75 (s, 2Н), 3,89-3,82 (m, 4Н), 3,54 (m, 4Н), 1,51 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 532,2, 534,2 [М+Н]⁺.

Стадия 7: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4,5 г, 6,76 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли MsCl (0,79 мл, 10,14 ммоль) и DIEA (3,54 мл, 20,28 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 10 мин в атмосфере N₂. Затем раствор концентрировали и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (150 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (500 мл × 2), и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 6,55 ммоль, 97,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,37 (s, 2Н), 7,85 (s, 2Н), 7,48 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,86 (d, J=5,5 Гц, 6Н), 3,55 (s, 4Н), 3,25-3,23 (m, 3Н), 1,51 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 554,2, 556,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Промежуточное соединение 5: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Стадия 1: 1-(5-(Бензилокси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан

К раствору 5-(бензилокси)-2-хлорпиримидина (4 г, 17,22 ммоль) и Cs₂CO₃ (11,22 г, 34,4 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 1,4-диазепан (3,45 г, 34,4 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=1/0-1/2). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=2/1, R_f=0,15), объединяли и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества 1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепана (4,0 г, 12,97 ммоль, 75,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,17-7,97 (m, 2Н), 7,45-7,25 (m, 5Н), 5,00 (s, 2Н), 3,92-3,65 (m, 4Н), 3,12-2,96 (m, 2Н), 2,90-2,71 (m, 2Н), 1,95-1,82 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 285,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору 1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепана (4 г, 12,97 ммоль) и DIEA (5,03 г, 38,9 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли Boc₂O (3,61 мл, 15,57 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. DCM (50 мл) добавляли и промывали водным раствором лимонной кислоты (50 мл × 3). Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (3,9 г, 9,13 ммоль, 70,4% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,11 (d, J=2,6 Гц, 2Н), 7,44-7,28 (m, 5Н), 5,05 (d, J=3,1 Гц, 2Н), 3,82 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,72 (q, J=5,6 Гц, 2Н), 3,55 (td, J=5,7, 19,4 Гц, 2Н), 3,39-3,31 (m, 2Н), 1,92-1,81 (m, 2Н), 1,32 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 385,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (3,9 г, 9,13 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 0,972 г, 0,913 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв.дюйм). Твердое вещество отфильтровывали и раствор концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (2,9 г, 8,87 ммоль, 97,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,97 (d, J=2,2 Гц, 2Н), 3,80 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,70 (q, J=5,6 Гц, 2Н), 3,61-3,52 (m, 2Н), 3,36 (s, 2Н), 1,91-1,79 (m, 2Н), 1,36 (d, J=15,9 Гц, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 295,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (2,9 г, 8,87 ммоль) и метил-2,6-дихлоризоникотината (3,08 г, 13,30 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K₂CO₃ (2,451 г, 17,73 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (РЕ/EtOAc=1/0-1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=5/1, R_f=0,45), объединяли и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (3,2 г, 6,78 ммоль, 76,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,22 (s, 2Н), 7,56 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,96 (s, 3Н), 3,92-3,85 (m, 2Н), 3,80-3,74 (m, 2Н), 3,57 (s, 2Н), 3,42-3,29 (m, 2Н), 1,97 (q, J=6,1 Гц, 2Н), 1,43 (d, J=7,9 Гц, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 464,2, 466,2 [М+Н]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (3,2 г, 6,78 ммоль) и (3,5- дихлорфенил)бороновой кислоты (1,940 г, 10,17 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K₂CO₃ (1,873 г, 13,55 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,248 г, 0,339 ммоль) в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (РЕ/EtOAc=1/0-1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,55), объединяли и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (3,1 г, 4,88 ммоль, 72,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,29 (s, 2Н), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, J=0,9 Гц, 2Н), 7,49 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,00 (s, 3Н), 3,94-3,86 (m, 2Н), 3,79 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 3,58 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,40-3,27 (m, 2Н), 2,04-1,97 (m, 2Н), 1,45 (d, J=6,2 Гц, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 574,2, 576,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2- ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1,2 г, 1,889 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли NaBH₄ (0,429 г, 11,33 ммоль) порциями при 20°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. ТСХ (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,55) свидетельствовала о завершении реакции. Раствор концентрировали и DCM (50 мл) добавляли. Органический слой промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1,1 г, 1,707 ммоль, 90,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,15-8,00 (m, 2Н), 7,56 (s, 2Н), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,65 (s, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 3,63 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 3,42 (s, 2Н), 3,24-3,09 (m, 2Н), 1,86 (s, 2Н), 1,29 (d, J=4,4 Гц, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 546,2, 548,2 [М+Н]⁺.

Стадия 7: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1,1 г, 1,707 ммоль) и DIEA (0,662 г, 5,12 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли MsCl (0,2 мл, 2,56 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Воду (50 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (25 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1,25 г, 1,629 ммоль, 95,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,28 (s, 2Н), 7,72 (s, 2Н), 7,42 (s, 1Н), 7,37 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,29 (s, 2Н), 3,96-3,88 (m, 2Н), 3,79 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3,58 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 3,39-3,28 (m, 2Н), 3,13 (s, 3Н), 2,02 (m, 2Н), 1,45 (d, J=5,5 Гц, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 624,2, 626,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 6: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: 5-(Бензилокси)-2-бромпиридин

К раствору 6-бромпиридин-3-ола (30 г, 172 ммоль) и (бромметил)бензола (35,4 г, 207 ммоль) в DMF (300 мл) добавляли K₂CO₃ (35,7 г, 259 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и делили между DCM (500 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (PE/EtOAc=5/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества 5-(бензилокси)-2-бромпиридина (40 г, 148 ммоль, 86,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,13 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,49-7,29 (m. 6Н), 7,21-7,09 (m, 1H), 5,08 (s, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 264,0, 266,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (30,5 г, 164 ммоль) и Cs₂CO₃ (89 г, 273 ммоль) в THF (500 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (12,48 г, 13,63 ммоль), 5-(бензилокси)-2- бромпиридин (36 г, 136 ммоль) и (±)-BINAP (8,49 г, 13,63 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч, затем концентрировали, делили между DCM (500 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (200 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=4/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=4/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (50 г, 122 ммоль, 89,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,39 (d,J=2,6 Гц, 1H), 8,23 (d,J=8,8 Гц, 1H), 7,99 (d,J=3,1 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (m, 5Н), 5,03 (s, 2Н), 3,53 (d, J=5,3 Гц, 4Н), 3,39 (d, J=5,3 Гц, 4Н), 1,48 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 370,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (45 г, 122 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 12,96 г, 12,18 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в атмосфере Н₂ при давлении 50 фунтов на кв.дюйм в течение 10 ч. Раствор фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого масла трет-бутил-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (26 г, 88 ммоль, 72,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,86 (br. s, 1H), 7,18-7,04 (m, 1Н), 6,61 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,62-3,47 (m, 4Н), 3,33 (d, J=4,0 Гц, 4Н), 1,47 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 280,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси метил-2,6-дихлоризоникотината (8 г, 38,8 ммоль) и K₂CO₃ (10,73 г, 78 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли трет-бутил-4-(5-гидроксипиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (14,10 г, 50,5 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали, делили между DCM (600 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (300 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=1/1, R_f=0,3), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (15 г, 30,1 ммоль, 77,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,07 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 2Н), 6,68 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,95-3,91 (m, 3Н), 3,56-3,54 (m, 8Н), 1,48 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 449,1, 451,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (15 г, 33,4 ммоль) и (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (8,93 г, 46,8 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли PdCl₂(dppf) (2,445 г, 3,34 ммоль) и K₂CO₃ (13,85 г, 100 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Воду (200 мл) добавляли, затем экстрагировали добавлением DCM (200 мл × 3). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (PE/EtOAc=1/1) с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (10 г, 16,27 ммоль, 48,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,13 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,54-7,38 (m, 2Н), 7,38-7,33 (m, 1H), 6,73 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,56-3,54 (m, 8Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 559,1, 561,1 [М+Н]⁺.

Стадия 6: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (9,9 г, 17,70 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли NaBH₄ (2,008 г, 53,1 ммоль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл) добавляли и раствор концентрировали, делили между DCM (300 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=1/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого масла трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (8 г, 13,55 ммоль, 77,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,10 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,75 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,44-7,38 (m, 2Н), 7,33 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,78 (d, J=3,5 Гц, 2Н), 3,56-3,54 (m, 8Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 531,1, 533,1 [М+Н]⁺.

Стадия 7: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (6 г, 11,29 ммоль) и DIEA (2,92 г, 22,58 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли MsCl (1,552 г, 13,55 ммоль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Затем раствор промывали водой (100 мл × 3). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (6 г, 8,86 ммоль, 78,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,12 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,73 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,46-7,32 (m, 3Н), 6,88 (s, 1Н), 6,73 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,26 (s, 2Н), 3,58-3,55 (m, 8Н), 3,10 (s, 3Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 609,1, 611,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 7: (2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола, 3-гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 3,39 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl (4Mb МеОН, 20 мл, 80 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением коричневого твердого вещества (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола, 3-гидрохлорида (1,8 г, 2,483 ммоль, 73,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,29-8,19 (m, 2Н), 7,83 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,70 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 4,79 (s, 2Н), 4,11-4,06 (m, 4Н), 3,56-3,51 (m, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 431,1, 433,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 8: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

Стадия 1: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К смеси (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола, 3-гидрохлорида (1,8 г, 2,483 ммоль), K₂CO₃ (1,030 г, 7,45 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли этил-3-бромпропаноат (1,349 г, 7,45 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, затем концентрировали и остаток разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=1/0-10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (1,2 г, 2,073 ммоль, 83,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,08 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,78-7,73 (m, 2Н), 7,39 (td, J=5,8, 3,0 Гц, 2Н), 7,32 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,79-4,72 (m, 2Н), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,52 (d, J=5,3 Гц, 4Н), 2,77-2,72 (m, 2Н), 2,63-2,54 (m, 6Н), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 531,1, 533,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К смеси этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (0,15 г, 0,259 ммоль), DIE А (0,136 мл, 0,777 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли MsCl (0,040 мл, 0,518 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч с последующим добавлением воды (50 мл) и экстрагированием DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (160 мг, 0,191 ммоль, 73,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,07 (br. s, 1H), 7,71 (br. s, 2Н), 7,40-7,33 (m, 2Н), 7,20 (br. s, 1Н), 6,82 (d, J=11,5 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,28-5,18 (m, 2Н), 4,15-4,07 (m, 2Н), 3,51 (br. s, 4Н), 3,13-3,03 (m, 3Н), 2,76-2,66 (m, 2Н), 2,60-2,49 (m, 6Н), 1,27-1,20 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 609,2, 611,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 9: трет-Бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (28,9 г, 155 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли 5-бром-2-хлорпиримидин (20 г, 103 ммоль) и Cs₂CO₃ (101 г, 310 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. Затем неочищенный продукт делили между DCM (500 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (300 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=3/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (38 г, 100 ммоль, 96,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,39 (s, 2Н), 3,87-3,74 (m, 4Н), 3,50 (s, 4Н), 1,57-1,45 (m, 9Н); ЭС- ЖХМС m/z 287,1, 289,1 [М-t-Bu+Н]⁺.

Промежуточное соединение 10: трет-Бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: 3-Бром-5-гидроксибензальдегид

К смеси толуола (200 мл) и n-BuLi (3,0 М в THF, 167 мл, 417 ммоль) добавляли n-BuMgCl (2,0 М в THF, 59,5 мл, 119 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 0,5 ч, затем раствор 3,5-дибромфенола (50 г, 198 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли по каплям в течение 0,5 ч. После перемешивания при -10°С в течение еще 0,5 ч, реакционную смесь охлаждали до -40°С и DMF (309 мл, 3,97 моль) добавляли по каплям в течение 0,4 ч. Реакционную смесь затем медленно нагревали до 20°С и перемешивали в течение 10,5 ч. Реакцию осторожно гасили при 0°С вод. раствором HCl (10%) и экстрагировали добавлением EtOAc (500 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали водой (500 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (500 мл × 3), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=7/1-4/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества 3-бром-5-гидроксибензальдегида (15 г, 52,2 ммоль, 26,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 9,82 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J=2,0 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 201,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 3',5'-Дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегид

К раствору (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (84 г, 438 ммоль) и 3-бром-5- гидроксибензальдегида(80 г, 398 ммоль) в 1,4-диоксане (2 л) добавляли Cs₂CO₃ (389 г, 1194 ммоль) и PdCl₂(dppf) (1,456 г, 1,990 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. Смесь доводили до рН=6 разбавленным раствором HCl (вод., 1,0 М) и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое далее разбавляли Н₂О (2 л), фильтровали с получением белого твердого вещества 3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида (110 г, 268 ммоль, 67,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 9,96 (s, 1H), 7,62 (d, J=1,5 Гц, 3Н), 7,52 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J=4,4 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 267,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 3',5'-Дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3-ол

К раствору 3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида (3 г, 8,99 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли NaBH₄ (2 г, 52,9 ммоль). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Насыщенный водный раствор NH₄Cl (40 мл) добавляли и раствор концентрировали, затем делили между DCM (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=3/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (PE/EtOAc=3/1, R_f=0,2), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества 3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3-ола (2,5 г, 8,52 ммоль, 95,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,55 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,41 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,07 (s, 1Н), 6,90 (d, J=16,1 Гц, 2Н), 4,62 (s, 2Н).

Стадия 4: трет-Бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3- ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,89 г, 7,58 ммоль) и 3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3-ола (2 г, 6,32 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли CuI (0,060 г, 0,316 ммоль), пиколиновую кислоту (0,039 г, 0,316 ммоль) и K₃PO₄ (4,02 г, 18,95 ммоль). Раствор перемешивали при 130°С в течение 10 ч в атмосфере N₂. Насыщенный водный раствор NH₄Cl (40 мл) добавляли и раствор концентрировали с последующим делением между DCM (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=1/0-1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,45), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (850 мг, 1,441 ммоль, 22,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,19 (s, 2Н), 7,39 (s, 2Н), 7,33 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (s, 1Н), 6,94 (s, 1H), 4,71 (s, 2Н), 3,78 (d, J=5,3 Гц, 4Н), 3,50 (d, J=4,9 Гц, 4Н), 1,48 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 475,2, 477,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3- ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (850 мг, 1,441 ммоль) и DIE А (559 мг, 4,32 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (0,168 мл, 2,162 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Воду (50 мл) добавляли и водную фазу экстрагировали добавлением DCM (25 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (950 мг, 1,403 ммоль, 97,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,30-8,26 (m, 2Н), 7,73 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,61-7,57 (m, 2Н), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,07 (s, 1Н), 6,77 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,28 (s, 2Н), 3,80 (d, J=5,1 Гц, 4Н), 3,56-3,52 (m, 4Н), 3,10 (s, 3Н), 1,48 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 553,1, 555,1 [М-t-Bu+Н]⁺.

Промежуточное соединение 11: трет-Бутил-4-(5-((6-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (750 мг, 1,167 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли (3-хлор-5-фторфенил)бороновую кислоту (305 мг, 1,750 ммоль), PdCl₂(dppf) (85 мг, 0,117 ммоль) и K₂CO₃ (484 мг, 3,50 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере N₂. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=3/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,643 ммоль, 55,1% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,38 (s, 1H), 7,45-7,35 (3Н), 7,16-7,15 (m, 1H), 6,61-6,60 (m, 1H), 6,51-6,40 (m, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,50-3,40 (m, 8Н), 1,45 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 488,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-((6-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,643 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли NaBH₄ (48,7 мг, 1,287 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 20 мин, затем концентрировали. Воду (50 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,543 ммоль, 84,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,32 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 2Н), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,73 (s, 2Н), 3,84-3,80 (m, 4Н), 3,52 (s, 4Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 516,2, 518,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(5-((6-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,357 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли MsCl (0,159 мл, 2,035 ммоль) и DIEA (0,711 мл, 4,07 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин, затем H₂O (100 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 0,902 ммоль, 66,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,80 (s, 1H), 7,77 (s, 1Н), 7,73-7,70 (m, 2Н), 7,60-7,57 (m, 1Н), 7,29-7,19 (m, 2Н), 5,45 (s, 2Н), 3,97-3,89 (m, 4Н), 3,73-3,59 (m, 4Н), 3,21 (s, 3Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 538,2, 540,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 12: трет-Бутил-4-(5-((6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: (E)-2,6-Диизопропил-N-(пиридин-2-илметилен)анилин

2,6-Диизопропиланилин (2,70 мл, 11,28 ммоль) добавляли к раствору пиколинальдегида (0,822 мл, 11,28 ммоль) в толуоле (100 мл) в круглодонной колбе, оборудованной аппаратом Дина-Старка, с последующим добавлением каталитического количества p-TsOH (0,1 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 140°С в течение 24 ч для удаления воды. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и затем промывали однократно водой (100 мл) и раствор концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=4/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=30/1, R_f=0,7), объединяли и концентрировали с получением коричневого масла (Е)-2,6-диизопропил-N-(пиридин-2-илметилен)анилина (450 мг, 1,351 ммоль, 12,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,73 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,85 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=5,3, 6,6 Гц, 1H), 7,20-7,11 (m, 3Н), 2,97 (d, J=6,7, 13,9 Гц, 2Н), 1,18 (d, J=6,6 Гц, 12Н).

Стадия 2: 2-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

К раствору 1-хлор-2,3-дифторбензола (3 г, 20,20 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (6,15 г, 24,24 ммоль) в н-гептане (30 мл) добавляли (E)-2,6-диизопропил-N-(пиридин-2-илметилен)анилин (0,336 г, 1,010 ммоль) и димер хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(I) (0,678 г, 1,010 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Затем DCM добавляли (50 мл) и смесь промывали водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, с последующей очисткой методом хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/ЕА=1/0). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=2/1, R_f=0,3), объединяли и концентрировали с получением бесцветного масла 2-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (800 мг, 2,62 ммоль, 12,9% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,60 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,48 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 1,33 (s, 12Н); ЭС-ЖХМС m/z 275,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(5-((6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (700 мг, 1,400 ммоль) и 2-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (700 мг, 2,295 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли K₂CO₃ (581 мг, 4,20 ммоль) и PdCl₂(dppf) (51,2 мг, 0,070 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 6 ч. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,025 ммоль, 73,2% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,01 (s, 3Н), 3,83 (d, J=5,3 Гц, 4Н), 3,53 (d, J=3,5 Гц, 4Н), 1,50 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 506,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(5-((6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (750 мг, 0,961 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли NaBH₄ (327 мг, 8,65 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 20 мин. Затем раствор концентрировали и насыщенный раствор NaHCO₃ (150 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (500 мл × 3), и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (750 мг, 0,843 ммоль, 88,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,29 (s, 2Н), 7,69 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,81 (s, 2Н), 3,81 (d, J=5,0 Гц, 4Н), 3,52 (d, J=3,5 Гц, 4Н), 1,50 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 478,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-4-(5-((6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (750 мг, 0,843 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли DIEA (0,442 мл, 2,53 ммоль). MsCl (0,079 мл, 1,011 ммоль) добавляли при 15°С, затем смесь перемешивали в течение 15 мин в атмосфере N₂. Смесь концентрировали и насыщенный раствор NaHCO₃ (150 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (150 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-((6-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2- ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (880 мг, 0,820 ммоль, 97,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,30 (s, 2Н), 7,68 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,32-5,28 (m, 2Н), 3,83 (d, J=4,5 Гц, 4Н), 3,54 (s, 4Н), 3,13 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,50 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 556,1 [М-t-Bu+Н]⁺.

Промежуточное соединение 13: трет-Бутил-((5-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)(метил)карбамат

Стадия 1: 3',5'-Дихлор-5-((метиламино)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ол

К раствору 3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1''-бифенил]-3-карбальдегида (90 г, 337 ммоль) в DCM (2 л) добавляли MeNH₂ в EtOH (192 г, 674 ммоль). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. АсОН добавляли с доведением значения рН до 6, и NaBH(OAc)₃ (143 г, 674 ммоль) добавляли к смеси при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч, затем раствор фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества 3',5'-дихлор-5-((метиламино)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ола (85 г, 271 ммоль, 80,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,55 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,41 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,11 (s, 2Н), 2,67 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 282,0, 284,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-((3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)(метил)карбамат

К суспензии 3',5'-дихлор-5-((метиламино)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ола (85 г, 301 ммоль) и DIEA (58,4 г, 452 ммоль) в DCM (2 л) добавляли (Вос)₂О (64,4 г, 295 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч в атмосфере N₂ при 20°С. Реакционную смесь разбавляли DCM (1 л) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2 л × 2). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=10/1-5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=5/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-((3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)(метил)карбамата (50 г, 105 ммоль, 34,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,49 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 6,90 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 6,71 (s, 1Н), 4,41 (s, 2Н), 2,84 (s, 3Н), 1,47 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 325,9, 327,9 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-((5-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)(метил)карбамат

К раствору трет-бутил-((3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)(метил)карбамата (1 г, 2,62 ммоль) и 2-бром-5-фторпиридина (1,381 г, 7,85 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли Cs₂CO₃ (4,26 г, 13,08 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле (PE/EtOAc=4/1) с получением трет-бутил-((5-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)(метил)карбамата (1,3 г, 2,294 ммоль, 88,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,22-8,14 (m, 1H), 7,53-7,42 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 3Н), 7,22-7,17 (m, 2Н), 7,07 (br. s, 1H), 6,89 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,46 (br. s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 480,9, 482,9, 484,9 [M-t-Bu+H]⁺.

Промежуточное соединение 14: N-((1-((3',5'-Дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Стадия 1: Метил-3-гидрокси-5-(метоксиметокси)бензоат

К смеси метил-3,5-дигидроксибензоата(200 г, 1189 ммоль) в ацетоне (1 л) добавляли по каплям хлор(метокси)метан (105 г, 1308 ммоль), K₂CO₃ (493 г, 3568 ммоль) при 0°С.Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в DCM (1 л) и раствор промывали водой (1 л × 3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле (EtOAc/PE, 0-50%). Фракции (EtOAc/PE=5/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества метил-3-гидрокси-5-(метоксиметокси)бензоата (60 г, 226 ммоль, 19,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J=1,10 Гц, 1H), 6,75 (t, J=2,32 Гц, 1H), 5,18-5,16 (m, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 3,47 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 213,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Метил-3-гидрокси-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат

К смеси метил-3-гидрокси-5-(метоксиметокси)бензоата (200 г, 943 ммоль) в DCM (1 л) добавляли Tf₂O (175 мл, 1037 ммоль), DIEA (247 мл, 1414 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, затем промывали водой (1 л × 3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества метил-3-гидрокси-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (220 г, 586 ммоль, 62,2% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,71 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 301,0 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Метил-3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат

К смеси метил-3-гидрокси-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (100 г, 333 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 л) и воде (500 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)бороновую кислоту (63,6 г, 333 ммоль), K₂CO₃ (138 г, 999 ммоль), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ аддукт (27,2 г, 33,3 ммоль) при 80°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в DCM (1 л), промывали водой (1 л × 3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле (EtOAc/PE=3/1, R_f=0,4) с выходом белого твердого вещества метил-3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (80 г, 215 ммоль, 64,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,72 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 2Н), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,88 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 297,1 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Метил-3',5'-дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат

К смеси метил-3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (80 г, 269 ммоль) в DCM (1 л) добавляли хлор(метокси)метан (26,0 мл, 538 ммоль), DIEA (188 мл, 1077 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, затем концентрировали, и полученное неочищенное вещество растворяли в DCM (1 л). Смесь промывали водой (1 л × 3) и органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE=5/1, R_f=0,4) с выходом коричневого твердого вещества метил-3',5'-дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (60 г, 141 ммоль, 52,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,88-7,81 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,46 (d, J=1,71 Гц, 2Н), 7,40-7,32 (m, 2Н), 5,25 (s, 2Н), 3,96-3,91 (m, 3Н), 3,52-3,48 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 341,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: (3',5'-Дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанол

К раствору метил-3',5'-дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (8,3 г, 19,46 ммоль) в THF (80 мл) добавляли LiAlH₄ (0,886 г, 23,35 ммоль) при -10°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 20 мин, затем гасили добавлением воды (1 мл) и NaOH (вод., 10%, 1 мл). Смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (3',5'- дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (8 г, 19,16 ммоль, 98,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,54 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,40 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (d, J=9,5 Гц, 2Н), 5,26 (s, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 3,49 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 335,1, 337,1 [M+Na]⁺.

Стадия 6: (3',5'-Дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метилметансульфонат

К раствору (3',5'-дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (8 г, 19,16 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли MsCl (1,792 мл, 22,99 ммоль) и DIEA (10,23 мл, 57,5 ммоль). Смесь перемешивали при 10°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали и распределяли между DCM (300 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (300 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (3',5'-дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метилметансульфоната (8 г, 15,33 ммоль, 80,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,54 (s, 2Н), 7,42 (s, 1H), 7,29 (s, 1Н), 7,25 (s, 1H), 7,17 (s, 1Н), 5,27 (s, 2Н), 4,88 (s, 2Н), 3,50 (s, 3Н), 3,12 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 413,1, 415,1 [M+Na]⁺.

Стадия 7: N-((1-((3',5'-Дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К смеси (3',5'-дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метилметансульфоната (8 г, 15,33 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K₂CO₃ (8,48 г, 61,3 ммоль) и N-(пиперидин-4-илметил)ацетамида, гидрохлорид (6,22 г, 30,7 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч в атмосфере N₂, затем концентрировали и насыщенный раствор NaHCO₃ (150 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (300 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением желтого масла N-((1-((3',5'-дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (7 г, 12,41 ммоль, 81,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,58 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,44 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,31-5,22 (m, 2Н), 3,58-3,54 (m, 2Н), 3,52-3,48 (m, 3Н), 3,08 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 2,96 (d,J=11,3 Гц, 2Н), 2,06 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 1,95 (s, 3Н), 1,73 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 1,61-1,45 (m, 1Н), 1,39-1,23 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 451,3, 453,3 [М+Н]⁺.

Стадия 8: N-((1-((3',5'-Дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К смеси N-((1-((3',5'-дихлор-5-(метоксиметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (7 г, 12,41 ммоль) в воде (30 мл) добавляли концентрированную HCl (30 мл, 238 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч в атмосфере N₂, затем концентрировали с получением желтого твердого вещества N-((1-((3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (6,2 г, 12,18 ммоль, 98,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,63 (d,J=1,5 Гц, 2Н), 7,46 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 2Н), 3,56 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 3,20 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,10 (br. s, 2Н), 2,09 (br. s, 3Н), 1,99 (d, J=14,1 Гц, 2Н), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,68-1,50 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 407,2, 409,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 15: N-((1-((2-((6-Бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Стадия 1: Метил-2-(бензилокси)-6-хлоризоникотинат

К раствору фенилметанола (15,75 г, 146 ммоль) в DMF (500 мл) добавляли NaH (7,57 г, 189 ммоль) при 25°С. После перемешивания смеси при 25°С в течение 0,5 ч, метил-2,6-дихлоризоникотинат (30 г, 146 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали методом колоночной хроматографии с получением бесцветного масла метил-2-(бензилокси)-6-хлоризоникотината (16 г, 57,6 ммоль, 39,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,43-7,36 (m, 3Н), 7,36-7,26 (m, 4Н), 5,32 (s, 2Н), 3,87 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 278,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Метил-2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотинат

Смесь метил-2-(бензилокси)-6-хлоризоникотината (12 г, 43,2 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (12,37 г, 64,8 ммоль), PdCl₂(dppf) (6,32 г, 8,64 ммоль) и K₂CO₃ (11,94 г, 86 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением бесцветного масла метил-2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотината (13 г, 33,5 ммоль, 77,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,96-7,92 (m, 1H), 7,91-7,87 (m, 2Н), 7,85-7,80 (m, 2Н), 7,42-7,38 (m, 5Н), 5,50 (s, 2Н), 3,92 (d, J=2,0 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 388,0, 389,9 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (2-(Бензилокси)-6-(3, 5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метанол

К раствору метил-2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотината (12 г, 30,9 ммоль) в THF (300 мл) добавляли LiAlH₄ (2,35 г, 61,8 ммоль) при -78°С. Смесь оставляли нагреваться до 25°С в течение 12 ч. Реакцию гасили добавлением водного раствора NaOH (20%, 10 мл) при 0°С, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением желтого масла (2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метанола (10,7 г, 29,7 ммоль, 96,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,83-7,78 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,30 (d, J=4,0 Гц, 4Н), 7,23 (s, 3Н), 5,29 (s, 2Н), 4,68 (d, J=4,9 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 359,9, 362,0 [М+Н]⁺.

Стадия 4: (2-(Бензилокси)-6-(3, 5-дихлорфенил)пиридин-4- ил)метилметансульфонат

К раствору (2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метанола (3,0 г, 8,33 ммоль) и DIEA (2,91 мл, 16,66 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли MsCl (0,779 мл, 9,99 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. DCM (100 мл) добавляли, промывали водой (30 мл × 3) и сушили над Na₂SO₄. Органическую фазу концентрировали с получением желтого масла (2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (3,0 г, 6,84 ммоль, 82,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,80-7,78 (m, 2Н), 7,43-7,41 (m, 2Н), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 5Н), 5,42 (s, 2Н), 5,16 (s, 2Н), 3,01 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 437,9, 439,9 [М+Н]⁺.

Стадия 5: N-((1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К раствору (2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (3,0 г, 6,84 ммоль) и K₂CO₃ (1,892 г, 13,69 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли N-(пиперидин-4-илметил)ацетамид (1,069 г, 6,84 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением желтого масла N-((1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (3,0 г, 6,02 ммоль, 88,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,93-7,84 (m, 2Н), 7,53-7,47 (m, 2Н), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 4Н), 7,34-7,30 (m, 1Н), 5,47-5,44 (m, 2Н), 3,54-3,50 (m, 2Н), 3,18-3,11 (m, 2Н), 2,91-2,77 (m, 4Н), 2,11-2,07 (m, 3Н), 1,71-1,67 (m, 2Н), 1,55-1,49 (m, 1Н), 1,32-1,23 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 498,1, 500,1 [М+Н]⁺.

Стадия 6: N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К раствору N-((1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (2,0 г, 4,01 ммоль) в THF (20 мл) добавляли концентрированную HCl (15 мл, 180 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч, затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением коричневого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (1,0 г, 2,449 ммоль, 61,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,74-7,66 (m, 2Н), 7,61-7,54 (m, 1H), 6,81-6,72 (m, 1Н), 6,57-6,48 (m, 1Н), 3,44 (s, 2Н), 3,09-3,02 (m, 2Н), 2,95-2,86 (m, 2Н), 2,12-2,00 (m, 2Н), 1,92 (s, 3Н), 1,76-1,65 (m, 2Н), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,38-1,21 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 408,2, 410,1 [М+Н]⁺.

Стадия 7: N-((1-((2-((6-Бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Смесь N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (1 г, 2,449 ммоль), 2-бром-5-фторпиридина (0,646 г, 3,67 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,99 г, 12,25 ммоль) в NMP (15 мл) перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали дважды методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM=1/10). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (MeOH/DCM=1/10), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества N-((1-((2-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (580 мг, 0,504 ммоль, 20,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,36-8,30 (m, 1H), 7,73 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,01-6,93 (m, 1H), 3,53 (s, 2Н), 3,18-3,14 (m, 2Н), 2,88 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,00-1,96 (m, 5Н), 1,73-1,60 (m, 2Н), 1,53 (d, J=4,2 Гц, 1H), 1,32 (d, J=7,6 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 563,0, 564,9 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 16: Метил-2-(1-((2-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетат

Стадия 1: Метил-2-(1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетат

К смеси (2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (27 г, 52,7 ммоль) и метил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата, гидрохлорида (12,90 г, 63,3 ммоль) в DMF (400 мл) добавляли K₂CO₃ (21,86 г, 158 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 10 ч, затем концентрировали. Остаток смешивали с DCM (300 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением желтого масла метил-2-(1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (25 г, 46,3 ммоль, 88,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,97 (s, 2Н), 7,50-7,45 (m, 4Н), 7,39-7,35 (m, 2Н), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,47 (s, 2Н), 3,65 (s, 3Н), 3,55 (s, 2Н), 2,91-2,89 (m, 2Н), 2,28- 2,27 (m, 2Н), 2,08-2,06 (m, 2Н), 1,78-1,71 (m, 3Н), 1,36-1,32 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 499,3, 501,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин- 4-ил)ацетат

Смесь метил-2-(1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (25 г, 46,3 ммоль) и TFA (300 мл, 3894 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток вливали в ледяную воду (200 мл), нейтрализовали насыщенным раствором Na₂CO₃ до рН 8, затем экстрагировали добавлением DCM/MeOH (10/1, 100 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (DCM/MeOH=1/0-10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением желтого масла. Желтое масло растирали в РЕ/EtOAc (5/1, 100 мл) затем фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали РЕ/EtOAc (5/1, 10 мл) и сушили с получением желтого твердого вещества метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (17 г, 34,7 ммоль, 74,9% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,80 (s, 2Н), 7,64 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,16 (s, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,50-3,48 (m, 2Н), 3,01-2,98 (m, 2Н), 2,39-2,37 (m, 2Н), 2,03-2,00 (m, 3Н), 1,56- 1,54 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 409,2, 411,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Метил-2-(1-((2-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетат

К смеси метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (14,5 г, 29,6 ммоль) и 2-бром-5-фторпиридина (17,59 мл, 148 ммоль) в NMP (300 мл) добавляли K₂CO₃ (12,26 г, 89 ммоль). Смесь перемешивали при 150°С в течение 30 ч, затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/EtOAc=5/1-1/1 до DCM/MeOH=10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=1/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением неочищенного продукта, который далее очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия). Желаемую фракцию объединяли и концентрировали приблизительно до 100 мл, с последующим подщелачиванием насыщенным раствором Na₂CO₃ до рН=8 и экстрагировали добавлением DCM/MeOH (10/1, 100 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества метил-2-(1-((2-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (6,15 г, 10,87 ммоль, 36,8% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,34 (s, 1H), 7,82 (s, 2Н), 7,77 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 2Н), 7,47 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,01 (s, 2Н), 3,66 (s, 3Н), 3,24-3,22 (m, 2Н), 2,62-2,60 (m, 2Н), 2,34-2,32 (m, 2Н), 1,91-1,87 (m, 3Н), 1,51-1,43 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 564,2, 566,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 17: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: 5-(Бензилокси)-2-хлор-3-фторпиридин

К смеси 6-хлор-5-фторпиридин-3-ола (1 г, 6,78 ммоль), K₂CO₃ (2,81 г, 20,33 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли (бромметил)бензол (2,319 г, 13,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, затем фильтровали и концентрировали. Остаток делили между DCM (50 мл) и Н₂О (20 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества 5-(бензилокси)-2-хлор-3-фторпиридина(1,3 г, 4,38 ммоль, 64,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,04-7,95 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 5Н), 7,10 (dd, J=2,6, 9,4 Гц, 1H), 5,09 (s, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 238,0, 240,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-(бензилокси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (2,038 г, 10,94 ммоль), (±)-BINAP (0,681 г, 1,094 ммоль), 5-(бензилокси)-2-хлор-3-фторпиридина (1,3 г, 5,47 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,501 г, 0,547 ммоль) и трет-бутоксида натрия (1,577 г, 16,41 ммоль) в THF (20 мл) нагревали до 65°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=2/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (EtOAc/PE=1/3, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-(бензилокси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 2,323 ммоль, 42,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,82 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,43-7,39 (m, 4Н), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,02 (dd, J=2,0, 13,1 Гц, 1Н), 5,05 (s, 2Н), 3,61-3,51 (m, 4Н), 3,35-3,22 (m, 4Н), 1,48 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 388,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(3-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(5-(бензилокси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 2,58 ммоль), Pd/C (0,275 г, 0,258 ммоль) в МеОН (20 мл) нагревали до 50°С в течение 10 ч в атмосфере Н₂ при давлении 50 фунтов на кв.дюйм. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества трет-бутил-4-(3-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)пиперазин- 1-карбоксилата (800 мг, 2,153 ммоль, 83,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,62 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,05-6,91 (m. 1H), 3,61-3,48 (m, 4Н), 3,20-3,12 (m, 4Н), 1,49-1,45 (m, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 298,1 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 2-((6-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)окси)-6-хлоризоникотиновая кислота

Смесь трет-бутил-4-(3-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,3 г, 4,37 ммоль), метил-2,6-дихлоризоникотината (1,802 г, 8,74 ммоль) и K₂CO₃ (1,813 г, 13,12 ммоль) в THF (10 мл) нагревали до 65°С в течение 3 ч в атмосфере N₂. Летучие вещества концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества 2-((6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)окси)-6-хлоризоникотиновой кислоты (800 мг, 1,237 ммоль, 28,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,21-7,09 (m, 1H), 6,60 (br. s, 2H), 6,53-6,47 (m, 1H), 2,78 (br. s, 4H), 2,59 (s, 4H), 0,69 (br. s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 397,1, 399,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 5: Метил-2-хлор-6-((5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)изоникотинат

К смеси 2-((6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил)окси)-6-хлоризоникотиновой кислоты (800 мг, 1,767 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли SOCl₂ (1,289 мл, 17,67 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч, затем охлаждали и концентрировали с получением коричневого масла метил-2-хлор-6-((5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)изоникотината (600 мг, 1,472 ммоль, 83,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,41 (s, 1Н), 7,28 (d, J=2,2 Гц, 1H), 3,97 (s, 3Н), 3,84 (br. s, 4Н), 3,37 (d, J=4,4 Гц, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 367,1, 369,0 [М+Н]⁺.

Стадия 6: трет-Бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь метил-2-хлор-6-((5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)изоникотината (600 мг, 1,636 ммоль), Boc₂O (0,570 мл, 2,454 ммоль) и DIEA (0,857 мл, 4,91 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 15°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл), затем экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=4/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (EtOAc/PE=1/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2- ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,456 ммоль, 89,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,95 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (d, J=2,2 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,57 (d, J=4,9 Гц, 4H), 3,42 (br. s, 4H), 1,48 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 411,0, 413,0 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 7: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,8 г, 1,713 ммоль), PdCl₂(dppf) (0,125 г, 0,171 ммоль), K₂CO₃ (0,474 г, 3,43 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,49 г, 2,57 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) нагревали при 65°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. Летучие вещества концентрировали с получением неочищенного продукта, который распределяли между DCM (30 мл) и Н₂О (20 мл), экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=4/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (EtOAc/PE=1/3, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,178 ммоль, 68,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,11 (s, 1H), 8,02 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,85 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,57-7,52 (m, 2Н), 7,48 (s, 1Н), 4,02-3,96 (m, 3Н), 3,59 (br. s, 4Н), 3,44 (d, J=5,3 Гц, 4Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 511,1, 579,1 [М+Н]⁺.

Стадия 8: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,385 ммоль), NaBH₄ (524 мг, 13,85 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Летучие вещества концентрировали с получением неочищенного продукта, который делили между DCM (50 мл) и H₂O (20 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2) и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=4/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=1/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,819 ммоль, 59,1% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,04-7,98 (m, 1H), 7,75 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,45 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (dd, J=2,0, 12,5 Гц, 1Н), 6,92 (s, 1H), 4,87-4,76 (m, 2Н), 3,63-3,54 (m, 4Н), 3,44 (d, J=5,0 Гц, 4Н), 1,50 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 549,1, 551,1 [М+Н]⁺.

Стадия 9: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2- ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,910 ммоль), DIE А (0,477 мл, 2,73 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (0,106 мл, 1,365 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли раствор NaHCO₃ (вод., 5 мас. %, 10 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2) и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,637 ммоль, 70,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,04-7,99 (m, 1H), 7,73 (d,J=1,5 Гц, 2Н), 7,47-7,43 (m, 1Н), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31 (dd, J=2,0, 12,5 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,63-4,57 (m, 2Н), 3,62-3,56 (m, 4Н), 3,45 (d, J=5,5 Гц, 4Н), 2,79 (s, 3Н), 1,43 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 627,1, 629,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 18: трет-Бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: Метил-5-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат

К смеси 2-бром-5-фторпиридина (1,895 г, 10,77 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли метил-3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат(2 г, 5,38 ммоль), K₂CO₃ (2,233 г, 16,15 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 5 ч, затем концентрировали и делили между DCM (100 мл) и Н₂О (100 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=20/1-5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества метил-5-((6- бромпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (1500 мг, 2,65 ммоль, 49,2% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,21 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,02 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,46 (d, J=1,5 Гц, 3H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 3,95-3,91 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 452,0, 454,0 [M+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси метил-5-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (1,5 г, 2,65 ммоль) в THF (20 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (0,740 г, 3,97 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,073 г, 0,079 ммоль), Cs₂CO₃ (2,59 г, 7,95 ммоль) и Xantphos (0,766 г, 1,324 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч в атмосфере N₂, затем концентрировали и делили между DCM (100 мл) и H₂O (100 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (100 мл×2) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1-5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=30/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением зеленого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,6 г, 2,292 ммоль, 87,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,09-8,04 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,43 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,93 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,69 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=1,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,95-3,89 (m, 3Н), 3,56 (d, J=5,3 Гц, 4Н), 3,53-3,49 (m, 4Н), 1,48 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 558,2, 560,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,6 г, 2,292 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlH₄ (0,096 г, 2,52 ммоль) при -20°С. Смесь перемешивали при -20°С в течение 4 ч. Смесь гасили добавлением Н₂О (0,1 мл) с последующим добавлением 10% раствора NaOH в H₂O (0,1 мл), затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением зеленого твердого неочищенного продукта трет-бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,4 г, 2,111 ммоль, 92,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,03-7,96 (m, 1H), 7,34 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,27 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91-6,83 (m, 2Н), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,49-6,43 (m, 1H), 4,74-4,58 (m, 2Н), 3,50 (d, J=5,7 Гц, 4Н), 3,46-3,41 (m, 4Н), 1,42 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 530,1, 532,1 [М+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 0,905 ммоль), DIEA (0,5 мл, 2,86 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли MsCl (0,106 мл, 1,357 ммоль) при 30°С. Смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч, затем промывали водой (50 мл×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((3',5'-дихлор-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (700 мг, 0,663 ммоль, 73,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,32 (br. s, 1H), 7,28 (d, J=2,2 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (m, 2Н), 7,15 (br. s, 1H), 7,03 (br. s, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,64 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,26 (s, 2Н), 3,50-3,48 (m, 8Н), 2,94 (s, 3Н), 1,47 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 608,1, 610,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 19: (2-((2-(4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метилметансульфонат

Стадия 1: трет-Бутил-(1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамат

К смеси 5-(бензилокси)-2-хлорпиримидина (4 г, 16,32 ммоль) и трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (6,54 г, 32,6 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли Cs₂CO₃ (15,95 г, 48,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч, затем фильтровали, концентрировали и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-(1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (3,5 г, 8,65 ммоль, 53,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,09 (s, 2Н), 7,37-7,32 (m, 5Н), 4,99 (s, 2Н), 4,49-4,46 (m, 3Н), 3,02-2,96 (m, 2Н), 2,02-1,97 (m, 2Н), 1,43 (s, 9Н), 1,35-1,33 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 385,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-(1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамат

Смесь трет-бутил-(1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (3,5 г, 8,65 ммоль), Pd/C (0,920 г, 0,865 ммоль) в МеОН (50 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч в атмосфере H₂ при давлении 15 фунтов на кв. дюйм. Смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-(1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (1,5 г, 4,08 ммоль, 47,1% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,95 (s, 2Н), 4,38 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 3,74 (m, 1H), 3,16-3,05 (m, 2Н), 2,00-1,80 (m, 2Н), 1,43 (s, 9Н), 1,38-1,36 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 295,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Метил-2-((2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)ху)-6-хлоризоникотинат

К смеси метил-2,6-дихлоризоникотината (0,923 г, 4,08 ммоль) и трет-бутил-(1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (1,5 г, 4,08 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли K₂CO₃ (1,690 г, 12,23 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 10 ч с последующим концентрированием и добавлением насыщенного раствора NaHCO₃ (150 мл). Водный слой экстрагировали добавлением DCM (150 мл×2) и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл×2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением желтого масла метил-2-((2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-хлоризоникотината (600 мг, 1,203 ммоль, 29,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,21 (s, 2Н), 7,55 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 4,66-4,60 (m, 2Н), 4,46 (br. s, 1H), 3,95 (s, 3Н), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,11-2,07 (m, 2Н), 2,02-1,99 (m, 2Н), 1,44 (s, 9Н), 1,40-1,38 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 464,1, 466,1 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Метил-2-((2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотинат

К смеси метил-2-((2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-хлоризоникотината (0,6 г, 1,203 ммоль) и (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,574 г, 3,01 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (0,499 г, 3,61 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,044 г, 0,060 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества метил-2-((2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотината (700 мг, 1,097 ммоль, 91,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,27 (s, 2Н), 7,95 (s, 1H), 7,78-7,70 (m, 2Н), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 4,74-4,59 (m, 2Н), 4,46 (br. s, 1H), 4,01-3,93 (m, 3Н), 3,83-3,66 (m, 1H), 3,10 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,03 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 1,45 (s, 9Н), 1,40-1,38 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 574,2, 576,2 [М+Н]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-(1-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамат

Смесь метил-2-((2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотината (0,7 г, 1,097 ммоль), NaBH₄ (0,415 г, 10,97 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Летучие вещества концентрировали и остаток делили между DCM (50 мл) и H₂O (20 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (50 мл×2) и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-(1-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (500 мг, 0,668 ммоль, 60,9% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,28 (s, 2Н), 7,80 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,57 (s, 1H), 7,41 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,75-4,71 (m, 2Н), 4,64-4,60 (m, 2Н), 3,70-3,57 (m, 1Н), 3,18-3,04 (m, 2Н), 1,93 (d, J=10,1 Гц, 2Н), 1,44 (s, 9Н), 1,40-1,38 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 546,1, 548,1 [М+Н]⁺.

Стадия 6: (2-((2-(4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метилметансульфонат

К смеси трет-бутил-(1-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (500 мг, 0,668 ммоль), DIEA (0,350 мл, 2,004 ммоль) и MsCl (0,078 мл, 1,002 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 20 мин. К реакции добавляли 5% NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали добавлением DCM (50 мл×2). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (2-((2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (580 мг, 0,650 ммоль, 97,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,20 (s, 2Н), 7,68-7,65 (m, 2Н), 7,39-7,28 (m, 2Н), 6,88 (s, 1H), 5,21 (s, 2Н), 4,57 (d, J=13,7 Гц, 2Н), 4,41 (br. s, 1H), 3,09-3,06 (m, 2Н), 3,04 (s, 3Н), 1,98-1,96 (m, 2Н), 1,39 (s, 9Н), 1,38-1,36 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 624,1, 626,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 20: (S)-трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: (S)-трет-Бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

К смеси 5-(бензилокси)-2-хлорпиримидина (3 г, 12,92 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли (S)-трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (5 г, 24,97 ммоль) и Cs₂CO₃ (8,42 г, 25,8 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=3/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА=3/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества (S)-трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (3 г, 5,61 ммоль, 43,4% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,13 (s, 2Н), 7,43-7,32 (m, 5Н), 5,06 (s, 2Н), 4,36 (d, J=13,2 Гц, 3Н), 3,84 (br. s, 1H), 3,15-3,05 (m, 2Н), 2,91 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,47 (s, 9Н), 1,12 (d, J=6,6 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 385,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: (S)-трет-Бутил-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору (S)-трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 4,68 ммоль) в EtOAc (50 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 0,8 г, 0,752 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества (S)-трет-бутил-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,8 г, 4,53 ммоль, 97,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,99 (s, 2Н), 4,42-4,27 (m, 3Н), 3,85 (br. s, 1Н), 3,16-3,06 (m, 2Н), 2,89 (d, J=3,5 Гц, 1H), 1,47 (s, 9Н), 1,14 (d, J=6,6 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 239,2 [М-t-Bu+Н]⁺.

Стадия 3: (S)-трет-Бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору (S)-трет-бутил-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,8 г, 4,53 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K₂CO₃ (1,876 г, 13,58 ммоль) и метил-2,6-дихлоризоникотинат (1,571 г, 6,79 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества (S)-трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (3 г, 4,20 ммоль, 93,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,30-8,19 (m, 2Н), 7,58 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 4,61-4,47 (m, 2Н), 4,37-4,29 (m, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,85 (br. s, 1H), 3,24 (dd, J=3,7, 13,0 Гц, 2Н), 3,04 (d, J=3,1 Гц, 1H), 1,48 (s, 9Н), 1,17 (d, J=6,6 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 408,1, 410,1 [М-t-Bu+Н]⁺.

Стадия 4: (S)-трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору (S)-трет-бутил-4-(5-((6-хлор-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,9 г, 4,06 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)бороновую кислоту (1,163 г, 6,09 ммоль), K₂CO₃ (1,685 г, 12,19 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,297 г, 0,406 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере N₂. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=5/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества (S)-трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,3 г, 3,56 ммоль, 88,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,30 (s, 2Н), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,49-7,36 (m, 2Н), 4,62-4,51 (m, 2Н), 4,38-4,29 (m, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,90 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,28-3,19 (m, 2Н), 3,05 (br. s, 1Н), 1,49 (s, 9H), 1,16 (d, J=6,6 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 518,1, 520,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 5: (S)-трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору (S)-трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,2 г, 3,41 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли NaBH₄ (0,645 г, 17,04 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали. Воду (200 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (200 мл×2), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества (S)-трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,2 г, 3,08 ммоль, 90,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,32 (s, 2Н), 7,82 (s, 2Н), 7,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,75 (s, 2Н), 4,65-4,58 (m, 2Н), 4,34 (br. s, 1H), 3,93 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,25 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 3,08 (br. s, 1H), 1,51 (s, 9Н), 1,19 (d, J=6,5 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 490,1, 492,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 6: (S)-трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору (S)-трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,400 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DIEA (0,734 мл, 4,20 ммоль) и MsCl (0,164 мл, 2,100 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 20 мин. Воду (50 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл×2), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (S)-трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,078 ммоль, 77,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,31 (s, 2Н), 7,78 (s, 2Н), 7,65 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,11 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,29 (s, 2Н), 4,57 (d, J=14,6 Гц, 2Н), 4,33 (br. s, 1H), 3,91 (d, J=13,6 Гц, 1H), 3,29-3,20 (m, 3Н), 2,87 (m, 3Н), 1,50 (s, 9Н), 1,17 (br. s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 568,1, 570,1 [М-t-Bu+H]⁺.

Промежуточное соединение 21: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

Стадия 1: (2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанол

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,690 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли раствор HCl (4 M в МеОН, 2 мл, 8,00 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,2 ч, затем концентрировали. Остаток делили между DCM (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (10 мл×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола (0,7 г, 1,376 ммоль, 81,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,54 (s, 2Н), 7,80 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,62 (s, 1H), 7,45 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,74 (s, 2Н), 4,19-4,11 (m, 4Н), 3,38-3,33 (m, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 432,1, 434,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола (0,5 г, 0,983 ммоль) в DMF (5,00 мл) добавляли этил-3-бромпропаноат (0,214 г, 1,180 ммоль) и K₂CO₃ (0,272 г, 1,966 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт делили между DCM (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (10 мл×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (0,5 г, 0,808 ммоль, 82,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,31 (s, 2Н), 7,81 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,59 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,72 (s, 2Н), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,90-3,78 (m, 4Н), 2,79-2,70 (m, 2Н), 2,63-2,52 (m, 6Н), 1,31-1,23 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 532,1, 534,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (0,5 г, 0,808 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIEA (0,209 г, 1,615 ммоль) и MsCl (0,370 г, 3,23 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1-5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=5/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (0,5 г, 0,704 ммоль, 87,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,37-8,29 (m, 2Н), 7,86-7,79 (m, 2Н), 7,70-7,66 (m, 1Н), 7,49-7,43 (m, 1Н), 7,12 (s, 1Н), 5,29 (s, 2Н), 4,18 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,89-3,83 (m, 4Н), 3 3,05 (s, 3Н), 2,81-2,70 (m, 2Н), 2,57 (t, J=5,1 Гц, 6Н), 1,23-1,19 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 610,0, 612,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 22: 3-Хлорпропан-1-сульфонамид

Газообразный аммиак пропускали через холодный (-78°С) раствор 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (5 г, 28,2 ммоль) в THF (40 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали и делили между DCM (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества 3-хлорпропан-1-сульфонамида (3 г, 18,08 ммоль, 64,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,72 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,27-3,19 (m, 2Н), 2,32-2,21 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 23: Этенсульфонамид

Стадия 1: 2-Бромэтансульфонат

Смесь 1,2-дибромэтана (100 г, 532 ммоль) и сульфита натрия (22,14 г, 176 ммоль) в EtOH (250 мл) и Н₂О (250 мл) перемешивали при 100°С в течение 10 ч, затем реакционную смесь концентрировали. EtOH (500 мл) добавляли и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества 2-бромэтансульфоната натрия (15 г, 56,9 ммоль, 10,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ м.д. 3,62 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 3,46-3,34 (m, 2Н).

Стадия 2: 2-Бромэтансульфонилхлорид

Смесь пентахлорфосфорана (2,5 г, 12,01 ммоль) и 2-бромэтансульфоната натрия (4 г, 15,17 ммоль) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем выливали в лед. Смесь экстрагировали добавлением DCM (150 мл×2) и органический слой промывали последовательно водой (150 мл×2), раствором NaHCO₃ (150 мл×2) и водой (150 мл×2). Органический раствор сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением коричневого масла 2-бромэтансульфонилхлорида (1,5 г, 5,78 ммоль, 38,1% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,54-4,46 (m, 2Н), 3,91-3,83 (m, 2Н).

Стадия 3: Этенсульфонамид

Раствор 2-бромэтансульфонилхлорида (1,5 г, 5,78 ммоль) в THF (35 мл) охлаждали до -40°С, затем газообразный аммиак медленно пропускали через смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества этенсульфонамида (500 мг, 3,27 ммоль, 56,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 6,80 (dd, J=9,9, 16,5 Гц, 1H), 6,15 (d, J=16,3 Гц, 1H), 5,88 (d, J=10,1 Гц, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 130,2 [M+Na]⁺.

Промежуточное соединение 24: 3-(Метилсульфонил)бутаналь

Стадия 1: 3-(Метилтио)бутан-1-ол

К раствору 3-(метилтио)бутаналя (2,5 г, 21,15 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NaBH₄ (1,600 г, 42,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Реакцию отслеживали с помощью ТСХ (РЕ/ЕА=1/1, R_f=0,6). Смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого масла 3-(метилтио)бутан-1-ола (2 г, 13,31 ммоль, 62,9% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,76-3,50 (m, 2Н), 2,96-2,69 (m, 1Н), 2,05 (s, 3Н), 1,84-1,58 (m, 2Н), 1,28 (d, J=6,6 Гц, 3Н).

Стадия 2: 3-(Метилсульфонил)бутан-1-ол

К раствору 3-(метилтио)бутан-1-ола (2 г, 13,31 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли m-СРВА (3,28 г, 13,31 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч. Воду (50 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл×2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением желтого масла 3-(метилсульфонил)бутан-1-ола (500 мг, 2,63 ммоль, 19,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,82-3,71 (m, 1H), 3,65 (ddd, J=5,3, 8,8, 11,0 Гц, 1H), 3,28-3,16 (m, 1H), 2,91 (s, 3Н), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,71-1,55 (m, 1H), 1,39 (d,J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: 3-(Метилсульфонил)бутаналь

К раствору оксалилдихлорида (400 мг, 3,15 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DMSO (0,448 мл, 6,31 ммоль, раствор в 5,0 мл DCM) при -78°С в течение 5 мин. Затем раствор 3-(метилсульфонил)бутан-1-ола (400 мг, 2,102 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин с последующим добавлением раствора DIEA (2,203 мл, 12,61 ммоль) в 5 мл DCM. Смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры. Ледяной раствор хлористоводородной кислоты (1,0 М, 30 мл) добавляли для гашения реакции. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали добавлением DCM (50 мл×3). Объединенные органические фазы объединяли, сушили безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением желтого масла 3-(метилсульфонил)бутаналя (500 мг, 1,997 ммоль, 95,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCCl₃) δ м.д. 9,78 (s, 1H), 3,32-3,19 (m, 2Н), 3,14-3,01 (m, 1H), 2,87 (s, 3Н), 1,50 (d, J=6,6 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 25: 2-(Пиперидин-4-ил)этансульфонамид

Стадия 1: 2-(Пиперидин-4-ил)этанола, гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (8 г, 33,1 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли раствор HCl (4 M в МеОН, 10 мл, 40,0 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением коричневого твердого вещества 2-(пиперидин-4-ил)этанола, гидрохлорида (5,5 г, 28,2 ммоль, 85,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,61 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,36 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 2,95 (t, J=12,8 Гц, 2Н), 1,94 (d, J=14,1 Гц, 2Н), 1,77 (m, 1H), 1,51 (q, J=6,6 Гц, 2Н), 1,46-1,32 (m, 2Н).

Стадия 2: Бензил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси 2-(пиперидин-4-ил)этанола, гидрохлорида (5,5 г, 28,2 ммоль), Na₂CO₃ (11,85 г, 141 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (100 мл) добавляли по каплям CbzCl (5,78 г, 33,9 ммоль). Затем смесь перемешивали при 30°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали и остаток разбавляли водой (200 мл), экстрагировали добавлением EtOAc (100 мл×2). Объединенную органическую фазу промывали водой (200 мл×2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1, R_f=0,6) с получением коричневого масла бензил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (7 г, 25,9 ммоль, 92,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,43-7,30 (m, 5Н), 5,14 (s, 2Н), 4,25-4,10 (m, 2Н), 3,72 (t, J=6,65 Гц, 2Н), 2,80 (br. s, 2Н), 1,80-1,57 (m, 5Н), 1,24-1,09 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 264,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Бензил-4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси бензил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (5,5 г, 20,33 ммоль), DIEA (7,10 мл, 40,7 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли MsCl (1,901 мл, 24,40 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали. Остаток делили между DCM (200 мл) и водой (200 мл), экстрагировали добавлением DCM (200 мл×2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества бензил-4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (6 г, 14,06 ммоль, 69,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,31 (d, J=15,4 Гц, 5Н), 5,08 (d, J=15,4 Гц, 2Н), 4,34-4,03 (m, 4Н), 3,08 (s, 3Н), 2,74-2,72 (m, 2Н), 1,66-1,50 (m, 5Н), 1,14-1,09 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 342,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Бензил-4-(2-(ацетилтио)этил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси бензил-4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (6 г, 14,06 ммоль), K₂CO₃ (5,83 г, 42,2 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли этантиовая S-кислота (2,140 г, 28,1 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч до тех пор, пока ЖХМС не свидетельствовала о завершении реакции. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл×2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5/1, R_f=0,3) с получением коричневого твердого вещества бензил-4-(2-(ацетилтио)этил)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 12,44 ммоль, 89,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,51-7,16 (m, 5Н), 5,21-5,00 (m, 2Н), 4,14 (br. s, 2Н), 2,90-2,67 (m, 4Н), 2,39-2,20 (m, 3Н), 1,68-1,60 (d, J=10,1 Гц, 5Н), 1,10 (br. s, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 322,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: Дибензил-4,4'-(дисульфандиилбис(этан-2,1-диил))бис(пиперидин-1-карбоксилат)

К раствору бензил-4-(2-(ацетилтио)этил)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 12,44 ммоль) в МеОН (50 мл) и воде (100 мл) добавляли K₂CO₃ (8,60 г, 62,2 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл×2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества дибензил-4,4'-(дисульфандиилбис(этан-2,1-диил))бис(пиперидин-1-карбоксилата) (3,6 г, 5,56 ммоль, 89,4% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,36-7,12 (m, 10Н), 5,05 (s, 4H), 4,10 (br. s, 4H), 2,81-2,56 (m, 8H), 1,59 (d, J=13,7 Гц, 10Н), 1,07 (d, J=8,8 Гц, 4H); ЭС-ЖХМС m/z 557,3 [M+H]⁺.

Стадия 6: Бензил-4-(2-меркаптоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси дибензил-4,4'-(дисульфандиилбис(этан-2,1-диил))бис(пиперидин-1-карбоксилата) (1 г, 1,545 ммоль) в АсОН (10 мл, 175 ммоль) добавляли порошкообразный Zn (0,505 г, 7,72 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 5 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества бензил-4-(2-меркаптоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,90 г, 3,332 ммоль, 75,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,50-7,17 (m, 5Н), 5,11 (br. s, 2Н), 4,17 (br. s, 2Н), 2,76 (br. s, 2H), 2,64-2,46 (m, 2H), 1,65 (d, J=11,5 Гц, 4H), 1,39-1,28 (m, 1H), 1,12-1,10 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 280,2 [М+Н]⁺.

Стадия 7: Бензил-4-(2-(хлорсульфонил)этил)пиперидин-1-карбоксилат

Перемешиваемую суспензию бензил-4-(2-меркаптоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (900 мг, 2,332 ммоль) в воде (10 мл) и THF (10 мл) охлаждали до -10°С, затем газообразный Cl₂ барботировали через реакционную смесь в течение 10 мин при -10°С-0°С. Смесь продували N₂ для удаления избытка хлора перед концентрированием. Остаток разбавляли DCM (50 мл) и водой (50 мл), экстрагировали добавлением DCM (50 мл×2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла бензил-4-(2-(хлорсульфонил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 1,521 ммоль, 65,2% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,35-7,23 (m, 5Н), 5,06 (s, 2Н), 4,15 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 2,71-2,69 (m, 2Н), 2,60-2,50 (m, 2Н), 1,97-1,91 (m, 4Н), 1,64 (d, J=13,7 Гц, 1Н). 1,22-1,16 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 346,2 [М+Н]⁺.

Стадия 8: Бензил-4-(2-сульфамоилэтил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор бензил-4-(2-(хлорсульфонил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 1,521 ммоль) в THF (10 мл) барботировали газообразныа аммиаком при -40°С в течение 20 мин. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества бензил-4-(2-сульфамоилэтил)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,613 ммоль, 40,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,42-7,28 (m, 5Н), 5,12 (s, 2Н), 4,16 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 3,17-3,09 (m, 2Н), 2,85 (br s, 2Н), 1,82-1,71 (m, 4Н), 1,66 (t, J=7,3 Гц, 1H), 1,19-1,08 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 327,2 [М+Н]⁺.

Стадия 9: 2-(Пиперидин-4-ил)этансульфонамид

К раствору бензил-4-(2-сульфамоилэтил)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,613 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 65,2 мг, 0,061 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества 2-(пиперидин-4-ил)этансульфонамида (130 мг, 0,541 ммоль, 88,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,24-3,16 (m, 1H), 3,14-3,06 (m, 2Н), 2,93-2,86 (m, 2Н), 2,77 (dt, J=2,8, 12,7 Гц, 1Н), 1,80-1,71 (m, 4Н), 1,48-1,39 (m, 1H), 1,31-1,22 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 193,5 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 26: Этил-3-(пиперидин-4-ил)пропаноат

Стадия 1: (E)-трет-Бутил-4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (32,0 мл, 211 ммоль) в THF (300 мл) добавляли t-BuOK (23,68 г, 211 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение 0,5 ч, трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилат (30 г, 141 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 ч. ТСХ (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,61) свидетельствовала о завершении реакции. Смесь концентрировали и воду (500 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (200 мл×3) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии на 120 г силикагеля (РЕ/EtOAc=1/0-2/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,61), объединяли и концентрировали с получением бледно-желтого масла (E)-трет-бутил-4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (32 г, 102 ммоль, 72,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,88 (dd, J=6,4, 15,7 Гц, 1H), 5,81-5,74 (m, 1H), 4,21-4,15 (m, 2Н), 4,14-4,03 (m, 2Н), 2,74 (t, J=11,9 Гц, 2Н), 2,27 (dd, J=3,7, 7,3 Гц, 1H), 1,71 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,44 (s, 9Н), 1,33-1,23 (m, 5Н); ЭС-ЖХМС m/z 184,2 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(3-этокси-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору (E)-трет-бутил-4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (32 г, 102 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 5 г, 4,70 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч при давлении 50 фунтов на кв. дюйм в атмосфере H₂. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением бледно-желтого масла трет-бутил-4-(3-этокси-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата (27 г, 85 ммоль, 84,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,11 (q, J=7,4 Гц, 4Н), 2,64 (t, J=11,9 Гц, 2Н), 2,30 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,63 (d, J=13,7 Гц, 2Н), 1,59-1,53 (m, 2Н), 1,43 (s, 9Н), 1,37 (td, J=3,7, 7,5 Гц, 1H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,12-1,00 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 186,2 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 3: Этил-3-(пиперидин-4-ил)пропаноат

трет-Бутил-4-(3-этокси-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (13 г, 41,0 ммоль) растворяли в растворе HCl (4,0 М в МеОН, 60 мл, 240 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 10 мин, затем концентрировали. Водный раствор NaHCO₃ добавляли и экстрагировали добавлением DCM (50 мл×5). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением бледно-желтого масла этил-3-(пиперидин-4-ил)пропаноата (8 г, 38,9 ммоль, 95,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,11 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,10 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 2,56 (s, 2Н), 2,30 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,68 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,60-1,52 (m, 2Н), 1,43-1,34 (m, 1H), 1,28-1,08 (m, 5Н); ЭС-ЖХМС m/z 186,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 27: Этил-2-метил-3-(пиперидин-4-ил)пропаноата, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(3-этокси-2-метил-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(3-этокси-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата (3 г, 9,46 ммоль) в THF (40 мл) добавляли LiHMDS (3,17 г, 18,92 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем MeI (1,611 г, 11,35 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 25°С в течение 7,5 ч. Смесь гасили добавлением 5 мл насыщенного водного раствора NH₄Cl. Органическую фазу отделяли, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=0-100/30). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-4-(3-этокси-2-метил-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 6,01 ммоль, 63,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,16-3,92 (m, 4Н), 2,63 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,55-2,44 (m, 1H), 1,72-1,52 (m, 4Н), 1,43 (s, 10Н), 1,23 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,16-0,99 (m, 5Н); ЭС-ЖХМС m/z 200,2 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 2: Этил-2-метил-3-(пиперидин-4-ил)пропаноата, гидрохлорид

трет-Бутил-4-(3-этокси-2-метил-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (2 г, 6,01 ммоль) растворяли в растворе HCl (4,0 М в EtOAc, 24 мл, 96 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением коричневого твердого вещества этил-2-метил-3-(пиперидин-4-ил)пропаноата, гидрохлорида (1,5 г, 5,09 ммоль, 85,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,17-4,09 (m, 4Н), 4,46-3,50 (m, 2Н), 2,86-2,70 (m, 2Н), 2,53-2,40 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 4H), 1,41-1,29 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 200,3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 28: трет-Бутил-4-(аминометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

Стадия 1: трет-Бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат

К раствору йодида триметилсульфоксония (26,5 г, 120 ммоль) в DMSO (100 мл) добавляли NaH (4,82 г, 120 ммоль) при 0°С. После перемешивания смеси при 0°С в течение 0,5 ч, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (20 г, 100 ммоль) добавляли и раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Раствор вливали в ледяную воду (500 мл), экстрагировали добавлением EtOAc (200 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, элюируя РЕ/EtOAc=3/1 с получением бесцветного масла трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (13 г, 54,9 ммоль, 54,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,77-3,62 (m, 2Н), 3,48-3,35 (m, 2Н), 2,67 (s, 2Н), 1,86-1,73 (m, 2Н), 1,54-1,37 (m, 11Н); ЭС-ЖХМС m/z 158,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (26 г, 122 ммоль) в водном растворе аммиака (200 мл, 3484 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (27 г, 94 ммоль, 77,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,90-3,75 (m, 2H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,43-3,32 (m, 1H), 3,23-3,07 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,55 (br. s, 2H), 1,43 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 175,0 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(аминометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (25 г, 109 ммоль) и имидазола (11,08 г, 163 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли TBSCl (19,63 г, 130 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Раствор растворяли в DCM (300 мл) и промывали водой (100 мл×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением коричневого масла трет-бутил-4-(аминометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (36 г, 84 ммоль, 77,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,71-3,60 (m, 2Н), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 2Н), 3,19-3,09 (m, 1Н), 2,68 (s, 2Н), 1,55-1,52 (m, 2Н), 1,44 (s, 9Н), 0,85 (s, 9Н), 0,03-0,02 (m, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 289,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 29: Этил(пиперидин-4-илметил)карбамата, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(((этоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (10 г, 46,7 ммоль) и DIEA (12,06 г, 93 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли этилкарбонохлоридат (5,57 г, 51,3 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. DCM (500 мл) добавляли и смесь промывали последовательно 1н HCl (100 мл), вод. раствором NaHCO₃ (300 мл) и водой (300 мл×2). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого масла трет-бутил-4-(((этоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (9 г, 28,3 ммоль, 60,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,80 (br. s, 1H), 4,23-3,93 (m, 4H), 3,03 (br. s, 2H), 2,64 (t, J=11,7 Гц, 2H), 1,68-1,56 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,20 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 1,13-1,03 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 231,2. [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: Этил(пиперидин-4-илметил)карбамата, гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(((этоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (9 г, 28,3 ммоль) в EtOAc (50 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 30 мл, 120 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением розового твердого вещества этил(пиперидин-4-илметил)карбамата, гидрохлорида (7,5 г, 26,9 ммоль, 95,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,11-4,01 (m, 2Н), 3,40 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 3,04 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,97 (t, J=12,3 Гц, 2Н), 1,92 (d, J=13,7 Гц, 2Н), 1,49-1,35 (m, 3Н), 1,25-1,18 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 187,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 30: N-Этил-2-(пиперидин-4-ил)ацетамида, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты (10 г, 32,9 ммоль) и этанамина, гидрохлорида (5,36 г, 65,8 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли DIEA (34,5 мл, 197 ммоль) и HATU (25,00 г, 65,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 8 ч до тех пор, пока ТСХ (РЕ/EtOAc=3/1) не свидетельствовала о завершении реакции. Смесь концентрировали и остаток очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAc=10/1-1/1,). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,25), объединяли и концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-4-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 14,79 ммоль, 45,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,33-3,21 (m, 2Н), 2,77-2,56 (m, 4Н), 2,11-1,98 (m, 2Н), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,64 (d, J=13,2 Гц, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,40-1,38 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,3 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 215,0 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: N-Этил-2-(пиперидин-4-ил)ацетамида, гидрохлорид

трет-Бутил-4-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (5 г, 14,79 ммоль) растворяли в растворе HCl (4,0 М в МеОН, 24 мл, 96 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением коричневого твердого вещества N-этил-2-(пиперидин-4-ил)ацетамида, гидрохлорида (3 г, 10,16 ммоль, 68,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,77-3,55 (m, 2Н), 3,19-2,87 (m, 4Н), 2,86 (m, 2Н), 1,97-1,78 (m, 1H), 1,51 (br. s, 4Н), 1,42 (d, J=4,4 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 31: Этил-3-(азетидин-3-ил)бутаноата, трифторацетат

Стадия 1: трет-Бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат

CDI (6,04 г, 37,3 ммоль) добавляли порциями к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты (5 г, 24,85 ммоль) в THF (50 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Суспензию N,O-диметилгидроксиламина, гидрохлорида (3,64 г, 37,3 ммоль) и DIEA (13,02 мл, 74,5 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли. Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 8 ч. Летучие вещества концентрировали, затем воду (100 мл) и EtOAc (100 мл) добавляли. Органический слой отделяли, промывали последовательно 5% водным раствором лимонной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали с получением бледно-желтого масла трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата (5 г, 17,40 ммоль, 70,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,11-3,97 (m, 4Н), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,69 (s, 3Н), 3,20 (s, 3Н), 1,43 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 189,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-3-ацетилазетидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата (4 г, 13,92 ммоль) в THF (70 мл) добавляли по каплям к раствору MeMgBr (13,92 мл, 41,8 ммоль) в THF (30 мл) в течение 0,5 ч. Температуру реакции поддерживали на 0°С. После добавления смесь перемешивали при 15°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С и 10% водный раствор лимонной кислоты (50 мл) добавляли. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали добавлением EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-3-ацетилазетидин-1-карбоксилата (3 г, 12,05 ммоль, 87,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,10-3,97 (m, 4Н), 3,59 (s, 1H), 2,18 (s, 3Н), 1,45 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 144,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: (E)-трет-Бутил-3-(4-этокси-4-оксобут-2-ен-2-ил)азетидин-1-карбоксилат

К раствору этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (2,70 г, 12,05 ммоль) в THF (30 мл) добавляли t-BuOK (1,352 г, 12,05 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч с последующим добавлением раствора трет-бутил-3-ацетилазетидин-1-карбоксилата (2 г, 8,03 ммоль) в THF (20 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 6 ч, затем гасили добавлением Н₂О (50 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (200 мл×2), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=2/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=2/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением бесцветного масла (E)-трет-бутил-3-(4-этокси-4-оксобут-2-ен-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (2,5 г, 7,43 ммоль, 92,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 5,77 (s, 1Н), 4,20-4,10 (m, 4Н), 3,87 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,49-3,37 (m, 1H), 2,23-2,04 (m, 3Н), 1,47-1,45 (m, 9Н), 1,31-1,26 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 270,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-3-(4-этокси-4-оксобутан-2-ил)азетидин-1-карбоксилат

К раствору (E)-трет-бутил-3-(4-этокси-4-оксобут-2-ен-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (2 г, 5,94 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 1,897 г, 1,782 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм), затем фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-3-(4-этокси-4-оксобутан-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (2 г, 5,53 ммоль, 93,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,15 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 3,96 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3,64 (br. s, 2Н), 2,32 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 2,17-2,01 (m, 2Н), 1,45 (s, 9Н), 1,27 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 0,94 (d, J=6,0 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 216,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 5: Этил-3-(азетидин-3-ил)бутаноата, трифторацетат

К раствору трет-бутил-3-(4-этокси-4-оксобутан-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (1 г, 2,76 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением бесцветного масла этил-3-(азетидин-3-ил)бутаноата, трифторацетата (1 г, 2,454 ммоль, 89,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,23-3,79 (m, 6Н), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 3Н) 1,23-1,19 (m, 3Н), 0,89 (d, J=5,3 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 172,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 32: Этил-2-(пирролидин-3-илокси)ацетата, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)пирролидин-1-карбоксилат

К суспензии трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3 г, 16,02 ммоль) в THF (50 мл) добавляли NaH (0,961 г, 24,03 ммоль) в атмосфере N₂ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем этил-2-бромацетат (5,35 г, 32,0 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 9,5 ч в атмосфере N₂. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (30 мл), экстрагировали добавлением EtOAc (30 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,5) и желаемую фракцию концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)пирролидин-1-карбоксилата (3 г, 8,78 ммоль, 54,8% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,22 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 4,15 (br. s, 1Н), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,57-3,34 (m, 4H), 2,11-1,88 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,31-1,25 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 218,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: Этил-2-(пирролидин-3-илокси)ацетата, гидрохлорид

К суспензии трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)пирролидин-1-карбоксилата (3 г, 8,78 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 20 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением бесцветного смолистого неочищенного вещества этил-2-(пирролидин-3-илокси)ацетата, гидрохлорида (1,5 г, 5,72 ммоль, 65,2% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,37 (br. s, 1H), 4,21 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 4,13-4,07 (m, 2Н), 3,92 (br. s, 1H), 3,62-3,38 (m, 4Н), 2,25 (dd, J=5,6, 13,9 Гц, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 3Н).

Промежуточное соединение 33: Этил-2-(октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)ацетата, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-5-(2-этокси-2-оксоэтилиден)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат

К раствору этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (1,493 г, 6,66 ммоль) в THF (10 мл) добавляли t-BuOK (0,747 г, 6,66 ммоль). После перемешивания при 15°С в течение 0,5 ч, трет-бутил-5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (1 г, 4,44 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 11,5 ч до тех пор, пока ТСХ (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,58) не свидетельствовала о завершении реакции. Летучие вещества концентрировали и воду (50 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (20 мл×3) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAc=1/0-2/1, РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,58) с получением бледно-желтого масла трет-бутил-5-(2-этокси-2-оксоэтилиден)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (600 мг, 1,844 ммоль, 41,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 5,76 (s, 1H), 4,06 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,46 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 3,07 (dd, J=4,2, 10,8 Гц, 1H), 3,02-2,90 (m, 2Н), 2,76-2,55 (m, 4Н), 2,36 (d, J=14,1 Гц, 1H), 1,38 (s, 9Н), 1,23-1,12 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 240,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-5-(2-этокси-2-оксоэтил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат

К раствору трет-бутил-5-(2-этокси-2-оксоэтилиден)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (600 мг, 1,844 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 200 мг, 0,188 ммоль) в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь перемешивали при 15°С в течение 8 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-5-(2-этокси-2-оксоэтил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (500 мг, 1,429 ммоль, 77,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,11 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,41 (s, 2Н), 3,21 (s, 2Н), 2,59 (s, 2Н), 2,38-2,21 (m, 3Н), 2,18-2,05 (m, 2Н), 1,44 (s, 9Н), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,07 (s, 2Н). ЭС-ЖХМС m/z 242,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: Этил-2-(октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)ацетата, гидрохлорид

трет-Бутил-5-(2-этокси-2-оксоэтил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (500 мг, 1,429 ммоль) растворяли в растворе HCl (4,0 М в EtOAc, 6 мл, 24,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч. Раствор концентрировали с получением бледно-желтого масла этил-2-(октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)ацетата, гидрохлорида (380 мг, 1,382 ммоль, 97,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,13-4,05 (m, 2Н), 3,21 (s, 4Н), 2,91-2,81 (m, 2Н), 2,42 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,27-2,12 (m, 3Н), 1,39-1,28 (m, 2Н), 1,26-1,18 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 198,3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 34: Бензил-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)карбамат

Стадия 1: трет-Бутил-4-амино-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 5,28 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NH₄OAc (4,07 г, 52,8 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч в атмосфере N₂, затем NaBH₃CN (0,995 г, 15,84 ммоль) добавляли и перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-4-амино-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 2,102 ммоль, 39,8% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,00 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 3,64 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 2,49 (dd, J=4,2, 11,0 Гц, 1H), 1,67-1,52 (m, 2Н), 1,43 (s, 9Н), 0,93 (s, 3Н), 0,81 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 173,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-амино-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 1,752 ммоль) и DIEA (679 мг, 5,26 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли CbzCl (448 мг, 2,63 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc=10/3, R_f=0,6) с получением желтого масла трет-бутил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,104 ммоль, 63,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,29 (m, 5Н), 5,15-5,05 (m, 2Н), 4,60 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,83-3,60 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 1H), 2,80 (br. s, 1H), 2,62 (br. s, 1Н), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,55-1,47 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,94 (s, 3H), 0,82 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 263,2 [M-Boc+H]⁺.

Стадия 3: Бензил-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)карбамат

К раствору трет-бутил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,828 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1887 мг, 16,55 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч, затем воду (50 мл) добавляли. Водную фазу доводили до рН=9 добавлением твердого Na₂CO₃, затем экстрагировали добавлением DCM (15 мл×2). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (15 мл×2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла бензил-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)карбамата (200 мг, 0,686 ммоль, 83,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,29 (m, 5Н), 5,14-5,04 (m, 2Н), 4,61 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,04 (d, J=12,6 Гц, 1H), 2,72-2,59 (m, 2Н), 2,48 (d, J=12,6 Гц, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,42-1,40 (m, 1H), 0,90 (d, J=3,7 Гц, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 263,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 35: 2-(Пиперидин-4-ил)ацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты (5 г, 20,55 ммоль) и DIEA (14,36 мл, 82 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли NH₄Cl (10,99 г, 206 ммоль) и HATU (15,63 г, 41,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 8 ч, затем концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (DCM/MeOH=100/1-10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1), R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (3 г, 9,90 ммоль, 48,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 5,82-5,52 (m, 2Н), 4,12-3,95 (m, 2Н), 2,77-2,61 (m, 2Н), 2,06-1,88 (m, 2Н), 1,72 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,54-1,40 (m, 9Н), 1,13 (dq, J=4,0, 12,3 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 187,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: 2-(Пиперидин-4-ил)ацетамида, гидрохлорид

трет-Бутил-4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0,8 г, 2,64 ммоль) растворяли в растворе HCl (4,0 М в EtOAc, 10 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением белого твердого вещества 2-(пиперидин-4-ил)ацетамида, гидрохлорида (0,5 г, 2,239 ммоль, 85,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,16-3,10 (m, 4Н), 2,12-2,02 (m, 2Н), 1,43-1,40 (m, 5Н).

Промежуточное соединение 36: 4-(2-(Метилсульфонил)этил)пиперидина, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-(метилтио)этил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (3,75 г, 9,76 ммоль) и натрия метантиолята (2,74 г, 39,0 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K₂CO₃ (2,70 г, 19,52 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/EtOAc=1/0-1/1, РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,45) с получением желтого масла трет-бутил-4-(2-(метилтио)этил)пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 5,20 ммоль, 53,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,06 (s, 2Н), 2,67 (t, J=11,9 Гц, 2Н), 2,54-2,46 (m, 2Н), 2,11-2,02 (m, 3Н), 1,65 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,55-1,48 (m, 3Н), 1,44 (s, 9Н), 1,13-1,03 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 160,2 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-(метилтио)этил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,735 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли m-СРВА (704 мг, 3,47 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=1/0-1/3, РЕ/EtOAc=1/1, R_f=0,25) с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (350 мг, 0,961 ммоль, 55,4% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,15-4,07 (m, 2Н), 2,78-2,65 (m, 4Н), 2,58 (s, 3Н), 1,84-1,77 (m, 1Н), 1,69-1,64 (m, 2Н), 1,63-1,48 (m, 2Н), 1,56 (s, 9Н), 1,17-1,09 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 236,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: 4-(2-(Метилсульфонил)этил)пиперидина, гидрохлорид

трет-Бутил-4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (350 мг, 0,961 ммоль) растворяли в растворе HCl (4,0 М в EtOAc, 8 мл, 32,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 10 мин. Затем смесь концентрировали с получением белого твердого вещества 4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидина, гидрохлорида (235 мг, 0,929 ммоль, 97,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,40 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 3,24-3,14 (m, 2Н), 3,04-2,90 (m, 5Н), 1,99 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,83-1,72 (m, 3Н), 1,48-1,36 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 37: (1S,4S)-трет-Бутил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат

Стадия 1: (2S,4R)-Метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата, гидрохлорид

К суспензии (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (90 г, 686 ммоль) в МеОН (1 л) добавляли SOCl₂ (100 мл, 1373 ммоль) по каплям при -15°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 20 ч, затем концентрировали с получением белого твердого вещества (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата, гидрохлорида (100 г, 523 ммоль, 76,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9,89 (br. s, 1H), 5,64 (br. s, 1H), 4,53-4,35 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,36 (dd, J=4,4, 11,9 Гц, 1H), 3,06 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 146,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: (2S,4R)-Метил-4-гидрокси-1-тозилпирролидин-2-карбоксилат

К суспензии (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата, гидрохлорида (100 г, 523 ммоль) и Et₃N (219 мл, 1569 ммоль) в DCM (1500 мл) добавляли p-TsCl (120 г, 628 ммоль) порциями при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, затем воду (500 мл) добавляли. Органический экстракт промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (500 мл×2), насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества (2S,4R)-метил-4-гидрокси-1-тозилпирролидин-2-карбоксилата (105 г, 228 ммоль, 43,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,78 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,51-4,36 (m, 2Н), 3,78-3,71 (m, 3Н), 3,62 (dd, J=11,6, 4,0 Гц, 1H), 3,39 (d, J=11,6 Гц, 1H), 2,43 (s, 3Н), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 300,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (3R,5S)-5-(Гидроксиметил)-1-тозилпирролидин-3-ол

LiAlH₄ (12,34 г, 325 ммоль) суспендировали в 800 мл безводного THF в атмосфере N₂ и охлаждали до 0°С при энергичном перемешивании. Раствор (2S,4R)-метил-4-гидрокси-1-тозилпирролидин-2-карбоксилата (100 г, 217 ммоль) в 400 мл сухого THF добавляли по каплям ниже 5°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 20°С и перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и воду (13 мл) добавляли, с последующим добавлением 15% NaOH (13 мл) и воды (39 мл). Суспензию перемешивали в течение 20 мин и разбавляли EtOAc (200 мл), обрабатывали 80 г MgSO₄, затем перемешивали в течение еще 20 мин. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества (3R,5S)-5-(гидроксиметил)-1-тозилпирролидин-3-ола (74,29 г, 210 ммоль, 97,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,72-7,64 (m, 2Н), 7,45-7,36 (m, 2Н), 4,85-4,69 (m, 2Н), 4,26-4,16 (m, 1Н), 3,63-3,52 (m, 2Н), 3,42-3,39 (m, 2Н), 2,91 (dd, J=10,0, 4,8 Гц, 1H), 2,42-2,36 (m, 3Н), 1,92 (d, J=12,4, 5,2 Гц, 1H), 1,52-1,43 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 272,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: ((2S,4R)-4-((Метилсульфонил)окси)-1-тозилпирролидин-2-ил)метилметансульфонат

К раствору (3R,5S)-5-(гидроксиметил)-1-тозилпирролидин-3-ола (78 г, 221 ммоль) и Et₃N (139 мл, 994 ммоль) в DCM (1,3 л) добавляли по каплям MsCl (157 мл, 2010 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 20 ч. Реакцию гасили водой (500 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (600 мл×2). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (500 мл×2), сушили Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла ((2S,4R)-4-((метилсульфонил)окси)-1-тозилпирролидин-2-ил)метилметансульфоната (100 г, 161 ммоль, 73,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,81-7,74 (m, 2Н), 7,38 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,10 (br. s, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,47 (dd, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 2Н), 3,14-3,09 (m, 3Н), 2,73-2,65 (m, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 2,36-2,24 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 428,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: (1S,4S)-2-Бензил-5-тозил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан

К суспензии ((2S,4R)-4-((метилсульфонил)окси)-1-тозилпирролидин-2-ил)метилметансульфоната (100 г, 161 ммоль) в толуоле (1 л) добавляли фенилметанамин (60,5 г, 564 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток промывали РЕ, фильтровали и сушили с получением бледно-желтого твердого вещества (1S,4S)-2-бензил-5-тозил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (60 г, 154 ммоль, 96,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,36-7,23 (m, 7Н), 4,28 (br. s, 1H), 3,72-3,59 (m, 3H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,03 (dd, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 2,83 (dd, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 3H), 1,71 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,11 (d, J=9,6 Гц, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 343,2 [M+H]⁺.

Стадия 6: (1S,4S)-2-Бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, 2-гидробромид

К суспензии (1S,4S)-2-бензил-5-тозил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (60 г, 154 ммоль) в уксусной кислоте (600 мл) добавляли бромоводород в уксусной кислоте (120 мл, 419 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Полученную суспензию охлаждали и осадок отфильтровывали, промывали РЕ и сушили с получением желтого твердого вещества (1S,4S)-2-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, 2-гидробромида (60 г, 146 ммоль, 95,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9,54-9,18 (m, 2Н), 7,66 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 7,56-7,37 (m, 3Н), 4,67-4,31 (m, 4Н), 3,74-3,61 (m, 1H), 3,47 (br. s, 3Н), 2,07 (d, J=11,6 Гц, 2Н).

Стадия 7: (1S,4S)-трет-Бутил-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат

(1S,4S)-2-Бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, 2-гидробромид (60 г, 146 ммоль) и Et₃N (60,9 мл, 437 ммоль) растворяли в DCM (600 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Вос₂О (35,5 мл, 153 ммоль) добавляли к указанному выше раствору при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, затем гасили водой (300 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (вод., 300 мл×2), сушили Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=20/1-5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества (1S,4S)-трет-бутил-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (45 г, 140 ммоль, 96,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,48-7,18 (m, 5Н), 4,44-4,24 (m, 1H), 3,77 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3,69-3,45 (m, 2Н), 3,26-3,14 (m, 1H), 3,01-2,86 (m, 1H), 2,80-2,55 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,50 (br. s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 289,3 [M+H]⁺.

Стадия 8: (1S,4S)-трет-Бутил-2,5-диазабициюто[2.2.1]гептан-2-карбоксилат

К суспензии (1S,4S)-трет-бутил-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (15 г, 46,8 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 4,98 г, 4,68 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч в атмосфере H₂ (50 фунтов на кв. дюйм). Раствор фильтровали и концентрировали с получением остатка, который растворяли в DCM (120 мл), сушили Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением беловатого твердого вещества (1S,4S)-трет-бутил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (8 г, 39,9 ммоль, 85,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,49-4,25 (m, 1Н), 3,69 (br. s, 1H), 3,44-3,29 (m, 1Н), 3,16 (dd, J=17,2, 10,4 Гц, 1Н), 3,09-2,93 (m, 2Н), 1,79-1,63 (m, 2Н), 1,58 (br. s, 1H), 1,45 (d, J=4,8 Гц, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 199,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 38: Этил-2-метиленбутаноат

Стадия 1: Этил-2-(диэтоксифосфорил)бутаноат

К раствору этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (15 г, 66,9 ммоль) в DMSO (50 мл) добавляли t-BuOK (9,01 г, 80 ммоль) и EtI (12,52 г, 80 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Смесь раствор в EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным раствором NH₄Cl (100 мл×2). Органическую фазу концентрировали с получением желтого масла этил-2-(диэтоксифосфорил)бутаноата (16 г, 57,1 ммоль, 85,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,25-3,98 (m, 6Н), 2,86-2,71 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 2Н), 1,30-1,15 (m, 9Н), 0,91 (t, J=7,3 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 253,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Этил-2-метиленбутаноат

К раствору этил-2-(диэтоксифосфорил)бутаноата (16 г, 57,1 ммоль) и параформальдегида (5,14 г, 171 ммоль) в THF (10 мл) и воде (80 мл) добавляли K₂CO₃ (15,78 г, 114 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. ТСХ (РЕ/EtOAc=10/1, R_f=0,5) свидетельствовала о завершении реакции. Смесь экстрагировали добавлением DCM (200 мл×2) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением бесцветного масла этил-2-метиленбутаноата (10 г, 54,6 ммоль, 96,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,12 (s, 1H), 5,50 (s, 1Н), 4,20 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48-2,13 (m, 2Н), 1,28 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,07 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 39: 3-(Метилсульфонил)пропилметансульфонат

Стадия 1: 3-(Метилсульфонил)пропан-1-ол

К раствору 3-(метилтио)пропан-1-ола (20 г, 188 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли m-СРВА (98 г, 565 ммоль) при 15°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч до тех пор, пока ТСХ не свидетельствовала о завершении реакции. Твердое вещество отфильтровывали. Н₂О (200 мл) добавляли к фильтрату и экстрагировали добавлением DCM (250 мл×2), объединенные органические слои промывали водным раствором NaHSO₃ (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM=5/95). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением желтого масла 3-(метилсульфонил)пропан-1-ола (2,5 г, 16,28 ммоль, 8,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,78 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,21-3,10 (m, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 2,18 (br. s, 1H), 2,13-1,99 (m, 2Н).

Стадия 2: 3-(Метилсульфонил)пропилметансульфонат

К раствору 3-(метилсульфонил)пропан-1-ола (0,5 г, 3,26 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (0,381 мл, 4,88 ммоль), DIEA (1,706 мл, 9,77 ммоль) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 20 мин, затем DCM (50 мл) добавляли. Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением коричневого твердого вещества 3-(метилсульфонил)пропилметансульфоната (0,4 г, 1,480 ммоль, 45,4% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,39 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,18 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 3,04 (s, 3Н), 2,95 (s, 3Н), 2,38-2,28 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 40: 3-(Метилсульфонил)пропаналь

К раствору оксалилдихлорида (8,38 мл, 98 ммоль) в DCM (120 мл) добавляли DMSO (15,27 г, 195 ммоль) по каплям при -78°С в атмосфере N₂. После перемешивания смеси в течение 1 ч 3-(метилсульфонил)пропан-1-ол (10 г, 65,1 ммоль) добавляли к смеси в течение 0,5 ч при -78°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 1 ч и DIEA (68,3 мл, 391 ммоль) добавляли к реакционной смеси при -78°С в атмосфере N₂. Затем смесь оставляли нагреваться до 0°С в течение 0,5 ч и перемешивали при 0°С в течение еще 1 ч. Реакционный раствор экстрагировали добавлением DCM (250 мл×3), и объединенные органические фазы сушили безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого масла 3-(метилсульфонил)пропаналя (2,5 г, 14,69 ммоль, 22,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9,82 (s, 1H), 3,37-3,33 (m, 2Н), 3,09 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 2,95 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 41: 1-Метил-3-(пиперидин-4-илметил)мочевины, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (70 г, 327 ммоль) и Et₃N (45,5 мл, 327 ммоль) в DCM (1 л) добавляли метилкарбаминовый хлорангидрид (24,77 мл, 392 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, затем DCM (500 мл) и воду (800 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (500 мл×2). Объединенные органические слои промывали 5% раствором HCl (500 мл), 10% раствором NaHCO₃ (500 мл) и водой (500 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата (88 г, 292 ммоль, 89,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,55 (br. s, 1H), 4,40 (br. s, 1H), 4,03 (m, 2Н), 3,12-2,92 (m, 2Н), 2,70 (s, 3Н), 2,60 (m, 2Н), 1,72-1,58 (m, 4Н), 1,38 (s, 9Н), 1,03 (dd, J=3,79, 12,10 Гц, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 216,0 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: 1-Метил-3-(пиперидин-4-илметил)мочевины, гидрохлорид

Раствор трет-бутил-4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата (85 г, 313 ммоль) в МеОН (600 мл) с раствором HCl (4,0 М в МеОН, 250 мл, 1,0 моль) при 30°С перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества 1-метил-3-(пиперидин-4-илметил)мочевины, гидрохлорида (70 г, 303 ммоль, 97,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,42 (d, J=13,05 Гц, 2Н), 3,18-3,09 (m, 2Н), 3,05-2,93 (m, 2Н), 2,76 (s, 3Н), 1,96 (d, J=13,55 Гц, 2Н), 1,89-1,78 (m, 1Н), 1,52-1,34 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 42: Метил(пиперидин-4-илметил)карбамата, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (70 г, 327 ммоль) и DIEA (211 г, 1633 ммоль) в DCM (1 л) добавляли метилкарбонохлоридат (37 г, 392 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем DCM (500 мл) добавляли. Смесь промывали 1н HCl (300 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (300 мл) и водой (300 мл×2). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого масла трет-бутил-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (85 г, 297 ммоль, 91,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,08 (br. s, 2Н), 3,71-3,60 (m, 3Н), 3,04 (br. s, 2Н), 2,64 (br. s, 2H), 1,69-1,54 (m, 3Н), 1,42 (s, 9H), 1,16-1,01 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 295,0 [M+Na]⁺.

Стадия 2: Метил(пиперидин-4-илметил)карбамата, гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (86 г, 316 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в МеОН, 400 мл, 1,6 моль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением белого твердого вещества метил(пиперидин-4-илметил)карбамата, гидрохлорида (65 г, 296 ммоль, 94,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,69-3,58 (m, 3Н), 3,44-3,35 (m, 2Н), 3,04 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 2,95 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 1,97-1,87 (m, 2Н), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,47-1,31 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 43: N-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат

К раствору йодида триметилсульфония (23,19 г, 105 ммоль) в DMSO (350 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (4,22 г, 105 ммоль) порциями. После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч, трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (20 г, 100 ммоль) добавляли. Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и воду (500 мл) добавляли, затем экстрагировали добавлением МТВЕ (200 мл×3). Органический слой удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии на 120 г силикагеля (от РЕ/ЕА=10/1 до РЕ/ЕА=8/1) с получением трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (13 г, 54,9 ммоль, 54,7% выход) в виде беловатого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,70 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 3,41 (ddd, J=3,6, 9,6, 13,2 Гц, 2Н), 2,72-2,63 (m, 2Н), 1,80-1,75 (m, 2Н), 1,50-1,35 (m, 11Н); ЭС-ЖХМС m/z 157,9 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат (11 г, 51,6 ммоль) растворяли в NH₃/H₂O (120 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Растворитель отгоняли в вакууме с получением трет-бутил-4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (11,5 г, 44,9 ммоль, 87,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,85-3,73 (m, 2Н), 3,18 (br s, 2Н), 2,60-2,48 (m, 2Н), 1,58-1,43 (m, 13Н); ЭС-ЖХМС m/z 175,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(аминометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (9 г, 39,1 ммоль) и 4H-имидазола (3,99 г, 58,6 ммоль) в DCM (200 мл) при комнатной температуре добавляли TBSCl (7,07 г, 46,9 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Растворитель отгоняли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии на 80 г силикагеля (от РЕ : ЕА = 1:1 до РЕ : ЕА = 0:1 в течение 50 минут) с получением трет-бутил-4-(аминометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (6 г, 15,67 ммоль, 40,1% выход) в виде беловатого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,59 (brs, 2Н), 3,31 (ddd, J=3,4, 9,6, 13,1 Гц, 2Н), 2,58 (s, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H), 1,42 (dd, J=3,8, 9,2 Гц, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,78 (s, 3Н), 0,00 (s, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 289,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(ацетамидометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(аминометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (3,1 г, 9,00 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (3,49 г, 27,0 ммоль) в DCM (60 мл) при комнатной температуре добавляли ацетилхлорид (0,902 мл, 10,80 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Воду (60 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-(ацетамидометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (3,5 г, 8,15 ммоль, 91,0% выход) в виде беловатого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 5,50 (s, 1Н), 3,38-3,20 (m, 6H), 1,87 (s, 3Н), 1,35-1,31 (m, 9H), 1,10 (d, J=6,1 Гц, 4Н), 0,78 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 287,1 [M-Boc+H]⁺.

Стадия 5: N-((4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К раствору трет-бутил-4-(ацетамидометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (3,5 г, 9,05 ммоль) в DCM (50 мл) при комнатной температуре добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (12 мл, 9,05 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (60 мл) добавляли, экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением N-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (1,6 т, 8,17 ммоль, 90,0% выход) в виде беловатого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,54 (qd, J=6,6, 10,5 Гц, 1Н), 3,28 (d, J=6,1 Гц, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,01-2,92 (m, 1H), 1,92 (s, 3Н), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,59 (d, J=14,2 Гц, 2H), 0,74 (s, 9H), 0,06 (s, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 287,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 44: N,N-Диметил-2-(пиперидин-4-ил)этанаминоксида, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (2,7 г, 11,77 ммоль) и изоиндолин-1,3-диона (1,906 г, 12,95 ммоль) в THF (30 мл) добавляли PPh₃ (4,01 г, 15,31 ммоль) и DIAD (3,43 мл, 17,66 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в атмосфере N₂ в течение 10 ч, затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc = 5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (PE/EtOAc = 3/1, R_f = 0,5), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата(3 г, 7,11 ммоль, 60,4% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,91-7,76 (m, 4Н), 4,07 (d, J=13,1 Гц, 2H), 3,74 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,74 (br. s, 2H), 1,82 (d, J=12,5 Гц, 2H), 1,63 (q, J=7,0 Гц, 2H), 1,47 (m, 9H), 1,31 (t, J=6,0 Гц, 1H), 1,12 (dq, J=4,0, 12,4 Гц, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 259,2 [M-Boc+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 5,58 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли гидразингидрат (85%, 1,972 г, 33,5 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (1,4 г, 5,21 ммоль, 93,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,04 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 2,83-2,60 (m, 4H), 1,68 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 10Н), 1,31-1,21 (m, 1H), 1,15-0,99 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 173,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(2-(диметиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (1,4 г, 6,13 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли формальдегид (вод., 30%, 5,40 мл, 36,8 ммоль) и муравьиную кислоту (0,235 мл, 6,13 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 11 ч в атмосфере N₂, затем NaBH₃CN (3,08 г, 49,1 ммоль) добавляли и перемешивали в течение еще 1 ч. Раствор концентрировали и насыщенный раствор NaHCO₃ (15 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (150 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (15 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,4), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого масла трет-бутил-4-(2-(диметиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (1,3 г, 4,06 ммоль, 66,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,08 (d, J=13,6 Гц, 2Н), 3,06-2,96 (m, 2Н), 2,86-2,69 (m, 8H), 1,73 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 1,67-1,55 (m, 3Н), 1,47 (s, 9H), 1,22-1,06 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 257,3 [М+H]⁺.

Стадия 4: 2-(1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-N,N-диметилэтанаминоксид

К смеси трет-бутил-4-(2-(диметиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 3,90 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли m-CPBA (1,010 г, 5,85 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,3), объединяли и концентрировали с получением желтого масла 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-N,N-диметилэтанаминоксида (950 мг, 2,96 ммоль, 76,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD)δ м.д. 4,08 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 3,40 (dd, J=4,3, 7,8 Гц, 2Н), 3,21 (s, 6H), 2,78 (br. s, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,73 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 1,58-1,46 (m, 10Н), 1,18 (dq, J=4,0, 12,2 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 273,3 [M+H]⁺.

Стадия 5: N,N-диметил-2-(пиперидин-4-ил)этанаминоксида, гидрохлорид

Смесь 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-N,N-диметилэтанаминоксида (950 мг, 3,49 ммоль) в HCl (4,0 М в изопропиловом эфире, 3 мл, 12 ммоль) перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества N,N-диметил-2-(пиперидин-4-ил)этанаминоксида, гидрохлорида (950 мг, 3,41 ммоль, 98,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,80-3,76 (m, 2Н), 3,54 (br. s, 6H), 3,44-3,41 (m, 2Н), 3,06-3,03 (m, 2Н), 2,02-2,00 (m, 2Н), 1,94-1,91 (m, 2Н), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,56-1,53 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 173,4 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 45: 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)-3-метилпиридин-2-ол

Стадия 1: 6-(3,5-Дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ол

(2-(Бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метанол (20 г, 55,5 ммоль) растворяли в TFA (90 мл, 1168 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Остаток добавляли МеОН (200 мл) и DIEA (20 мл) и перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением 6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ола (15 г, 52,8 ммоль, 95,0% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,35 (m, 3Н), 7,29-7,28 (m, 1Н), 7,19-7,08 (m, 1H), 4,69 (s, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 270,0, 272,0 [M+H]⁺.

Стадия 2: 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ол

Смесь TBSCl (26,5 г, 176 ммоль), 6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ола (10 г, 35,2 ммоль) и имидазола (23,94 г, 352 ммоль) в CHCl₃ (150 мл) перемешивали при 80°С в течение 10 ч. К смеси добавляли H₂O (150 мл). Затем смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAc = 10/1 - 2/1, ТСХ: РЕ/EtOAc = 3/1, R_f = 0,6) с получением 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ола (15 г, 32,8 ммоль, 93,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,62 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,43 (t, J=1,9 Гц, 1H), 6,63 (q, J=1,1 Гц, 1H), 6,44 (d, J=1,3 Гц, 1H), 4,64 (d, J=1,1 Гц, 2H), 0,99-0,94 (m, 9H), 0,16-0,10 (m, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 384,1, 386,1 [M+H]⁺.

Стадия 3: 3-Бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ол

К смеси 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ола (2,5 г, 5,46 ммоль) и NH₄OAc (0,421 г, 5,46 ммоль) в АсОН (50 мл) добавляли раствор Br₂ (0,225 мл, 4,37 ммоль) в АсОН (20 мл) по каплям. Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 мин. К смеси добавляли H₂O (200 мл), и образовывался белый осадок. После фильтрования отфильтрованный осадок промывали водой (50 мл × 3). Отфильтрованный осадок сушили в вакууме с получением 3-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ола (2,5 г, 4,50 ммоль, 82,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,47 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 4,69 (s, 2Н), 1,01-0,98 (m, 9H), 0,18-0,16 (m, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 462,0, 464,0, 466,0 [M+H]⁺.

Стадия 4: 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)-3-метилпиридин-2-ол

К смеси 3-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ола (1,7 г, 3,06 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (15,37 г, 122 ммоль) и K₂CO₃ (1,269 г, 9,18 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и воде (4,5 мл) добавляли PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ аддукт (0,750 г, 0,918 ммоль) в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч в атмосфере N₂. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAC = 5/1 - 2/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 3/1, R_f = 0,6) с получением 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)-3-метилпиридин-2-ола (540 мг, 1,220 ммоль, 39,9% выход) в виде беловатого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,64 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,27-7,21 (m, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 4,51 (s, 2Н), 1,98 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 398,1, 400,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 46: Метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилсульфинил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетат

Стадия 1: 2-(Метилтио)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

К раствору 5-бром-2-(метилтио)пиримидина (3 г, 14,63 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (4,46 г, 17,55 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли ацетат калия (2,154 г, 21,94 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,535 г, 0,731 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Растворитель концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на 40 г силикагеля (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 3/1, R_f = 0,40 (РЕ/EtOAC = 3/1)) с получением бледно-желтого твердого вещества 2-(метилтио)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (2,1 г, 7,50 ммоль, 51,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,75 (s, 2H), 2,56 (s, 3Н), 1,31 (s, 12H); ЭС-ЖХМС m/z 171,2 [M-pin+H]⁺.

Стадия 2: 2-(Метилтио)пиримидин-5-ол

К раствору 2-(метилтио)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (2,05 г, 7,32 ммоль) в THF (20 мл) и воде (20,00 мл) добавляли тетрагидрата пербората натрия (3,38 г, 21,95 ммоль) при 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 12 ч. Насыщенный раствор NH₄Cl (50 мл) добавляли для гашения реакции и экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 10). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества 2-(метилтио)пиримидин-5-ола (1,1 г, 6,96 ммоль, 95,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,16-8,12 (m, 2H), 2,49 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 143,2 [M+H]⁺.

Стадия 3: Метил-2-хлор-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)изоникотинат

К раствору 2-(метилтио)пиримидин-5-ола (1,1 г, 6,96 ммоль) и метил-2,6-дихлоризоникотината (2,295 г, 11,14 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K₂CO₃ (2,89 г, 20,89 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 3/1, ТСХ: R_f = 0,50) с получением бледно-желтого твердого вещества метил-2-хлор-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)изоникотината (1,2 г, 3,46 ммоль, 49,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,46 (s, 2Н), 7,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,57 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 312,1, 314,2 [M+H]⁺.

Стадия 4: Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)изоникотинат

К раствору метил-2-хлор-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)изоникотината (1,2 г, 3,46 ммоль) и (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (1,058 г, 5,54 ммоль) в DMF (12 мл) добавляли K₂CO₃ (0,958 г, 6,93 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,127 г, 0,173 ммоль) в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии на 40 г силикагеля (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 3/1, R_f = 0,55 (РЕ/EtOAC = 3/1)) с получением бледно-желтого твердого вещества метил-2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)изоникотината (1,2 г, 2,56 ммоль, 73,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,59-8,49 (m, 2Н), 8,00 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,71 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,63-2,59 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 422,1, 424,1 [M+H]⁺.

Стадия 5: (2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанол

К раствору метил-2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)изоникотината (6 г, 12,79 ммоль) в THE (100 мл) добавляли LAH (0,388 г, 10,23 ммоль) порциями при -40°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин. Водный раствор NaOH (1 мл, 10%) и H₂O (1 мл) добавляли для гашения реакции. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли. К неочищенному остатку добавляли петролейный эфир (500 мл) и EtOAC (100 мл); смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали, отфильтрованный осадок промывали петролейным эфиром (100 мл × 2) с получением (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола (4,5 г, 8,27 ммоль, 64,7% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1h ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,49-8,46 (m, 2Н), 7,63 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,78 (d, J=5,3 Гц, 2H), 2,55 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 394,0, 396,1 [M+H]⁺.

Стадия 6: (2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метилметансульфонат

К раствору (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола (7 г, 12,87 ммоль) и DIEA (4,05 мл, 23,21 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли MsCl (1,304 мл, 16,73 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Воду (100 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (200 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением желтого твердого вещества (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (7,5 г, 11,11 ммоль, 86,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,55-8,51 (m, 2H), 7,66 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,31-5,27 (m, 2H), 3,13 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 472,0, 474,0 [M+H]⁺.

Стадия 7: Метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетат

К смеси (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метилметансульфоната(7,5 г, 11,11 ммоль) и DIEA (9,71 мл, 55,6 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли метил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата, гидрохлорид (5,4 г, 25,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH = 10/1, ТСХ: DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,6) с получением метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (7,2 г, 9,45 ммоль, 85,0% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,55 (s, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,33 (d, J=6,2 Гц, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,87 (s, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 533,2, 535,2 [М+Н]⁺.

Стадия 8: Метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилсульфинил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетат

К раствору метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (7,2 г, 9,45 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Оксон (4,65 г, 7,56 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и водный раствор Na₂SO₃ (80 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (200 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH = 10/1, ТСХ: DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,3) с получением метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилсульфинил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (4,5 г, 6,55 ммоль, 69,3% выход) в виде коричневого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,88 (s, 2Н), 7,65 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,51 (s, 1H), 7,35 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2Н), 2,99 (s, 3H), 2,89-2,85 (m, 2Н), 2,27 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 2,14-2,08 (m, 2Н), 1,84 (dt, J=3,7, 7,5 Гц, 1H), 1,74 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 1,42-1,35 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 549,2, 551,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 47: 14-Диазабицикло [3.2.1] октан

Стадия 1: Этил-2-(3-оксопиперазин-2-ил)ацетат

Смесь этан-1,2-диамина (30 г, 499 ммоль) и диэтилмалеата (86 г, 499 ммоль) в i-PrOH (1200 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Эту смесь концентрировали с получением этил-2-(3-оксопиперазин-2-ил)ацетата (100 г, 483 ммоль, 97,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,22-4,08 (m, 2Н), 3,74-3,57 (m, 1H), 3,44-3,21 (m, 2Н), 3,12-2,79 (m, 2Н), 2,78-2,55 (m, 2Н), 1,25 (tt, J=4,3, 7,2 Гц, 3Н).

Стадия 2: Этил-2-(1-бензил-3-оксопиперазин-2-ил)ацетат

К суспензии этил-2-(3-оксопиперазин-2-ил)ацетата(84 г, 406 ммоль) в EtOH (500 мл) добавляли (бромметил)бензол (76 г, 447 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Эту реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который растворяли в смеси воды (200 мл) и EtOAC (200 мл), доведенной 2 M HCl до рН = 1. Смесь экстрагировали добавлением EtOAC (200 мл × 2), водный слой доводили до рН = 11 2н раствором NaOH, экстрагировали добавлением EtOAC (200 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением остатка. К остатку добавляли РЕ (200 мл). После фильтрования отфильтрованный осадок собирали с получением этил-2-(1-бензил-3-оксопиперазин-2-ил)ацетата (65 г, 115 ммоль, 28,4% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ м.д. 7,85 (s, 1H), 7,33-7,16 (m, 5H), 4,10-3,94 (m, 2Н), 3,85 (d, J=13,5 Гц, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,23 (t, J=5,3 Гц, 1H), 3,15-2,98 (m, 2Н), 2,93-2,84 (m, 1Н), 2,80-2,69 (m, 2Н), 2,32 (ddd, J=4,0, 8,4, 12,3 Гц, 1Н), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 277,3 [M+H]⁺.

Стадия 3: 2-(1-Бензилпиперазин-2-ил)этанол

К суспензии этил-2-(1-бензил-3-оксопиперазин-2-ил)ацетата (20 г, 35,5 ммоль) в THF (400 мл) при 0°С добавляли LAH (8,08 г, 213 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч в атмосфере N₂. Эту реакционную смесь гасили добавлением H₂O (8,08 мл), с последующим добавлением 10% раствора NaOH (8,08 мл) при 0°С. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 2-(1-бензилпиперазин-2-ил)этанола (10 г, 34,0 ммоль, 96,0% выход) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,48-7,12 (m, 5H), 4,07 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 3,73-3,57 (m, 2H), 3,22 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 3,01-2,92 (m, 1Н), 2,82-2,73 (m, 1Н), 2,72-2,59 (m, 3Н), 2,49-2,41 (m, 1Н), 2,16-2,08 (m, 1Н), 2,01 (dtd, J=3,2, 7,2, 14,3 Гц, 1Н), 1,72 (qd, J=7,1, 13,8 Гц, 1Н).

Стадия 4: 4-Бензил-1,4-диазабицикло[3.2.1]октан

К суспензии PPh₃ (17,86 г, 68,1 ммоль) в THF (600 мл) при 0°С добавляли DEAD (10,78 мл, 68,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч в атмосфере N₂. Раствор 2-(1-бензилпиперазин-2-ил)этанола (10 г, 34,0 ммоль) в THF (200 мл) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при 20°С в течение 11,5 ч. Эту реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в EtOAC (100 мл) и воде (100 мл), доводили до рН = 12н раствором HCl. Водный слой отделяли, промывали EtOAC (100 мл × 2), и затем доводили до рН = 11 2н раствором NaOH. Смесь экстрагировали добавлением EtOAC (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от DCM/MeOH = 100/1 - 10/1, ТСХ: DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,3) с получением 4-бензил-1,4-диазабицикло [3.2.1] октана (6 г, 26,7 ммоль, 78,0% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,60-7,02 (m, 5H), 3,49-3,39 (m, 2Н), 3,25-3,19 (m, 1Н), 3,01-2,80 (m, 4H), 2,63 (dd, J=4,4, 13,5 Гц, 1Н), 2,52 (dd, J=4,5, 12,2 Гц, 2Н), 2,45-2,35 (m, 1Н), 2,14 (dddd, J=2,3, 5,6, 8,2, 13,7 Гц, 1Н), 1,56 (tdd, J=5,3, 10,7, 13,6 Гц, 1Н); ЭС-ЖХМС m/z 203,2 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 1,4-Диазабицикло[3.2.1]октан

К раствору 4-бензил-1,4-диазабицикло [3.2.1] октана (12 г, 53,4 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 11,36 г, 10,68 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 фунтов на кв.дюйм) при 50°С в течение 36 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана (4,7 г, 35,6 ммоль, 66,7% выход) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,60 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 3,19-3,02 (m, 5H), 2,79 (dt, J=4,3, 12,1 Гц, 2Н), 2,69 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 2,12-2,02 (m,2H).

Промежуточное соединение 48: Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)амино)изоникотинат

Стадия 1: Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-хлоризоникотинат

К смеси метил-2,6-дихлоризоникотината(1000 мг, 4,85 ммоль), трет-бутилкарбамата (910 мг, 7,77 ммоль), Xantphos (281 мг, 0,485 ммоль), K₃PO₄ (3085 мг, 14,56 ммоль) в THF (40 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (444 мг, 0,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 3/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 3/1, R_f = 0,7) с получением метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-хлоризоникотината (1,1 г, 3,45 ммоль, 71,1% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,37 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 3,93 (s, 3H), 1,52 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 231,1, 233,1 [М-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотинат

К раствору метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-хлоризоникотината (1100 мг, 3,45 ммоль) и (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (1977 мг, 10,36 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли K₂CO₃ (1432 мг, 10,36 ммоль) и PdCl₂(dppf) (253 мг, 0,345 ммоль) в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 5/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 5/1, R_f = 0,6) с получением метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотината (1,1 г, 2,215 ммоль, 64,2% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,47 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,40 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3H), 0,00 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 341,0, 343,0 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: Метил-2-амино-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотинат

Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотинат (1,0800 г, 2,175 ммоль) растворяли в TFA (5 мл, 64,9 ммоль) и DCM (15 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток делили между DCM (100 мл) и насыщенным водным раствором Na2COs (80 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAC = 5/1 - 2/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 5/1, R_f = 0,5) с получением метил-2-амино-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотината (750 мг, 2,019 ммоль, 93,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,91 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 7,44 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 3,92 (s, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 297,0, 299,0 [M+H]⁺.

Стадия 4: Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)амино)изоникотинат

К смеси метил-2-амино-6-(3,5-дихлорфенил)изоникотината (650 мг, 1,750 ммоль), 5-бром-2-(метилтио)пиримидина(538 мг, 2,63 ммоль), Xantphos (101 мг, 0,175 ммоль), K₃PO₄ (1112 мг, 5,25 ммоль) в THF (30 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (160 мг, 0,175 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH = 20/1, ТСХ: DCM/MeOH = 20/1, R_f = 0,65) с получением метил-2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(метилтио)пиримидин-5-ил)амино)изоникотината (750 мг, 1,424 ммоль, 81,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,95 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,52-7,50 (m, 1Н), 7,38 (br s, 1Н), 7,37-7,35 (m, 1Н), 7,32-7,30 (m, 1Н), 3,97 (s, 3H), 2,66-2,53 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 421,0, 423,0 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 49: Этил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетат

Стадия 1: Этил-2-(1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетат

К раствору (2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (39,6 г, 81 ммоль) и этил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата, гидрохлорида (28,1 г, 122 ммоль) в DMF (450 мл) добавляли K₂CO₃ (33,7 г, 244 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH = 10/1, ТСХ: DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,65) с получением этил-2-(1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (42 г, 77 ммоль, 95,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,96 (s, 3Н), 7,48 (br d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,43-7,28 (m, 4H), 6,92 (br s, 1H), 5,46 (s, 2Н), 4,17-4,10 (m, 2Н), 3,65 (s, 1H), 3,51-3,24 (m, 2Н), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,62 (br s, 2Н), 2,30 (br s, 2Н), 1,97-1,72 (m, 5H), 1,24 (d, J=7,9 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 513,2, 515,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Этил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетат

К раствору этил-2-(1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (42 г, 77 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли TFA (150 мл, 1947 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (500 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (200 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением этил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата (34 г, 68,3 ммоль, 88,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,61 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,68-3,55 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,30 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 1,95 (d, J=14,1 Гц, 3Н), 1,80-1,69 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 423,2, 425,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 50: (1R,7S,8r)-Бензил-8-амино-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата, гидрохлорид

Стадия 1: N-Бензин-N-(бут-3-ен-1-ил)бут-3-ен-1-амин

К раствору 4-бромбут-1-ена (151 г, 1120 ммоль) и фенилметанамина (60 г, 560 ммоль) в DMF (500 мл) добавляли K₂CO₃ (232 г, 1680 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 100/1 - 10/1, ТСХ: PE/EtOAc = 10/1, R_f = 0,65) с получением N-бензил-N-(бут-3-ен-1-ил)бут-3-ен-1-амина (75 г, 327 ммоль, 58,5% выход) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,29-7,13 (m, 5H), 5,71 (tdd, J=6,7, 10,3, 17,1 Гц, 2H), 5,08-4,80 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,50-2,43 (m, 4H), 2,21-2,12 (m, 4H); ЭС-ЖХМС m/z 216,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Бензилди(бут-3-ен-1-ил)карбамат

К раствору N-бензил-N-(бут-3-ен-1-ил)бут-3-ен-1-амина (75 г, 327 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляли CbzCl (56,1 мл, 393 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 10/1, ТСХ: PE/EtOAc = 10/1, R_f = 0,5) с получением бензилди(бут-3-ен-1-ил)карбамата (73 г, 197 ммоль, 60,2% выход) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,39-7,30 (m, 5H), 5,87-5,57 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,12-4,92 (m, 4H), 3,31 (s, 4H), 2,39-2,21 (m, 4H); ЭС-ЖХМС m/z 260,2 [M+H]⁺.

Стадия 3: Бензил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-1-карбоксилат

К суспензии бензил-ди(бут-3-ен-1-ил)карбамата (36 г, 97 ммоль) в DCM (3600 мл) добавляли катализатор Граббса I поколения (4,07 г, 4,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 10/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 10/1, R_f = 0,6) с получением бензил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-1-карбоксилата (22,2 г, 87 ммоль, 90,0% выход) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,38-7,24 (m, 5Н), 5,77-5,67 (m, 2Н), 5,12 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 4H), 2,28 (d, J=4,2 Гц, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 232,2 [M+H]⁺.

Стадия 4: (1R,7S,8r)-4-Бензил-8-этил-4-азабицикло[5.1.0]октан-4,8-дикарбоксилат

К суспензии бензил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-1-карбоксилата (23 г, 90 ммоль) и CuSO₄ (1,444 г, 9,05 ммоль), перемешиваемой в атмосфере N₂ при 110°С, добавляли этилдиазоацетат (94 мл, 905 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного вещества. Эту реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 90/5, ТСХ: РЕ/EtOAC = 10/1, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого масла, которое очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением (1R,7S,8r)-4-бензил-8-этил-4-азабицикло[5.1.0]октан-4,8-дикарбоксилата (8,9 г, 26,6 ммоль, 29,4% выход) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,38-7,27 (m, 5H), 5,09 (d, J=1,5 Гц, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,52-3,37 (m, 4H), 2,24 (d, J=9,5 Гц, 2H), 1,70-1,59 (m, 5H), 1,25-1,21 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 318,2 [M+H]⁺.

Стадия 5: (1R,7S,8r)-4-((Бензилокси)карбонил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоновая кислота

К раствору (1R,7S,8r)-4-бензил-8-этил-4-азабицикло[5.1.0]октан-4,8-дикарбоксилата (8 г, 23,95 ммоль) в МеОН (100 мл) и H2O (20 мл) добавляли LiO⋅H₂O (5,02 г, 120 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали. К остатку добавляли Н₂О (50 мл), подкисляли 1н HCl до рН = 6,5-7. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением (1R,7S,8r)-4-((бензилокси)карбонил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоновой кислоты (5,6 г, 18,58 ммоль, 78,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,43-7,27 (m, 5Н), 5,11 (s, 2H), 3,42 (br s, 4H), 2,29 (br s, 2H), 1,75 (br s, 2H), 1,71-1,58 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z: 290,1 [М+Н]⁺.

Стадия 6: (1R,7S,8r)-Бензил-8-(азидокарбонил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилат

К раствору (1R,7S,8r)-4-((бензилокси)карбонил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,98 ммоль) в DCM (20 мл) и DMF (0,2 мл) добавляли оксалилдихлорид (0,509 мл, 5,97 ммоль) при 0°С. После перемешивания при той же температуре в течение 1 ч, реакционную смесь концентрировали и растворяли в ацетоне (20 мл). Азид натрия (0,971 г, 14,93 ммоль) в воде (2 мл) добавляли. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение еще 2,5 ч. Насыщенный водный раствор NaHCO₃ (50 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением (1R,7S,8r)-бензил-8-(азидокарбонил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата (1,55 г, 4,44 ммоль, 89,0% выход) в виде бледно-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,43-7,24 (m, 5Н), 5,11 (d, J=1,98 Гц, 2H), 3,65-3,38 (m, 4H), 2,49-2,08 (m, 3Н), 1,81-1,43 (m, 4H); ЭС-ЖХМС m/z: 315,2 [M+H]⁺.

Стадия 7: (1R,7S,8r)-Бензил-8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилат

К раствору (1R,7S,8r)-бензил-8-(азидокарбонил)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата (1,55 г, 4,44 ммоль) в t-BuOH (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор NaHCO₃ (60 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением (1R,7S,8r)-бензил-8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата (1,75 г, 3,88 ммоль, 88,0% выход) в виде бледно-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,32-7,20 (m, 5H), 5,03 (s, 2H), 4,65 (brs, 1H), 3,71-3,42 (m, 2H), 3,24-3,08 (m, 2H), 2,38-2,14 (m, 3H), 1,57 (br s, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,07 (br s, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 305,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 8: (1R,7S,8r)-Бензил-8-амино-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата, гидрохлорид

(1R,7S,8r)-Бензил-8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилат (1,75 г, 3,88 ммоль) растворяли в растворе HCl (4 М в МеОН, 20 мл, 80 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (1R,7S,8r)-бензил-8-амино-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата, гидрохлорида (1,35 г, 3,64 ммоль, 94,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,47-7,12 (m, 5H), 5,07 (brs, 2H), 3,64-3,41 (m, 3H), 2,65-2,14 (m, 4H), 1,67-1,35 (m, 4H); ЭС-ЖХМС m/z 261,0 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 51: Метил-4-бром-2-метилбутаноат

К раствору 3-метилдигидрофуран-2(3H)-она (30 г, 300 ммоль) в DCM (500 мл) добавляли BBr₃ (34,0 мл, 360 ммоль) порциями при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 8 ч. МеОН (100 мл) добавляли к смеси и перемешивали в течение 8 ч. К смеси добавляли к DCM (500 мл) и насыщенному водному раствору NaHCO₃ (600 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (150 мл × 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла метил-4-бром-2-метилбутаноата (50 г. 244 ммоль, 81,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,70 (s, 3Н), 3,50-3,36 (m, 2H), 2,72 (t, J=7,03 Гц, 1Н), 2,35-2,17 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,20 (d, J=7,28 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 195,0, 197,0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 52: Диметил(пиперидин-4-илметил)фосфиноксид

Стадия 1: Бензил-4-((диметилфосфорил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору бензил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (2 г, 8,09 ммоль) и диметилфосфиноксида (0,757 г, 9,71 ммоль) в i-PrOH (20 мл) добавляли Et₃N (2,455 г, 24,26 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 ч. Воду (30 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH = 10/1, ТСХ: DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,4) с получением бензил-4-((диметилфосфорил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 3,69 ммоль, 45,6% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,33-7,16 (m, 5Н), 5,04 (br s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,15 (br s, 2H), 3,49 (br s, 1H), 2,72 (br s, 2H), 2,11-1,73 (m, 4H), 1,44 (dd, J=4,5, 12,7 Гц, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 326,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Бензил-4-((диметилфосфорил)метилен)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору бензил-4-((диметилфосфорил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1200 мг, 2,95 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DAST (1,170 мл, 8,85 ммоль) при 20°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃ (50 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением бензил-4-((диметилфосфорил)метилен)пиперидин-1-карбоксилата (210 мг, 0,608 ммоль, 20,6% выход) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,29 (d, J=2,2 Гц, 5Н), 5,46-5,27 (m, 1H), 5,07 (d, J=8,6 Гц, 2H), 3,57-3,46 (m, 4H), 2,81 (br s, 2H), 2,22 (br s, 2H), 1,53-1,49 (m, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 308,2 [M+H]⁺.

Стадия 3: Диметил(пиперидин-4-илметил)фосфиноксид

Смесь бензил-4-((диметилфосфорил)метилен)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,579 ммоль) и Pd/C (10 мас. %, 339 мг, 0,319 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 ч в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв.дюйм). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением диметил(пиперидин-4-илметил)фосфиноксида (140 мг, 0,479 ммоль, 83,0% выход) в виде коричневого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,03 (s, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,08-1,99 (m, 4H), 1,75 (d, J=11,5 Гц, 3Н), 1,50-1,48 (m, 6H).

Промежуточное соединение 53: 1-(2-Бромэтил)циклопропанол

К раствору этил-3-бромпропаноата (500 мг, 2,76 ммоль) в THF (30 мл), охлажденному до 0°С, добавляли тетраизопропоксид титана (79 мг, 0,276 ммоль), с последующим добавлением EtMgBr (1 М в THF, 8,29 мл, 8,29 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (2 мл) при 0°С. Смесь делили между EtOAC (15 мл) и водой (15 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAC = 5/1) с получением 1-(2-бромэтил)циклопропанола (400 мг, 2,181 ммоль, 79,0% выход) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,66-3,55 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 2H), 0,59-0,52 (m, 2H).

Промежуточное соединение 54: Метил-1-(2-бромэтил)циклопропанкарбоксилат

Стадия 1: 5-Оксаспиро[2.4]гептан-4-он

К раствору 3-метилендигидрофуран-2(3H)-она (5 г, 51,0 ммоль), BF₃⋅OEt₂ (0,646 мл, 5,10 ммоль) и Pd(OAc)₂ (0,080 г, 0,357 ммоль) в эфире (50 мл) добавляли триметилсилилдиазометан (15,72 г, 138 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере N₂. Затем смесь перемешивали при 26°С в течение 5 ч в атмосфере N₂. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAC = 50/1 - 4/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 5/1, R_f = 0,7) с получением 5-оксаспиро[2.4]гептан-4-она (150 мг, 1,204 ммоль, 2,4% выход) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,35 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,24 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,22-1,15 (m, 2H), 0,93-0,85 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 113,1 [M+H]⁺.

Стадия 2: Метил- 1-(2-бромэтил)циклопропанкарбоксилат

К смеси 5-оксаспиро[2.4]гептан-4-она (150 мг, 1,204 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли BBr₃ (0,171 мл, 1,806 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. MeOH (10,0 мл) добавляли к смеси и перемешивали при 25°С в течение 8 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃ (30 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали добавлением EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением метил-1-(2-бромэтил)циклопропанкарбоксилата (200 мг, 0,676 ммоль, 56,2% выход) в виде коричневого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,69-3,65 (m, 3Н), 3,60-3,58 (m, 2H), 2,41-2,38 (m, 2H), 1,95 (d, J=2,4 Гц, 2H), 1,81 (t, J=2,1 Гц, 2H).

Промежуточное соединение 55: Метил-2-гидрокси-3-(пиперидин-4-ил)пропаноата, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-Метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору метил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата, гидрохлорида (15 г, 69,7 ммоль) и DIEA (27,0 г, 209 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли Boc₂O (19,42 мл, 84 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь промывали водным раствором уксусной кислоты (200 мл × 2) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (17 г, 59,5 ммоль, 85,0% выход) в виде бледно-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,07 (s, 2H), 3,70 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,69 (t, J=11,5 Гц, 2H), 1,75-1,60 (m, 3Н), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,48-1,30 (m, 9H), 1,18-1,03 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 202,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (17 г, 59,5 ммоль) в THF (300 мл) добавляли LAH (2,482 г, 65,4 ммоль) порциями. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Воду (2,5 мл) и водный раствор NaOH (2,5 мл, 10%) добавляли для гашения реакции. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли в вакууме с получением трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (12 г, 49,7 ммоль, 84,0% выход) в виде бледно-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,07 (s, 2H), 3,70 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 2,69 (t, J=11,5 Гц, 2H), 1,75-1,60 (m, 3Н), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,48-1,30 (m, 9H), 1,18-1,03 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z: 174,2 [M-t-Bu+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор оксалилдихлорида (2,65 мл, 31,1 ммоль) в 40 мл DCM охлаждали до -78°С. Раствор DMSO (4,41 мл, 62,1 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут. По окончании добавления реакционный раствор нагревали до -70°С в течение 20 мин, затем раствор трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 20,71 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. Делительную воронку промывали 5 мл порциями метиленхлорида, затем заполняли раствором DIEA (21,71 мл, 124 ммоль) в 20 мл DCM добавляли в течение 20 мин, затем реакционную колбу снимали с бани и оставляли нагреваться до 0°С в течение 60 мин. Смесь отслеживали с помощью ТСХ (РЕ:EtOAC = 2:1, R_f = 0,55). Реакционный раствор переносили в делительную воронку емкостью 250 мл, содержащую 30 мл ледяного 1 М раствора HCl. Две фазы разделяли, водную фазу экстрагировали добавлением метиленхлорида (50 мл × 3), и объединенные органические фазы промывали водным фосфатным буфером с рН = 7 (100 мл × 4), затем сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением бледно-желтого масла трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (4,8 г, 19,01 ммоль, 92,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9,78 (d, J=1,3 Гц, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,73 (t, J=11,7 Гц, 2H), 2,38 (d, J=7,1 Гц, 2H), 2,11-1,96 (m, 1H), 1,68 (d, J 2,8 Гц, 2H), 1,61-134 (m, 9H), 1,30-1,08 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z: 172,2 [M-t-Bu+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(2-циано-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 7,92 ммоль) в воде (20 мл) добавляли метабисульфит натрия (1,505 г, 7,92 ммоль). После перемешивания при 15°С в течение 2 ч, NaCN (0,776 г, 15,84 ммоль) добавляли. Затем смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч. Воду (50 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2), и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением бледно-желтого масла трет-бутил-4-(2-циано-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 7,08 ммоль, 89,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,63-4,52 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,81-3,66 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 1,76-1,63 (m, 3H), 1,55-1,35 (m, 9H), 1,25-1,06 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z: 199,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 5: Метил-2-гидрокси-3-(пиперидин-4-ил)пропаноата, гидрохлорид

трет-Бутил-4-(2-циано-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (1,9 г, 6,72 ммоль) растворяли в растворе HCl (4 М в МеОН, 30 мл, 120 ммоль). Затем смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Растворитель отгоняли в вакууме с получением метил-2-гидрокси-3-(пиперидин-4-ил)пропаноата, гидрохлорида (1,5 г, 5,70 ммоль, 85,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,58 (dd, J=3,5, 9,7 Гц, 1Н), 4,31-4,04 (m, 3H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,07 (d, J=14,1 Гц, 1H), 1,94 (d, J=11,9 Гц, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 2H).

Промежуточное соединение 56: N-((1R,1S,8r)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-ил)ацетамида, трифторацетат

Стадия 1: (1R,7S,8r)-Бензил-8-ацетамидо-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилат

К раствору (1R,7S,8r)-бензил-8-амино-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата, гидрохлорида (500 мг, 1,348 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIEA (209 мг, 1,617 ммоль) и Ac₂O (165 мг, 1,617 ммоль) при 25°С. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,50 (DCM/MeOH = 10/1)) с получением бледно-желтого масла (1R,7S,8r)-бензил-8-ацетамидо-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата(415 мг, 1,167 ммоль, 87,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,28 (m, 5Н), 5,55 (brs, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,77-3,47 (m, 2H), 3,34-3,15 (m, 2H), 2,63-2,21 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,62-1,44 (m, 2H), 1,26-1,10 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 303,0 [M+H]⁺.

Стадия 2: N-((1R,7S,8r)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-ил)ацетамида, трифторацетат

(1R,7S,8r)-Бензил-8-(метилсульфонамидо)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилат (360 мг, 1,064 ммоль) в TFA (5 мл, 64,9 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали с получением N-((1R,7S,8r)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-ил)ацетамида, трифторацетата (400 мг, 1,134 ммоль, 97,0% выход) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,39-3,34 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,52-2,42 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,49 (dd, J=9,26, 17,20 Гц, 2H), 1,25 (s, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 169,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 57: N-(Пиперидин-4-илметил)циклопропанкарбоксамида, трифторацетат

Стадия 1: трет-Бутил-4-(циклопропанкарбоксамидометил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору циклопропанкарбоновой кислоты (1 г, 11,62 ммоль), DIEA (6,09 мл, 34,8 ммоль) и EDC (4,45 г, 23,23 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (2,74 г, 12,78 ммоль) и HOBt (3,56 г, 23,23 ммоль). Затем смесь перемешивали при 26°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали и затем 10% раствор лимонной кислоты (40 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAC = 20/1 - 1/1, ТСХ: PE/EtOAc = 1/1, R_f = 0,5) с получением трет-бутил-4-(циклопропанкарбоксамидометил)пиперидин-1-карбоксилата (1,4 г, 4,46 ммоль, 38,4% выход) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д,. 5,88 (s, 1Н), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 1,71-1,59 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,36-1,29 (m, 1Н), 1,17-1,05 (m, 2H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,77-0,66 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 227,2 [M+H-t-Bu]⁺.

Стадия 2: N-(Пиперидин-4-илметил)циклопропанкарбоксамида, трифторацетат

К раствору трет-бутил-4-(циклопропанкарбоксамидометил)пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 2,231 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанкарбоксамида, трифторацетата (0,7 г, 2,126 ммоль, 95,0% выход) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,39 (d, J=12,5 Гц, 2H), 3,14 (d, J=6,5 Гц, 2H), 2,96 (dt, J=2,5, 12,8 Гц, 2H), 1,93 (d, J=14,1 Гц, 2H), 1,87-1,74 (m, 1Н), 1,59-1,54 (m, 1Н), 1,46-1,34 (m, 2H), 0,86-0,79 (m, 2H), 0,78-0,71 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 183,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 58: трет-Бутил-6-фтор-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-фтор-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-карбоксилата (760 мг, 1,708 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DAST (0,237 мл, 1,793 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 15 мин. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который распределяли между DCM (30 мл) и H₂O (20 мл), экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (20% EtOAc: 80% петролейный эфир, ТСХ: PE/EtOAC = 5/1) с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-фтор-1,4-диазепан-1-карбоксилата (700 мг, 1,652 ммоль, 97,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,15 (d, J=13,9 Гц, 2Н), 7,43-7,28 (m, 5Н), 5,10-5,05 (m, 2H), 4,42-4,24 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 2H), 3,76-3,41 (m, 6H), 1,48-1,29 (m, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 403,3 [M+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-6-фтор-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-фтор-1,4-диазепан-1-карбоксилата (650 мг, 1,534 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 163 мг, 0,153 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч в атмосфере H₂ (16 фунтов на кв.дюйм). Твердое вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли в вакууме с получением трет-бутил-6-фтор-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (500 мг, 1,281 ммоль, 83,0% выход) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,98 (s, 2H), 4,35-4,31 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 2H), 3,78-3,60 (m, 2H), 3,53-3,44 (m, 4H), 1,38 (d, J=19,0 Гц, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 313,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 59: 2-(3-Хлор-5-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Стадия 1: 3-Хлор-5-(дифторметил)фенол

К раствору 3-хлор-5-гидроксибензальдегида (2 г, 12,77 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DAST (3,38 мл; 25,5 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Воду (50 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (2×50 мл), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла 3-хлор-5-(дифторметил)фенола (1,5 г, 6,72 ммоль, 52,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 6,97 (s, 1Н), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80-6,50 (m, 1H)

Стадия 2: 3-Хлор-5-(дифторметил)фенилтрифторметансульфонат

К раствору 3-хлор-5-(дифторметил)фенола (700 мг, 3,14 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DIEA (1,643 мл, 9,41 ммоль) и Tf₂O (1,060 мл, 6,27 ммоль). Смесь перемешивали при 10°С в течение 3 ч. Воду (50 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (2 × 50 мл), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла 3-хлор-5-(дифторметил)фенилтрифторметансульфоната (1 г, 1,610 ммоль, 51,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,04-6,69 (m, 1H)

Стадия 3: 2-(3-Хлор-5-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

К суспензии 3-хлор-5-(дифторметил)фенилтрифторметансульфоната (1 г, 1,610 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,613 г, 2,414 ммоль) и KOAc (0,474 г, 4,83 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), перемешиваемой в атмосфере N₂, добавляли PdCl₂(dppf) (0,118 г, 0,161 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч в атмосфере N₂. После фильтрования фильтрат концентрировали. К остатку добавляли DCM (30 мл) и воду (30 мл), экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением неочищенного вещества 2-(3-хлор-5-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,8 г, 1,386 ммоль, 86,0% выход) в виде темного масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,86-7,68 (m, 1Н), 7,65-7,49 (m, 2H), 7,08-6,62 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 12H)

Промежуточное соединение 60: Этил-2-(пиперидин-4-илокси)ацетата, гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (10 г, 49,7 ммоль) в THF (200 мл) добавляли 60% NaH (3,97 г, 99 ммоль) при 15°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Затем этил-2-бромацетат (16,60 г, 99 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 50°С в течение 9 ч. Воду (2 мл) добавляли и смесь концентрировали с получением остатка, который распределяли между DCM (150 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (150 мл), экстрагировали добавлением DCM (150 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением трет-бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (3 г, 7,31 ммоль, 14,7% выход) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,23 4,09 (m, 4Н), 3,76-3,58 (m, 3H), 3,14 (t, J=10,4 Гц, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 232,1 [М-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: Этил-2-(пиперидин-4-илокси)ацетата, гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (3 г, 7,31 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли раствор HCl (4 М в EtOAC, 10 мл, 40,0 ммоль). Смесь перемешивали при 10°С в течение 20 мин. Смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества этил-2-(пиперидин-4-илокси)ацетата, гидрохлорида (2 г, 7,15 ммоль, 98,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,21-4,12 (m, 4H), 3,90-3,72 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,18-3,03 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 4H), 1,31-1,25 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 188,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 61: (S)-Метил-2-(1,4-оксазепан-7-ил)ацетат

Стадия 1: (S)-4-(Бензиламино)-2-гидроксибутановая кислота

К раствору (S)-4-амино-2-гидроксибутановой кислоты (13,5 г, 113 ммоль), NaOH (4,85 г, 121 ммоль) в воде (120 мл) добавляли бензальдегид (12,26 мл, 121 ммоль) при 25°С. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°С и NaBH₄ (2,92 г, 77 ммоль) добавляли в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 11 ч при 25°С. Смесь промывали EtOAC (100 мл). Водную фазу подкисляли до рН = 6 12н раствором HCl и твердое вещество собирали и сушили с получением (S)-4-(бензиламино)-2-гидроксибутановой кислоты (23 г, 33,0 ммоль, 29,1% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,40-7,20 (m, 5H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,82-3,72 (m,2H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 210,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: (S)-4-Бензил-3-оксо-1,4-оксазепан-7-карбоновая кислота

К раствору (S)-4-(бензиламино)-2-гидроксибутановой кислоты (23 г, 33,0 ммоль), NaOH (14 г, 350 ммоль) в воде (150 мл) добавляли 2-хлорацетилхлорид (11,2 мл, 141 ммоль) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали добавлением DCM (15 мл × 2), водную фазу подкисляли до рН = 3 12 М раствором HCl. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением светлого масла, которое очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия); с последующей лиофилизацией с получением (S)-4-бензил-3-оксо-1,4-оксазепан-7-карбоновой кислоты (7 г, 27,1 ммоль, 82,0% выход) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,40-7,21 (m, 5Н), 4,61 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 4,52-4,36 (m, 2H), 4,29 (dd, J=4,6, 9,5 Гц, 1Н), 3,64-3,44 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 250,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (S)-(4-Бензил-1,4-оксазепан-7-ил)метанол

К раствору (S)-4-бензил-3-оксо-1,4-оксазепан-7-карбоновой кислоты (5 г, 19,35 ммоль) в THF (80 мл) добавляли LAH (2,204 г, 58,1 ммоль) порциями при 0°С. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь гасили добавлением H₂O (2,2 мл) с последующим добавлением 10% раствора NaOH (2,2 мл). Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением (S)-(4-бензил-1,4-оксазепан-7-ил)метанола (3,8 г, 14,60 ммоль, 75,0% выход) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,39-7,19 (m, 5Н), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 3H), 3,51-3,37 (m, 2H), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 222,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: (S)-(1,4-Оксазепан-7-ил)метанол

К раствору (S)-(4-бензил-1,4-оксазепан-7-ил)метанола (3,8 г, 14,60 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 1,553 г, 1,460 ммоль) в атмосфере N₂. Затем смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н₂ (50 фунтов на кв.дюйм) в течение 12 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением (S)-(1,4-оксазепан-7-ил)метанола (1,9 г, 12,31 ммоль, 84,0% выход) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,18-4,02 (m, 1H), 3,88-3,66 (m, 2H), 3,59-3,34 (m, 2H), 2,89-2,66 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H).

Стадия 5: (S)-Бензил-7-(гидроксиметил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат

К раствору (S)-(1,4-оксазепан-7-ил)метанола (1,9 г, 12,31 ммоль) и DIEA (4,30 мл, 24,62 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли CbzCl (1,933 мл, 13,54 ммоль) по каплям. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и затем воду (30 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAC = 5/1 - 1/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 1/1, R_f = 0,2) с получением (S)-бензил-7-(гидроксиметил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (1,7 г, 5,84 ммоль, 47,5% выход) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,40-7,25 (m, 5H), 5,20-5,08 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,80-3,33 (m, 8H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 288,2 [M+Na]⁺.

Стадия 6: (S)-Бензил-7-(((метилсульфонил)окси)метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат

К раствору (S)-бензил-7-(гидроксиметил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (850 мг, 2,92 ммоль), Et₃N (0,865 мл, 4,38 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли MsCl (0,250 мл, 3,21 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением (S)-бензил-7-(((метилсульфонил)окси)метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (1,1 г, 2,81 ммоль, 96,0% выход) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,40-7,27 (m, 5H), 5,19-5,11 (m, 2H), 4,21-4,11 (m, 2H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,75 (d, J=13,2 Гц, 2H), 3,66-3,43 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,75-1,58 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 344,2 [M+H]⁺.

Стадия 7: (S)-Бензил-7-(цианометил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат

К раствору (S)-бензил-7-(((метилсульфонил)окси)метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (1,1 г, 2,81 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли KCN (0,549 г, 8,44 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 10 ч при 80°С. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (30 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAC = 5/1 - 1/1, ТСХ: PE/EtOAC = 1/1, R_f = 0,45) с получением (5)-бензил-7-(цианометил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (700 мг, 2,493 ммоль, 89,0% выход) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,46-7,16 (m, 5Н), 5,18-5,10 (m, 2Н), 4,07-3,96 (m, 1H), 3,82-3,42 (m, 6H), 2,73-2,53 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1Н); ЭС-ЖХМС m/z 275,2 [M+H]⁺.

Стадия 8: (S)-Бензил-7-(2-метокси-2-оксоэтил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат

Раствор (S)-бензил-7-(цианометил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (700 мг, 2,493 ммоль) в растворе HCl (4 М в МеОН, 15 мл, 60,0 ммоль) перемешивали в течение 72 ч при 20°С. Смесь концентрировали с получением (S)-бензил-7-(2-метокси-2-оксоэтил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (580 мг, 1,887 ммоль, 76,0% выход) в виде светло-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,38-7,23 (m, 5Н), 5,16-5,07 (m, 2H), 4,05-3,79 (m, 3Н), 3,66-3,63 (m, 3H), 3,61-3,41 (m, 4H), 2,56-2,40 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 330,1 [M+Na]⁺

Стадия 9: (S)-Метил-2-(1,4-оксазепан-7-ил)ацетата, трифторацетат

Раствор (S)-бензил-7-(2-метокси-2-оксоэтил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (350 мг, 0,994 ммоль) в TFA (10 мл, 130 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали с получением (S)-метил-2-(1,4-оксазепан-7-ил)ацетата, трифторацетата (300 мг, 0,909 ммоль, 91,0% выход) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,18-4,08 (m, 1H), 4,00 (d, J=4,8, 13,8 Гц, 1Н), 3,79 (ddd, J=3,9, 7,9, 14,1 Гц, 1H), 3,66 (s, 3Н), 3,46-3,31 (m, 4Н), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H).

Промежуточное соединение 62: Бензил-(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илкарбамат

Стадия 1: (1R,5S,6s)-3-трет-Бутил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат

К смеси трет-бутил-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата (10 г, 59,1 ммоль) и димера ацетата родия(II) (1,828 г, 4,14 ммоль) в DCM (120 мл) добавляли этилдиазоацетат (7,36 мл, 70,9 ммоль) по каплям при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 3/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 3/1, R_f = 0,7) с получением (1R,5S,6s)-3-трет-бутил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилата (1,3 г, 4,58 ммоль, 7,8% выход) в виде бесцветной жидкости: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,10 (q, J=6,9 Гц, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,43 (t, J=9,9 Гц, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z: 200,1 [M+H-t-Bu]⁺.

Стадия 2: (1R,5S,6s)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота

К раствору (1R,5S,6s)-3-трет-бутил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилата (500,00 мг, 1,763 ммоль) в THF (6,00 мл) и H₂O (6,00 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (740 мг, 17,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в H₂O (30 мл). Значение рН смеси доводили до 4 1н HCl. Смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением (1R,5S,6s)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (350 мг, 1,386 ммоль, 79,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,75 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,50 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 1Н), 1,43 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z: 172,1 [М+Н-t-Bu]⁺.

Стадия 3: (1R,5S,6r)-трет-Бутил-6-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбоксилат

К смеси (1R,5S,6s)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (350 мг, 1,386 ммоль), DPPA (0,329 мл, 1,525 ммоль) и Et₃N (0,386 мл, 2,77 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли BnOH (300 мг, 2,77 ммоль). Смесь перемешивали при 115°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Затем смесь концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 1/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 1/1, R_f = 0,5) с получением (1R,5S,6r)-трет-бутил-6-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (380 мг, 1,029 ммоль, 74,2% выход) в виде коричневого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,38-7,32 (m, 5Н), 5,12 (s, 2Н), 3,62-3,48 (m, 3Н), 3,39 (d,J- 10,6 Гц, 1Н), 2,90 (s, 1Н), 1,80 (s, 2Н), 1,40 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z: 277,1 [М+Н-t-Bu]⁺.

Стадия 4: Бензил-(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илкарбамата, гидрохлорид

Смесь (1R,5S,6r)-трет-бутил-6-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (380 мг, 1,029 ммоль) в растворе HCl (4 М в EtOAc) (10 мл, 40,0 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением бензил-(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илкарбамата, гидрохлорида (300 мг, 1,005 ммоль, 98,0% выход) в виде коричневого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,43-7,28 (m, 5Н), 5,13 (s, 2H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,33 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 2,78 (t, J=6,8 Гц, 1H), 2,17-2,12 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z: 233,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 63: 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторпиридин

Стадия 1: Метил-2-бром-5-фторизоникотинат

К раствору 2-бром-5-фторизоникотиновой кислоты (25 г, 114 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли SOCl₂ (25 мл, 343 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и DCM (40 мл) добавляли. Смесь нейтрализовывали 4н раствором NaOH до значения рН = 7-8. Смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAC = 10/1 до 8/1, ТСХ: PE/EtOAC = 2/1, R_f = 0,7) с получением метил-2-бром-5-фторизоникотината (25 г, 89 ммоль, 78,0% выход) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,34 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,94-3,93 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 233,9, 235,9 [M+H]⁺.

Стадия 2: Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-5-фторизоникотинат

Раствор метил-2-бром-5-фторизоникотината (7 г, 24,86 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (7,11 г, 37,3 ммоль), K₂CO₃ (7,56 г, 54,7 ммоль) и PdCl₂(dppf) (1,5 г, 2,050 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере N₂. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAC = 5/1 - 2/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 3/1, R_f = 0,6) с получением метил-2-(3,5-дихлорфенил)-5-фторизоникотината (8 г, 21,33 ммоль, 86,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9,27-9,17 (m, 1H), 8,77-8,67 (m, 1H), 8,47-8,37 (m, 2H), 8,02-7,90 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 300,0, 302,0 [M+H]⁺.

Стадия 3: 2-(3,5-Дихлорфенил)-5-фтор-4-(метоксикарбонил)пиридин-1-оксид

К раствору метил-2-(3,5-дихлорфенил)-5-фторизоникотината (9 г, 23,99 ммоль) в МеОН (30,0 мл) и DCM (90 мл) добавляли m-CPBA (14,79 г, 60,0 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 66 ч. Смесь нейтрализовывали 2н раствором NaOH до значения рН = 8. Смесь экстрагировали добавлением DCM (70 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAC = 20/1 - 15/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 5/1, R_f = 0,5) с получением 2-(3,5-дихлорфенил)-5-фтор-4-(метоксикарбонил)пиридин-1-оксида (5 г, 13,35 ммоль, 55,6% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,26 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,96 (m, J=5,8, 8,5 Гц, 1H), 7,62 (m, J=1,9, 5,8 Гц, 2H), 7,45 (m, J=1,9, 3,9 Гц, 1H), 3,97 (d, J=6,0 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 316,1, 318,0 [M+H]⁺.

Стадия 4: Метил-2-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторизоникотинат

Раствор 2-(3,5-дихлорфенил)-5-фтор-4-(метоксикарбонил)пиридин-1-оксида (3 г, 8,01 ммоль) в POCl₃ (31,4 мл, 337 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. DCM (10 мл) добавляли и к смеси добавляли в 10% раствор NaOH (50 мл) медленно. Смесь экстрагировали добавлением DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAC = 19/1 - 16/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 3/1, R_f = 0,7) с получением метил-2-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторизоникотината (1,5 г, 3,59 ммоль, 67,2% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,01 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H), 3,96 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 334,0, 336,0 [M+H]⁺.

Стадия 5: (2-Хлор-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторпиридин-4-ил)метанол

К раствору метил-2-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторизоникотината (3 г, 7,62 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли NaBH₄ (0,577 г, 15,24 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (50 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAC = 20/1 - 10/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 5/1, R_f = 0,6) с получением (2-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторпиридин-4-ил)метанола (3 г, 7,19 ммоль, 94,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,36 (d, J=3,5 Гц, 1H), 8,35-8,28 (m, 2H), 7,86 (d, J=1,8 Гц, 1H), 5,26 (s, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 306,0, 308,0 [М+Н]⁺

Стадия 6: 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторпиридин

К раствору (2-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторпиридин-4-ил)метанола (3,3 г, 7,91 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли 1H-имидазол (2,155 г, 31,6 ммоль) и TBSCl (4,77 г, 31,6 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Н₂О (60 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAC = 10/1 - 5/1, ТСХ: РЕ/EtOAC = 5/1, R_f = 0,6) с получением 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)-3-фторпиридина (3,5 г, 7,07 ммоль, 89,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,86-7,84 (m, 2Н), 7,83 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,18 (s, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 419,8, 421,8 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 64: 4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)пиперидин

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2,2-дибромвинил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (9 г, 42,2 ммоль) и PPh₃ (22,14 г, 84 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли CBr₄ (28,0 г, 84 ммоль) порциями при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAC = 5/1, R_f = 0,7 (РЕ/EtOAC = 5/1)) с получением трет-бутил-4-(2,2-дибромвинил)пиперидин-1-карбоксилата (6,91 г, 16,82 ммоль, 39,9% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,00 (s, 2Н), 2,70 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 2,43-2,31 (m, 1H), 1,64 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 1,39 (s, 9Н), 1,31-1,21 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 312,0, 314,0, 316,0 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: (E)-трет-бутил-4-(2-бромвинил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(2,2-дибромвинил)пиперидин-1-карбоксилата (5,91 г, 14,39 ммоль) в МеОН (40 мл) и THF (20,00 мл) добавляли NH₄Cl (6,16 г, 115 ммоль) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин в атмосфере N₂. Затем цинк (3,76 г, 57,6 ммоль) добавляли и всю реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением (Е)-трет-бутил-4-(2-бромвинил)пиперидин-1-карбоксилата (4,3 г, 14,08 ммоль, 98,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,21-5,85 (m, 2Н), 4,06 (s, 2Н), 2,82-2,64 (т, 2Н), 2,21-2,05 (т, 1H), 1,66 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1,44-1,42 (т, 9Н), 1,35-1,21 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 234,0, 236,0 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: (E)-трет-Бутил-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь (E)-трет-бутил-4-(2-бромвинил)пиперидин-1-карбоксилата (2,3 г, 7,53 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (2,87 г, 11,29 ммоль), PPh₃ (0,197 г, 0,753 ммоль), KOAc (1,478 г, 15,06 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (0,345 г, 0,376 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=5/1, R_f=0,7 (PE/EtOAc=5/1)) с получением (E)-трет-бутил-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 2,97 ммоль, 39,4% выход) в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 5,43 (dd, J=1,5, 18,1 Гц, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 2,78-2,70 (т, 4Н), 2,22-2,15 (т, 1Н), 1,69 (d, J=16,3 Гц, 4Н), 1,45 (s, 9Н), 1,27 (s, 12Н); ЭС-ЖХМС m/z 238,2 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)пиперидин- 1-карбоксилат

Смесь (E)-трет-бутил-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 2,97 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 3,16 г, 2,97 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв.дюйм). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (1,6 г, 2,358 ммоль, 80,0% выход) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,70-2,57 (m, 4Н), 1,62 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,42 (d, J=2,0 Гц, 9Н), 1,21 (s, 12Н), 1,09-0,93 (т, 4Н), 0,88-0,84 (т, 1H), 0,78-0,70 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 240,2 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 4-(2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)пиперидина, трифторацетат

К раствору трет-бутил-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 0,884 ммоль) в DCM (16 мл) добавляли TFA (4 мл, 51,9 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением 4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)пиперидина, трифторацетата (420 мг, 0,595 ммоль, 67,2% выход) в виде коричневого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,47 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,93 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 1,93 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,47-1,38 (m, 4Н), 1,36-1,34 (т, 1H), 1,28-1,25 (т, 12Н), 0,91-0,75 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС mfz 240,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 65: Метил-2,2-диметил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноат

Стадия 1: трет-Бутил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты (3 г, 25,4 ммоль), DIEA (13,31 мл, 76 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (5,68 г, 30,5 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли EDC (9,74 г, 50,8 ммоль) и HOBt (7,78 г, 50,8 ммоль). Затем смесь перемешивали при 26°С в течение 8 ч. К смеси добавляли воду (80 мл). Смесь экстрагировали добавлением EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=20/1 - 2/1, ТСХ: PE/EtOAc=3/1, R_f=0,4) с получением трет-бутил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-карбоксилата (6 г, 18,86 ммоль, 74,3% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,63-3,58 (m, 4Н), 3,52-3,48 (т, 2Н), 3,45-3,38 (т, 4Н), 1,49-1,47 (т, 9Н), 1,30-1,25 (т, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 287,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 15,71 ммоль) в THF (70 мл) добавляли BH₃ ⋅ DMS (3,14 мл, 31,4 ммоль) порциями при 26°С. Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением МеОН (10 мл) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=5/1 - 1/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,3) с получением трет-бутил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 9,91 ммоль, 63,1% выход) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,50 (s, 2Н), 3,42 (brs, 4Н), 2,54 (brs, 4Н), 2,39 (s, 2Н), 1,47-1,43 (m, 9Н), 0,93 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 273,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 2,2-Диметил-3-(пиперазин-1-ил)пропан-1-ола, 2-гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилата (2 г, 6,61 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли раствор HCl (4M в EtOAc, 5 мл, 20,00 ммоль). Смесь перемешивали при 26°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением белого твердого вещества 2,2-диметил-3-(пиперазин-1-ил)пропан-1-ола, 2-гидрохлорида (1,6 г, 5,55 ммоль, 84,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,90 (br s, 1H), 3,77-3,59 (m, 6Н), 3,58-3,51 (т, 3Н), 3,34 (s, 2Н), 1,12 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 173,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Бензил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 2,2-диметил-3-(пиперазин-1-ил)пропан-1-ола, 2-гидрохлорида (1,6 г, 5,55 ммоль) и DIEA (2,91 мл, 16,64 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли CbzCl (1,188 мл, 8,32 ммоль) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при 26°С в течение 8 ч. Смесь гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от PE/EtOAc=5/1 - 1/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,5) с получением бензил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилата (1,8 г, 5,29 ммоль, 95,0% выход) в виде бледно-желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,37-7,27 (т, 5Н), 5,10 (s, 2Н), 3,57-3,44 (т, 6Н), 2,54 (br s, 4Н), 2,38 (s, 2Н), 0,91 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 307,3 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 3-(4-((Бензилокси)карбонил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота

К раствору бензил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилата (1,3 г, 3,82 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли реактив Джонса (5 мл) (реактив Джонса: оксид хрома(VI) (1 г, 10,00 ммоль) в H₂SO₄ (1 мл, 18,76 ммоль) разбавляли водой до 5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 26°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением i-PrOH (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Гидроксид аммония (10 мл) добавляли к смеси. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением 3-(4-((бензилокси)карбонил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты (300 мг, 0,655 ммоль, 44,6% выход) в виде коричневого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,28 (br s, 5Н), 5,11 (br s, 2Н), 3,64-3,41 (m, 6Н), 2,79-2,50 (m, 4Н), 1,47-0,66 (m, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 321,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: Бензил-4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 3-(4-((бензилокси)карбонил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты (1500 мг, 3,28 ммоль) в МеОН (10,0 мл) и DCM (10,0 мл) добавляли (диазометил)триметилсилан (2M в гексане) (3,28 мл, 6,55 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали с получением остатка. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от PE/EtOAc=20/1 - 2/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,6) с получением бензил-4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)пиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1,669 ммоль, 50,9% выход) в виде бледно-желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,24 (m, 5Н), 5,09 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 3,63 (d, J=4,2 Гц, 3Н), 3,41 (d, J=4,9 Гц, 4Н), 2,51-2,31 (m, 6Н), 1,14 (d, J=4,2 Гц, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 335,2 [М+Н]⁺.

Стадия 7: Метил-2,2-диметил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору бензил-4-(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)пиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1,669 ммоль) в МеОН (10,0 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 1776 мг, 1,669 ммоль) при 26°С. Реакционную смесь перемешивали при 26°С в течение 2 ч в атмосфере Н₂ при давлении 15 фунтов на кв.дюйм. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого масла метил-2,2-диметил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (250 мг, 0,999 ммоль, 59,8% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,67-3,60 (m, 3Н), 2,85-2,76 (m, 3Н), 2,57-2,34 (m, 7H), 1,16-1,11 (m, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 201,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 66: 1-((1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)метил)пиперазин

Стадия 1: Бензил-4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси бензилпиперазин-1-карбоксилата (5 г, 22,70 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (2,78 г, 27,2 ммоль), DIEA (39,6 мл, 227 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли EDC (6,53 г, 34,0 ммоль) и HOBt (5,21 г, 34,0 ммоль). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали и остаток разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (200 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (DCM/MeOH=20:1, R_f=0,5) с получением бензил-4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (6 г, 18,89 ммоль, 83,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,29 (m, 5Н), 5,15 (s, 2Н), 3,71 (br. s, 4Н), 3,57-3,50 (т, 4Н), 1,09-1,04 (т, 2Н), 0,95-0,91 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 305,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Бензил-4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору бензил-4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (5,5 г, 17,62 ммоль) в THF (100 мл) добавляли BH₃⋅DMS (4 мл, 40,0 ммоль). Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционный раствор гасили добавлением МеОН (20 мл). Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (DCM/MeOH=20:1, R_f=0,5) с получением бензил-4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 8,27 ммоль, 46,9% выход) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,04-6,88 (m, 5H), 4,76 (s, 2H), 3,23-3,10 (m, 4H), 2,20 (br. s, 4H), 2,12 (s, 2H), 0,45 (t, J=5,7 Гц, 2H), 0,06-0,03 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 291,2 [M+H]⁺.

Стадия 3: Бензил-4-((1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору бензил-4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 8,27 ммоль), 1H-имидазола (1,688 г, 24,80 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли TBSCl (2,492 г, 16,53 ммоль). Затем смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAc=5:1, R_f=0,5) с получением бензил-4-((1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 7,31 ммоль, 88,0% выход) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,31-7,19 (m, 5Н), 5,03 (s, 2Н), 3,44-3,37 (т, 4Н), 2,40 (br. s, 4Н), 2,34 (s, 2Н), 0,74 (s, 9Н), 0,64-0,59 (т, 2Н), 0,41-0,36 (т, 2Н), 0,00 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 405,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 1-((1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)метил)пиперазин

К смеси бензил-4-((1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 7,31 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 0,778 г, 0,731 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч в атмосфере Н² (40 фунтов на кв.дюйм). Затем раствор фильтровали и концентрировали с получением 1-((1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)метил)пиперазина (2 г, 6,28 ммоль, 86,0% выход) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,90 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 2,54 (br. s, 4Н), 2,36 (s, 2Н), 0,75 (s, 9Н), 0,64-0,58 (m, 2Н), 0,40-0,37 (m, 2Н), 0,00 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 271,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 67: 2-Окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он

Стадия 1: трет-Бутил-4-цианопиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5 г, 25,09 ммоль), TosMIC (7,35 г, 37,6 ммоль) и EtOH (2,93 мл, 50,2 ммоль) в DME (150 мл) добавляли t-BuOK (8,45 г, 75 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 12 ч. Затем смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=3/1, ТСХ: PE/EtOAc=5/1, R_f=0,4) с получением трет-бутил-4-цианопиперидин-1-карбоксилата (3,5 г, 14,15 ммоль, 56,4% выход) в виде коричневого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,64 (ddd, J=3,7, 7,1, 13,6 Гц, 2Н), 3,32 (ddd, J=3,6, 7,8, 13,9 Гц, 2Н), 2,79 (tt, J=4,1, 7,8 Гц, 1H), 1,91-1,74 (т, 4Н), 1,44 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 155,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: 1-трет-Бутил-4-этил-4-цианопиперидин-1,4-дикарбоксилат

К раствору трет-бутил-4-цианопиперидин-1-карбоксилата (3,50 г, 14,15 ммоль) в THF (50 мл) добавляли LiHMDS (1M в THF, 28,3 мл, 28,3 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем этилхлорформиат (3 мл, 31,2 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl. Затем смесь распределяли между DCM (100 мл) и Н₂О (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (150 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=5/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=5/1, R_f=0,6) с получением 1-трет-бутил-4-этил-4-цианопиперидин-1,4-дикарбоксилата (3,9 г, 11,64 ммоль, 82,0% выход) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,30-4,20 (m, 2Н), 4,08 (s, 2Н), 3,08 (s, 2Н), 2,07-1,89 (т, 4Н), 1,45-1,40 (т, 9Н), 1,34-1,26 (т, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 183,1 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-циано-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 1-трет-бутил-4-этил-4-цианопиперидин-1,4-дикарбоксилата (3,8 г, 11,35 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли NaBH₄ (1,288 г, 34,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=10/1 - 3/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,3) с получением трет-бутил-4-циано-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (2,6 г, 9,74 ммоль, 86,0% выход) в виде беловатого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,16 (s, 2Н), 3,66 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 3,02 (s, 2Н), 2,37 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 1,95 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,45 (s, 11Н); ЭС-ЖХМС m/z 141,2 [М+Н-Вос]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(аминометил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-циано-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 5,62 ммоль) в THF (15 мл) добавляли LiAlH₄ (0,640 г, 16,85 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением Н₂О (1,5 мл), с последующим добавлением 10% раствора NaOH (1,5 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-4-(аминометил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 2,95 ммоль, 52,5% выход) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,34 (s, 2Н), 3,73-3,66 (m, 4Н), 2,83-2,80 (т, 4Н), 2,27 (s, 2Н), 1,44 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 189,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-3-оксо-2-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(аминометил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 2,95 ммоль) и DIEA (1,029 мл, 5,89 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ди(1H-имидазол-1-ил)метанон (0,573 г, 3,54 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Объединенную реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) с последующей лиофилизацией с получением трет-бутил-3-оксо-2-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (50 мг, 0,175 ммоль, 5,9% выход) в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,11 (s, 2Н), 3,54 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 3,40-3,35 (m, 2Н), 3,18 (s, 2Н), 1,53 (t, J=5,8 Гц, 4Н), 1,45 (s, 9Н);. ЭС-ЖХМС m/z 215,1 [М-t-Bu+Н]⁺.

Стадия б: 2-Окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она, гидрохлорид

Смесь трет-бутил-3-оксо-2-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (50 мг, 0,175 ммоль) и раствора HCl (4M в EtOAc, 3 мл, 12,00 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Затем смесь концентрировали с получением 2-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она, гидрохлорида (35 мг, 0,152 ммоль, 87,0% выход) в виде беловатого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,18 (s, 2Н), 3,27-3,23 (т, 4Н), 1,81 (t, J=5,7 Гц, 4Н), 1,38 (d, J=6,0 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 68: 1-(Пиперидин-4-ил)пропан-2-ола, трифторацетат

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору оксалилдихлорида (13,39 мл, 157 ммоль) в DCM (160 мл), охлажденному до -78°С, добавляли раствор DMSO (16,71 мл, 235 ммоль) в DCM (120 мл) по каплям в течение 30 минут. По завершении добавления смесь нагревали до -70°С в течение 20 мин. Затем к смеси добавляли раствор трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (20 г, 78 ммоль) в DCM (120 мл) по каплям в течение 30 мин. Далее, раствор DIEA (82 мл, 471 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли в течение 20 мин, затем реакционную колбу снимали с бани и оставляли нагреваться до 0°С в течение 60 мин. Реакционный раствор переносили в делительную воронку емкостью 1000 мл, содержащую ледяной 0,5н раствор HCl (240 мл). Две фазы разделяли, водную фазу экстрагировали добавлением DCM (200 мл × 3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого масла трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (16,5 г, 65,3 ммоль, 83,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9,77 (s, 1H), 4,07 (s, 2Н), 2,73 (bt, J=12,5 Гц, 2Н), 2,37 (dd, J=1,7, 6,7 Гц, 2Н), 2,11-1,93 (m, 1H), 1,68 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,48-1,38 (т, 9Н), 1,26-1,03 (т, 2Н)

Стадия 2: трет-Бутил-4-(2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 3,96 ммоль) в THF (20 мл) охлаждали до 0°С добавляли MeMgBr (3 М в THF, 1,980 мл, 5,94 ммоль) по каплям в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (20 мл), экстрагировали добавлением EtOAc (30 мл × 2). Органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=5/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3:1, R_f=0,3) с получением бесцветного масла трет-бутил-4-(2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 2,59 ммоль, 65,4% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,08-4,01 (m, 2Н), 3,86 (s, 1H), 2,66-2,63 (m, 2Н), 1,67-1,65 (т, 1H), 1,57-1,54 (т, 2Н), 1,38 (s, 9Н), 1,24-1,19 (т, 6Н), 1,14-1,13 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z: 188,1 [М-t-Bu+Н]⁺.

Стадия 3: 1-(Пиперидин-4-ил)пропан-2-ола, трифторацетат

К раствору трет-бутил-4-(2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 2,59 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (5 мл, 64,9 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением коричневого масла 1-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ола, трифторацетата (700 мг, 2,313 ммоль, 89,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 5,28-5,20 (m, 1H), 3,38-3,34 (т, 2Н), 2,98-2,95 (т, 2Н), 2,00-1,98 (т, 2Н), 1,79-1,77 (т, 2Н), 1,64-1,55 (т, 1H), 1,49-1,40 (т, 2Н), 1,38-1,37 (т, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z: 144,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 69: Этил-2-(4-аминопиперидин-4-ил)ацетата, 2-гидрохлорида

Стадия 1: трет-Бутил-4-амино-4-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (13,26 г, 100 ммоль) и NH₄OAC (10,83 г, 141 ммоль) в EtOH (200 мл) добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (20 г, 100 ммоль) порциями при 85°С в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и затем насыщенный водный раствор NaHCO₃ (100 мл) раствор добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH=10/1; ТСХ: DCM/MeOH=8/1, R_f=0,5) с получением трет-бутил-4-амино-4-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (12 г, 33,5 ммоль, 33,4% выход) в виде коричневого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,23-4,13 (m, 2Н), 3,73-3,59 (т, 2Н), 3,42 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 2,77 (s, 2Н), 2,02-1,87 (т, 2Н), 1,79 (s, 2Н), 1,43 (s, 9Н), 1,31-1,20 (т, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 287,4 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Этил-2-(4-аминопиперидин-4-ил)ацетата, 2-гидрохлорид

К смеси трет-бутил-4-амино-4-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (15 г, 41,9 ммоль) добавляли раствор HCl (4M в EtOAc, 100 мл) порциями при 25°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением этил-2-(4-аминопиперидин-4-ил)ацетата, 2-гидрохлорида (12 г, 37,0 ммоль, 88,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,27-4,15 (m. 2Н), 3,47-3,34 (т, 2Н), 3,29-3,25 (т, 2Н), 2,99 (s, 2Н), 2,27-2,12 (т, 4Н), 1,31-1,23 (т, 3Н).

Промежуточное соединение 70: трет-Бутил-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Стадия 1: N¹,N²-Дибензилэтан-1,2-диамин

К смеси этан-1,2-диамина (22,27 мл, 333 ммоль) и 4 молекулярных сит (8 г, 333 ммоль) в МеОН (400 мл) добавляли бензальдегид (67,3 мл, 666 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере N₂ и затем охлаждали на ледяной бане. Затем NaBH₄ (54,1 г, 1431 ммоль) добавляли медленно и смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Насыщенный водный раствор NH₄Cl (800 мл) добавляли к смеси медленно. Смесь фильтровали и концентрировали с получением остатка, который распределяли между DCM (500 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл), экстрагировали добавлением DCM (500 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (DCM/MeOH=20:1 - 10/1, ТСХ: DCM/MeOH=10:1, R_f=0,5) с получением N¹,N²-дибензилэтан-1,2-диамина (42 г, 140 ммоль, 42,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,31 (d, J=4,4 Гц, 10Н), 3,71 (s, 4Н), 2,71 (s, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 241,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 1,4-Дибензил-1,4-диазепан-6-ол

К раствору N¹,N²-дибензилэтан-1,2-диамина (5 г, 16,64 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли 1,3-дибромпропан-2-ол (3,81 г, 17,47 ммоль) и Et₃N (4,64 мл, 33,3 ммоль). Смесь перемешивали при 125°С в течение 7 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, который распределяли между DCM (30 мл) и H₂O (20 мл), экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (DCM/MeOH=20/1 - 10/1, ТСХ: PE/EtOAc=1:1 R_f=0,5) с получением бледно-желтого масла 1,4-дибензил-1,4-диазепан-6-ола (3,8 г, 10,26 ммоль, 61,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,40-7,17 (m, 10Н), 3,85-3,78 (т, 1H), 3,71-3,61 (т, 4Н), 2,89 (dd, J=4,4, 12,8 Гц, 2Н), 2,73-2,59 (т, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 297,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 1,4-Диазепан-6-ол

К раствору 1,4-дибензил-1,4-диазепан-6-ола (3,8 г, 10,26 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 800 мг, 0,752 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 8 ч в атмосфере H₂ (50 фунтов на кв.дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого масла 1,4-диазепан-6-ола (1,2 г, 8,26 ммоль, 81,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,80-3,73 (m, 1H), 3,05-2,94 (т, 4Н), 2,90-2,77 (т, 4Н), 2,30 (br.s, 2Н).

Стадия 4: 1-(5-(Бензилокси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-6-ол

К смеси 5-(бензилокси)-2-хлорпиримидина (850 мг, 3,66 ммоль) и 1,4-диазепан-6-ола (1063 мг, 7,32 ммоль) в DMSO (100 мл) добавляли DIEA (0,639 мл, 3,66 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH=10/1, ТСХ: DCM/MeOH=10/1, R_f=0,12) с получением 1-(5-(бензилокси) пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-6-ола (1 г, 3,06 ммоль, 84,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (s, 2Н), 7,35-7,20 (m, 5Н), 4,94 (s, 2Н), 4,13 (td, J=4,2, 8,7 Гц, 1H), 4,03-3,76 (m, 4Н), 3,16-3,07 (m, 1Н), 3,01-2,86 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 301,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору 1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-6-ола (1 г, 3,06 ммоль) и DIEA (1,188 г, 9,19 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли Вос₂О (0,711 мл, 3,06 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. DCM (50 мл) добавляли и промывали водным раствором лимонной кислоты (10%, 50 мл × 3). Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1 г, 2,460 ммоль, 80,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,02 (s, 2Н), 7,35-7,27 (m, 5Н), 4,95 (s, 2Н), 4,01 (d, J=13,7 Гц, 1H), 3,90 (dd, J=6,0, 14,3 Гц, 1Н), 3,78-3,66 (т, 1H), 3,64-3,45 (т, 2Н), 3,38 (dd, J=4,9, 15,4 Гц, 1H), 3,11-3,01 (т, 1H), 2,94-2,83 (т, 1H), 2,51 (dd, J=9,0, 14,3 Гц, 1H), 1,40 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 401,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: трет-Бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1 г, 2,460 ммоль), 1H-имидазола (0,502 г, 7,38 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли TBSCl (0,741 г, 4,92 ммоль). Затем смесь перемешивали при 40°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали и эту реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=8/1 - 5/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=5:1, R_f=0,5) с получением трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1,3 г, 2,432 ммоль, 99,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,96 (s, 2Н), 7,32-7,19 (m, 5Н), 4,87 (d, J=3,5 Гц, 2Н), 4,30-4,11 (т, 2Н), 3,86-3,75 (т, 1H), 3,65 (dd, J=3,5, 14,1 Гц, 1H), 3,24-3,11 (т, 1H), 3,07-2,95 (т, 2Н), 2,80 (dd, J=9,0, 13,9 Гц, 1H), 2,66 (dd, J=9,5, 13,5 Гц, 1H), 1,25-1,15 (т, 9Н), 0,84-0,73 (т, 9Н), 0,08-0,02 (т, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 515,3 [М+Н]⁺.

Стадия 7: трет-Бутил-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1,3 г, 2,432 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 0,259 г, 0,243 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч в атмосфере Н₂ (16 фунтов на кв.дюйм). После фильтрования фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1 г, 2,256 ммоль, 93,0% выход) в виде желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,99-7,92 (m, 2Н), 4,44-4,33 (т, 2Н), 4,14-3,91 (т, 3Н), 3,88-3,76 (т, 1H), 3,15-3,03 (т, 2Н), 2,90 (dt, J=4,2, 13,6 Гц, 1H), 1,30 (d, J=9,3 Гц, 9Н), 0,96-0,90 (т, 9Н), 0,21-0,13 (т, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 425,3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 71:6-Фтор-1,4-диазепан

Стадия 1: 1,4-Дибензил-6-фтор-1,4-диазепан

К смеси 1,4-дибензил-1,4-диазепан-6-ола (3 г, 8,10 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли DAST (1,605 мл, 12,15 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃ (50 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (от EtOAc/PE=0/1 - 1/2, ТСХ: EtOAc/РЕ=1/3, R_f=0,5) с получением 1,4-дибензил-6-фтор-1,4-диазепана (900 мг, 2,56 ммоль, 31,7% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,31-7,18 (m, 10Н), 4,59 (dd, J=4,4, 9,9 Гц, 1H), 4,10-3,96 (т, 2Н), 3,54-3,47 (т, 2Н), 2,80-2,64 (т, 4Н), 2,37-2,13 (т, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 298,8 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 6-Фтор-1,4-диазепан

Смесь 1,4-дибензил-6-фтор-1,4-диазепана (300 мг, 0,855 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 455 мг, 0,427 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч в атмосфере Н₂ (50 фунтов на кв.дюйм). Смесь фильтровали, промывали МеОН (20 мл × 2). Фильтрат концентрировали с получением 6-фтор-1,4-диазепана (110 мг, 0,745 ммоль, 87,0% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,44-4,36 (m, 1H), 2,99-2,91 (т, 4Н), 2,83-2,34 (т, 4Н).

Промежуточное соединение 72: Метил-2-этил-4-(пиперазин-1-ил)бутаноата, 2-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(4-метокси-4-оксобутил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 16,11 ммоль), метил-4-бромбутаноата (4,37 г, 24,16 ммоль) и K₂CO₃ (6,68 г, 48,3 ммоль) в MeCN (60 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=10/1 - 2/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,4) с получением трет-бутил-4-(4-метокси-4-оксобутил)пиперазин-1-карбоксилата (4,5 г, 14,14 ммоль, 88,0% выход) в виде желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,67 (s, 3Н), 3,45-3,35 (m, 4Н), 2,36 (dt, J=1,4, 7,2 Гц, 8Н), 1,81 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,46 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 287,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(3-(метоксикарбонил)пентил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь диизопропиламина (1,792 мл, 12,57 ммоль) в THF (50 мл) добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 5,03 мл, 12,57 ммоль) при -78°С. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч. трет-Бутил-4-(4-метокси-4-оксобутил)пиперазин-1-карбоксилат(2 г, 6,29 ммоль) добавляли по каплям к смеси при -78°С в атмосфере N₂. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч в атмосфере N₂. Йодэтан (1,524 мл, 18,86 ммоль) добавляли к смеси при -78°С. Затем смесь перемешивали при 26°С в течение 7 ч в атмосфере N₂. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (20 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали добавлением EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=5/1 - 2/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=5/1, R_f=0,6) с получением трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)пентил)пиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 4,29 ммоль, 68,3% выход) в виде бледно-желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,65 (s, 3Н), 3,37 (d, J=4,0 Гц, 4Н), 2,37-2,20 (m, 7Н), 1,68-1,49 (m, 4Н), 1,43 (s, 9Н), 0,87 (t, J=7,4 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 315,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Метил-2-этил-4-(пиперазин-1-ил)бутаноата, 2-гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)пентил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,431 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли раствор HCl (4M в EtOAc) (5 мл, 20,00 ммоль) при 26°С. Затем смесь перемешивали при 26°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением метил-2-этил-4-(пиперазин-1-ил)бутаноата, 2-гидрохлорида (450 мг, 1,332 ммоль, 93,0% выход) в виде бледно-твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,17-3,39 (m, 11Н), 3,28-3,18 (т, 2Н), 2,53-2,41 (т, 1H), 2,16-1,90 (т, 2Н), 1,77-1,57 (т, 2Н), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 215,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 73: трет-Бутил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат

Стадия 1: 1-((трет-Бутоксикарбонил)амино)циклопропанкарбоновая кислота

К раствору 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (30 г, 297 ммоль) и тетраметилгидроксида аммония (27,0 г, 297 ммоль) в MeCN (400 мл) добавляли Boc₂O (130 г, 593 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали и раствор промывали EtOAc (500 мл). Смесь промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (200 мл × 2). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты (30 г, 142 ммоль, 47,7% выход) в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 12,26 (br. s, 1H), 7,40 (s, 1H), 1,37 (s, 9Н), 1,29-1,22 (m, 2Н), 1,02-0,89 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 146,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: Этил-2-(N-бензил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропанкарбоксамидо)ацетат

К раствору этил-2-(бензиламино)ацетата (27,4 г, 142 ммоль), EDC (32,6 г, 170 ммоль), HOBt (26,0 г, 170 ммоль) и 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты (30 г, 142 ммоль) в DMF (500 мл) добавляли DIEA (124 мл, 708 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали и раствор промывали DCM (1 л). Смесь промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (500 мл × 2) и 10% водным раствором NaOH (500 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением этил-2-(N-бензил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропанкарбоксамидо)ацетата (40 г, 94 ммоль, 66,7% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,38-7,27 (т, 3Н), 7,21 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 5,30-4,49 (т, 4Н), 4,19-4,14 (т, 2Н), 1,35 (s, 9Н), 1,27-1,23 (т, 3Н), 1,23-0,76 (т, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 321,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-(1-((бензил(2-гидроксиэтил)амино)метил)циклопропил)карбамат

Этил-2-(N-бензил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропанкарбоксамидо)ацетат (15 г, 35,4 ммоль) в THF (100 мл) добавляли к смеси LiAlH₄ (13,45 г, 354 ммоль) в THF (400 мл) по каплям. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К раствору добавляли H₂O (13,5 мл), 10% водный раствор NaOH (13,5 мл) и H₂O (40,5 мл). Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH=10/1, ТСХ: DCM/MeOH=10/1, R_f=0,53) с получением трет-бутил-(1-((бензил(2-гидроксиэтил)амино)метил)циклопропил)карбамата (3,75 г, 11,7 ммоль, 22,5% выход) в виде коричневого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,37-7,22 (m, 5Н), 3,75-3,64 (т, 2Н), 3,59 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 2,80-2,68 (т, 2Н), 2,61 (s, 2Н), 1,44 (s, 9Н), 0,84-0,74 (т, 2Н), 0,65-0,52 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 321,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 2-(((1-Аминоциклопропил)метил)(бензил)амино)этанол

трет-Бутил-(1-((бензил(2-гидроксиэтил)амино)метил)циклопропил)карбамат (10 г, 28,1 ммоль) растворяли в растворе HCl (4M в EtOAc, 50 мл, 200 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали и раствор промывали DCM (100 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл) и сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением 2-(((1-аминоциклопропил)метил)(бензил)амино)этанола (6 г, 24,51 ммоль, 87,0% выход) в виде коричневого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,98-6,86 (m, 5Н), 3,37-3,30 (т, 2Н), 3,25 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 2,35 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 2,10 (s, 2Н), 0,32-0,14 (т, 2Н), 0,06-0,07 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 221,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 7-Бензил-4,7-диазаспиро[2.5]октан

К раствору 2-(((1-аминоциклопропил)метил)(бензил)амино)этанола (6 г, 24,51 ммоль) и PPh₃ (9,64 г, 36,8 ммоль) в THF (50 мл) добавляли DIAD (7,15 мл, 36,8 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл). Затем органическую фазу распределяли между EtOAc (150 мл) и 1н раствором HCl (50 мл). Водную фазу доводили до рН=9 твердым NaOH и экстрагировали добавлением EtOAc (200 мл × 2). Объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением 7-бензил-4,7-диазаспиро[2.5]октана (7 г, 20,76 ммоль, 85,0% выход) в виде коричневого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,38-7,25 (m, 5Н), 3,49 (s, 2Н), 2,97 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 2,55-2,37 (т, 2Н), 2,22 (s, 2Н), 0,65-0,54 (т, 2Н), 0,48-0,36 (т, 2Н).

Стадия б: трет-Бутил-7-бензил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат

К раствору 7-бензил-4,7-диазаспиро[2.5]октана (7 г, 20,76 ммоль) и DIEA (14,50 мл, 83 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли Вос₂О (9,64 мл, 41,5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH=10/1, ТСХ: DCM/MeOH=10/1, R_f=0,7) с получением трет-бутил-7-бензил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (6 г, 17,86 ммоль, 86,0% выход) в виде коричневого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,37-7,24 (m, 5Н), 3,64-3,52 (т, 2Н), 3,47 (s, 2Н), 2,47 (s, 2Н), 2,20 (s, 2Н), 1,52-1,43 (т, 9Н), 0,95 (s, 2Н), 0,67 (s, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 303,3 [М+Н]⁺.

Стадия 7: трет-Бутил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат

К раствору трет-бутил-7-бензил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (6 г, 17,86 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 1,900 г, 1,786 ммоль) в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 8 ч в атмосфере Н₂ (15 фунтов на кв.дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (3,9 г, 16,53 ммоль, 93,0% выход) в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,60-3,37 (m, 2Н), 2,83 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 2,64 (s, 2Н), 1,51-1,38 (т, 9Н), 1,05-0,85 (т, 2Н), 0,70 (s, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 303,3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 74: 2,2,3,3,9,9,10,10-Октаметил-4,8-диокса-3,9-дисилаундекан-6-он

К раствору 1,3-дигидроксипропан-2-она (5 г, 55,5 ммоль) и 1H-имидазола (11,34 г, 167 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли TBSCl (16,73 г, 111 ммоль). Затем смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (30 мл), экстрагировали добавлением DCM (80 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=10:1, ТСХ РЕ/EtOAc=10:1, R_f=0,7) с получением бесцветного масла 2,2,3,3,9,9,10,10-октаметил-4,8-диокса-3,9-дисилаундекан-6-она (7,277 г, 18,27 ммоль, 32,9% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,40 (s, 4Н), 0,91 (s, 18Н), 0,08 (s, 12Н).

Промежуточное соединение 75: трет-Бутил-(1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил)карбамат

Стадия 1: Метил-4-аминопиперидин-4-карбоксилата, 2-гидрохлорид

Смесь 4-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3 г, 12,28 ммоль) в растворе HCl (4M в МеОН) (50 мл, 200 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали с получением метил-4-аминопиперидин-4-карбоксилата, 2-гидрохлорида (2,8 г, 11,51 ммоль, 94,0% выход) в виде беловатого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,91 (s, 3Н), 3,53-3,46 (m, 2Н), 3,44-3,35 (m, 2Н), 2,47 (d, J=14,8 Гц, 2Н), 2,23 (ddd, J=4,6, 10,9, 14,9 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 159,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Метил-4-амино- 1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат

Смесь метил-4-аминопиперидин-4-карбоксилата, 2-гидрохлорида (2,8 г, 11,51 ммоль), 5-(бензилокси)-2-хлорпиримидина (3,17 г, 13,81 ммоль) и DIEA (8,04 мл, 46,0 ммоль) в DMSO (30 мл) перемешивали при 120°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Затем воду (50 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (150 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH=10/1, TCX: DCM/MeOH=10/1, R_f=0,4) с получением метил-4-амино-1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (1,5 г, 3,94 ммоль, 34,3% выход) в виде коричневого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,09 (s, 2Н), 7,40-7,28 (m. 5Н), 4,99 (s, 2Н), 3,99 (td, J=4,8, 13,5 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 3,65 (ddd, J=3,3, 9,8, 13,3 Гц, 2Н), 2,05 (ddd, J=4,1, 9,7, 13,6 Гц, 2Н), 1,57-1,50 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 343,4 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (4-Амино-1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору метил-4-амино-1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (1,5 г, 3,94 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlH₄ (0,299 г, 7,89 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем смесь гасили добавлением 2 М водного раствора NaOH (3 мл). Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением (4-амино-1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (1,2 г, 3,44 ммоль, 87,0% выход) в виде беловатого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,04 (s, 2Н), 7,35-7,25 (m, 5Н), 4,94 (s, 2Н), 4,02-3,94 (т, 2Н), 3,44 (ddd, J=3,4, 9,9, 13,6 Гц, 2Н), 3,32 (s, 2Н), 1,59-1,52 (т, 2Н), 1,45-1,38 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 315,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-(1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил)карбамат

К раствору (4-амино-1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (550 мг, 1,575 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIEA (0,550 мл, 3,15 ммоль) и Вос₂О (0,731 мл, 3,15 ммоль) при 20°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Затем смесь концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=1/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=1/1, R_f=0,5) с получением трет-бутил-(1-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил)карбамата (500 мг, 1,113 ммоль, 70,7% выход) в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,10 (s, 2Н), 7,40-7,28 (m, 5Н), 5,00 (s, 2Н), 4,10 (td, J=4,5, 13,8 Гц, 2H), 3,71 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,35 (ddd, J=3,1, 10,4, 13,6 Гц, 2H), 1,93 (d,J=13,9 Гц, 2Н), 1,67 (ddd, J=4,2, 10,1, 13,9 Гц, 2Н), 1,42 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z: 415,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 76: Этил-2-метил-2-(пиперидин-4-илокси)пропаноат

Стадия 1: Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

К смеси пиперидин-4-ола (7 г, 69,2 ммоль), NaOH (8,30 г, 208 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и H₂O (100 мл) добавляли бензилкарбонохлоридат (23,61 г, 138 ммоль). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли DCM (200 мл) и водой (200 мл), экстрагировали добавлением DCM (200 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=1/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=1/1, R_f=0,3) с получением бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (13 г, 49,7 ммоль, 71,9% выход) в виде коричневого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,25 (m, 5Н), 5,12 (s, 2Н), 3,96-3,82 (гл, 3Н), 3,14 (ddd, J=3,2, 9,8, 13,3 Гц, 2Н), 1,85 (br s, 2Н), 1,48 (d, J=8,6 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 236,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Бензил-4-((1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (4 г, 15,30 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 60% NaH (0,918 г, 22,95 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем этил-2-бром-2-метилпропаноат (4,48 г, 22,95 ммоль) добавляли к смеси и смесь перемешивали при 100°С в течение 11,5 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали и эту реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=3/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,7) с получением бензил-4-((1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 1,145 ммоль, 7,48% выход) в виде коричневого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,41-7,38 (m, 5Н), 5,10-5,09 (т, 2Н), 4,19-3,99 (т, 2Н), 3,65-3,61 (т, 3Н), 3,42-3,39 (т, 2Н), 1,89 (s, 6Н), 1,86 (d, J=3,5 Гц, 2Н), 1,61-1,58 (т, 2Н), 1,25-1,16 (т, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 350,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Этил-2-метил-2-(пиперидин-4-илокси)пропаноат

К смеси бензил-4-((1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (2000 мг, 1,145 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 365 мг, 0,343 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч в атмосфере H₂ (40 фунтов на кв.дюйм). Затем раствор фильтровали и концентрировали с получением этил-2-метил-2-(пиперидин-4-илокси)пропаноата (1 г, 0,929 ммоль, 81,0% выход) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,28-4,07 (m, 2Н), 3,09 (br s, 3Н), 2,85-2,82 (т, 2Н), 1,97-1,94 (т, 2Н), 1,68-1,65 (т, 2Н), 1,41 (br s, 6Н), 1,33-1,27 (т, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 216,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 77: 1-(Пиперидин-4-илокси)циклопропанкарбоновой кислоты, трифторацетат

Стадия 1: трет-Бутил-4-бромпиперидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (20 г, 99 ммоль) и CBr₄ (33,0 г, 99 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли PPh₃ (26,1 г, 99 ммоль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Раствор концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=50/1 до 3/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,6) с получением трет-бутил-4-бромпиперидин-1-карбоксилата (14 г, 47,7 ммоль, 48,0% выход) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,38-4,24 (m, 1H), 3,75-3,54 (m, 2Н), 3,35-3,18 (m, 2H), 2,19-1,97 (m, 2H), 1,97-1,78 (m, 2H), 1,57-1,29 (m, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 208,1, 210,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: 1-((1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)циклопропанкарбоновая кислота

К смеси 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (1,5 г, 14,69 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 60% NaH (1,293 г, 32,3 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем трет-бутил-4-бромпиперидин-1-карбоксилат (4,31 г, 14,69 ммоль) и KI (7,32 г, 44,1 ммоль) добавляли к смеси и смесь перемешивали при 30°С в течение 11,5 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали. Смесь очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением 1-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)циклопропанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (300 мг, 0,841 ммоль, 5,72% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,63 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,11 (dd, J=4,9, 14,3 Гц, 1H), 1,97-1,81 (т, 3Н), 1,66-1,56 (т, 2Н), 1,45 (s, 9Н), 1,29-1,25 (т, 2Н), 1,08-1,01 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 308,2 [M+Na]⁺

Стадия 3: 1-(Пиперидин-4-илокси)циклопропанкарбоновой кислоты, трифторацетат

К смеси 1-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)циклопропанкарбоновой кислоты (300 мг, 0,841 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (5 мл, 64,9 ммоль). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин с последующим концентрированием с получением 1-(пиперидин-4-илокси)циклопропанкарбоновой кислоты, трифторацетата (280 мг, 0,655 ммоль, 78,0% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,97-3,95 (т, 1Н), 3,38 (br s, 2Н), 3,12 (br s, 2Н), 2,01 (d, J=3,5 Гц, 2Н), 1,77 (d, J=3,5 Гц, 2Н), 1,25-1,21 (т, 2Н), 1,06-1,02 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 78: трет-Бутил-4-(5-гидрокси-4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Стадия 1: 2-Хлор-5-метокси-4-метилпиримидин

К раствору 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (5,26 г, 41,9 ммоль) и 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (5 г, 27,9 ммоль) в THF (100 мл) добавляли K₃PO₄ (11,86 г, 55,9 ммоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (1,961 г, 2,79 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N₂. Смесь концентрировали с получением остатка. Затем остаток растворяли в воде (50 мл). Смесь экстрагировали добавлением EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=50/1 - 4/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=5/1, R_f=0,7) с получением 2-хлор-5-метокси-4-метилпиримидина (2 г, 12,11 ммоль, 43,3% выход) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,05 (s, 1H), 3,92 (s, 3Н), 2,53-2,40 (т, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 159,0, 161,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-метокси-4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (7,89 г, 42,4 ммоль) и 2-хлор-5-метокси-4-метилпиримидина (2,8 г, 16,95 ммоль) в DMSO (50 мл) добавляли DIEA (8,88 мл, 50,8 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. К смеси добавляли воду (80 мл). Смесь экстрагировали добавлением EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=20/1 - 2/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,6) с получением трет-бутил-4-(5-метокси-4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4 г, 11,67 ммоль, 68,9% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,89 (s, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,72-3,65 (m, 4Н), 3,48 (dd, J=4,1, 6,1 Гц, 4Н), 2,32 (s, ЗН), 1,48 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 309,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 4-Метил-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ол

К раствору трет-бутил-4-(5-метокси-4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,5 г, 10,21 ммоль) в DCM (100 мл) по каплям добавляли BBr₃ (3,86 мл, 40,9 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. Затем смесь перемешивали при 26°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. Смесь гасили добавлением МеОН (20 мл) при -78°С. Смесь концентрировали с получением 4-метил-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ола (4,5 г, 9,27 ммоль, 91,0% выход) в виде красного твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,94-7,69 (m, 1H), 4,18-4,10 (т, 4Н), 3,50-3,42 (т, 4Н), 2,56 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 195,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-4-(5-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 4-метил-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ола (4,5 г, 9,27 ммоль) и DIEA (4,86 мл, 27,8 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли Вос₂О (3,23 мл, 13,90 ммоль) порциями при 26°С. Затем смесь перемешивали при 26°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали с получением остатка. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от РЕ/EtOAc=10/1 до 3/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,7) с получением трет-бутил-4-(5-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,8 г, 9,15 ммоль, 99,0% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,02 (s, 1H), 3,81-3,66 (m, 4Н), 3,50-3,38 (m, 4Н), 2,26 (s, 3Н), 1,53 (s, 9Н), 1,47 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 395,2 [М+Н]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-4-(5-гидрокси-4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(5-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,8 г, 9,15 ммоль) и K₂CO₃ (6,32 г, 45,8 ммоль) в МеОН (50 мл) перемешивали при 26°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(5-гидрокси-4-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,7 г, 8,90 ммоль, 97,0% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,81-7,53 (m, 1Н), 3,50-3,39 (т, 8Н), 2,29 (s, 3Н), 1,46 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 295,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 79: 3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-метилциклобутанон

Стадия 1: 3-(Бензилокси)-1-метилциклобутанол

К раствору 3-(бензилокси)циклобутанона (1 г, 5,67 ммоль) в толуоле (10 мл) и THF (1 мл) добавляли MeMgBr (3 М в эфире, 2,84 мл, 8,51 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (50 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (150 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=1/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,3) с получением 3-(бензилокси)-1-метилциклобутанола (850 мг, 3,98 ммоль, 70,1% выход) в виде бесцветной жидкости: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,36-7,29 (m, 5Н), 4,42-4,38 (т, 2Н), 3,71 (quin, J=6,8 Гц, 1H), 2,47-2,38 (т, 2Н), 2,12-2,04 (т, 2Н), 1,29 (s, 3Н).

Стадия 2: (3-(Бензилокси)-1-метилциклобутокси)(трет-бутил)диметилсилан

К раствору 3-(бензилокси)-1-метилциклобутанола(0,85 г, 3,98 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли имидазол (0,813 г, 11,94 ммоль) и TBSCl (1,799 г, 11,94 ммоль) при 20°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Затем воду (50 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=1/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,7) с получением (3-(бензилокси)-1-метилциклобутокси)(трет-бутил)диметилсилана (1 г, 2,94 ммоль, 73,8% выход) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,28-7,20 (m, 5Н), 4,35-4,30 (т, 2Н), 3,59 (q, J=6,9 Гц, 1H), 2,34-2,26 (т, 2Н), 2,11-2,02 (т, 2Н), 1,21 (s, 3Н), 0,82-0,79 (т, 9Н), 0,00 (s, 6Н).

Стадия 3: 3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-метилциклобутанол

К раствору (3-(бензилокси)-1-метилциклобутокси)(трет-бутил)диметилсилана (1 г, 2,94 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd/C (10 мас. %, 0,625 г, 0,587 ммоль) в атмосфере N₂. Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч в атмосфере Н₂ (50 фунтов на кв.дюйм). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилциклобутанола (0,7 г, 2,91 ммоль, 99,0% выход) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,91-3,80 (m, 1H), 2,42-2,35 (т, 2Н), 2,04-1,94 (т, 2Н), 1,22 (s, 3Н), 0,83-0,80 (т, 9Н), 0,01-0,00 (т, 6Н).

Стадия 4: 3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-метилциклобутанон

К раствору 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метил циклобутанола (500 мг, 2,080 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли реактив Десса-Мартина(1323 мг, 3,12 ммоль). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃ (50 мл). Смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=1/1, ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,7) с получением 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилциклобутанона (400 мг, 1,679 ммоль, 81,0% выход) в виде коричневого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,12-3,03 (m, 2Н), 2,89-2,80 (т, 2Н), 1,48 (s, 3Н), 0,77 (s, 9Н), 0,00 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z: 214,5 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 80: Диметил(пиперидин-4-ил)фосфиноксид

Стадия 1: Бензил-4-(диметилфосфорил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

К раствору бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1 г, 4,29 ммоль) и диметилфосфиноксида (0,402 г, 5,14 ммоль) в i-PrOH (20 мл) добавляли Et₃N (1,301 г, 12,86 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 ч. H₂O (30 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH=10/1, ТСХ: DCM/MeOH=10/1, R_f=0,3) с получением бензил-4-(диметилфосфорил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 1,725 ммоль, 40,2% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,38-7,27 (m, 5Н), 5,12 (s, 2Н), 4,11 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 3,26 (br s, 2Н), 1,84-1,75 (т, 2Н), 1,66 (br s, 2Н), 1,45 (s, 3Н), 1,42 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 312,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Бензил-4-(диметилфосфорил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К смеси бензил-4-(диметилфосфорил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,862 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DAST (0,228 мл, 1,725 ммоль) при 20°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃ (20 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали добавлением DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (DCM/MeOH=30/1 - 10/1, ТСХ: DCM/MeOH=10/1, R_f=0,6) с получением бензил-4-(диметилфосфорил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (120 мг, 0,368 ммоль, 42,7% выход) в виде желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,37-7,29 (m, 5Н), 6,60-6,52 (т, 1H), 5,17-5,13 (т, 2Н), 4,13 (q, J=3,0 Гц, 2Н), 3,63 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,30-2,22 (т, 2Н), 1,52 (s, 3Н), 1,49 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 294,2 [М+Н]+.

Стадия 3: Диметил(пиперидин-4-ил)фосфиноксид

Смесь бензил-4-(диметилфосфорил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (120 мг, 0,368 ммоль) и Pd/C (10 мас. %, 392 мг, 0,368 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 ч в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением диметил(пиперидин-4-ил)фосфиноксида (70 мг, 0,304 ммоль, 83,0% выход) в виде коричневого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,15-3,08 (m, 2Н), 3,01-2,96 (т, 2Н), 2,64-2,60 (т, 1Н), 1,92-1,85 (т, 4Н), 1,50 (s, 3Н), 1,47 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 81: N-((1R,7S,8r)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-ил)метансульфонамида, трифторацетат

Стадия 1: (1R,7S,8r)-бензил-8-(метилсульфонамидо)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилат

К раствору (1R,7S,8r)-бензил-8-амино-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата, гидрохлорида (750 мг, 2,022 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIEA (653 мг, 5,05 ммоль) и MsCl (278 мг, 2,426 ммоль) при 25°С. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH=10/1, R_f=0,55 (DCM/MeOH=10/1)) с получением бледно-желтого масла (1R,7S,8r)-бензил-8-(метилсульфонамидо)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилата (760 мг, 1,797 ммоль, 89,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,39-7,28 (m, 5Н), 5,10 (s, 2Н), 3,76-3,57 (т, 2Н), 3,29-3,16 (т, 2Н), 3,00-2,93 (т, 3Н), 2,44-2,24 (т, 3Н), 1,52 (s, 2Н), 1,41-1,26 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 338,9 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((1R,7S,8r)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-ил)метансульфонамида, трифторацетат

(1R,7S,8r)-бензил-8-(метилсульфонамидо)-4-азабицикло[5.1.0]октан-4-карбоксилат (360 мг, 1,064 ммоль) в TFA (5 мл, 64,9 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали с получением N-((1R,7S,8r)-4-азабицикло[5.1.0]октан-8-ил)метансульфонамида, трифторацетата (335 мг, 0,842 ммоль, 99,0% выход) в виде бледно-желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,37 (dd, J=5,84, 13,56 Гц, 2Н), 3,10 (t, J=12,02 Гц, 2Н), 2,97-2,91 (т, 3Н), 2,55-2,42 (т, 3Н), 1,53-1,33 (т, 4Н).

Промежуточное соединение 82: трет-Бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат

Стадия 1: 1-трет-бутил-4-этил-4-цианопиперидин-1,4-дикарбоксилат

К раствору трет-бутил-4-цианопиперидин-1-карбоксилата (45 г, 214 ммоль) в THF (1 л), охлажденному до -78°С, добавляли LiHMDS (1M в THF, 364 мл, 364 ммоль) по каплям в атмосфере N₂. Затем раствор перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч. Затем этилкарбонохлоридат (34,8 г, 321 ммоль) добавляли по каплям. Раствор нагревали до 20°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (1 л). Смесь концентрировали для удаления THF. Остаток экстрагировали добавлением DCM (1 л × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 1-трет-бутил-4-этил-4-цианопиперидин-1,4-дикарбоксилата(48 г, 119 ммоль, 55,6% выход) в виде коричневого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,11 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 4,00-3,89 (m, 2Н), 2,94 (s, 2Н), 1,92-1,84 (т, 2Н), 1,82-1,74 (т, 2Н), 1,28 (s, 9Н), 1,16 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 183,2 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-циано-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 1-трет-бутил-4-этил-4-цианопиперидин-1,4-дикарбоксилата (48 г, 119 ммоль) в МеОН (1 л) добавляли NaBH₄ (11,26 г, 298 ммоль) порциями. Раствор перемешивали при 20°С в течение 1,5 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного раствора NH₄Cl (500 мл) и затем концентрировали. Затем неочищенный продукт распределяли между DCM (500 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-циано-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (40 г, 117 ммоль, 98,0% выход) в виде коричневого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,12 (d, J=13,9 Гц, 2Н), 3,56 (s, 2Н), 3,13-2,88 (m, 2Н), 1,89 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,46-1,43 (т, 11Н); ЭС-ЖХМС m/z 141,2 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-циано-4-((тозилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-циано-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (33 г, 96 ммоль) и Et₃N (19,45 г, 192 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли DMAP (1,174 г, 9,61 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (21,99 г, 115 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч. Затем раствор промывали водой (500 мл × 3). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (от чистого РЕ до РЕ/EtOAc=3/1; ТСХ: РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,6) с получением трет-бутил-4-циано-4-((тозилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (22 г, 50,2 ммоль, 52,2% выход) в виде желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,79 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,20-4,07 (m, 2Н), 3,96 (s, 2Н), 2,98 (s, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 1,87 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,49-1,44 (т, 2Н), 1,43 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 295,2 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат

К суспензии LiAlH₄ (0,173 г, 4,56 ммоль) в THF (20 мл) охлаждали до 0°С добавляли трет-бутил-4-циано-4-((тозилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 2,281 ммоль) порциями. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Воду (0,2 мл) и 1н раствор NaOH (0,2 мл) добавляли далее. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (700 мг, 1,547 ммоль, 67,8% выход) в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,40-3,30 (m, 8Н), 1,71-1,67 (т, 4Н), 1,42 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 171,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Примеры

Пример 1: 2-(4-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамида, 5-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 0,984 ммоль) и K₂CO₃ (272 мг, 1,969 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли N-метил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамид (186 мг, 1,181 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=1/0 - 5/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=5/1, R_f=0,45), объединяли и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,598 ммоль, 60,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,12 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,43 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 6,83 (s, 1H), 6,73 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,60-3,50 (m, 12Н), 3,03 (s, 2Н), 2,84 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 2,58 (br. s, 6Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 670,5, 672,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 2-(4-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамида, 5-гидрохлорид

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,596 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл, 26 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин. Раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) с получением желтого твердого вещества 2-(4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамида, 5-гидрохлорида (51,8 мг, 0,068 ммоль, 11,4% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,21 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,14 (d, J=7,1 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,56-7,50 (m, 2Н), 7,40 (s, 1H), 4,43 (br. s, 2Н), 4,04-3,99 (т, 6Н), 3,67 (br. s, 4Н), 3,54-3,46 (т, 8Н), 2,81 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 570,3, 572,3 [М+Н]⁺.

Пример 2: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К суспензии трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,656 ммоль) и K₂CO₃ (181 мг, 1,313 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли N-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)ацетамид (135 мг, 0,787 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на флэш-хроматографической колонке с силикагелем (DCM/MeOH=1/0 - 10/1) с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,475 ммоль, 72,4% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,13 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,76 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,46-7,41 (т, 2Н), 7,34 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,73 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,56 (d, J=8,6 Гц, 12Н), 3,31 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 2,04 (s, 3Н), 1,64 (br. s, 4Н), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 687,3, 689,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К смеси трет-бутил-4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,583 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл, 26 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) с получением бледно-желтого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (146,85 мг, 0,201 ммоль, 34,4% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,22-8,15 (m, 2Н), 8,01 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,48 (br. s, 2Н), 4,03 (br. s, 4Н), 3,56-3,29 (т, 8Н), 3,26 (s, 2Н), 2,06-1,95 (т, 5Н), 1,79 (d, J=14,2 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 585,3, 587,3 [М+Н]⁺.

Пример 3: 3-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты (30 г, 123 ммоль) в THF (200 мл) добавляли BH₃⋅DMS (61,7 мл, 617 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением МеОН (100 мл). Затем смесь концентрировали с получением трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (28 г, 98 ммоль, 79,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,04 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 3,70-3,65 (m, 2Н), 2,73 (br. s, 2Н), 1,82-1,55 (т, 4Н), 1,51-1,39 (т, 10Н), 1,15-0,99 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 174,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (10 г, 43,6 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли DIEA (22,85 мл, 131 ммоль). MsCl (11,28 мл, 146 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который делили между DCM (300 мл) и Н₂О (200 мл), экстрагировали добавлением DCM (300 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла трет-бутил-4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (12 г, 23,42 ммоль, 53,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,29-4,26 (m, 2Н), 4,06 (d, J=2,2 Гц, 2Н), 3,04 (s, 3Н), 2,74 (br. s, 2Н), 1,69 (d, J=5,6 Гц, 4Н), 1,43 (s, 10Н), 1,12-1,07 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 252,0 [М-t-Bu+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (12 г, 39,0 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли KCN (7,8 г, 120 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, затем концентрировали. H₂O (200 мл) добавляли и значение рН доводили до 10 с последующим экстрагированием DCM (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=1/0 - 1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением коричневого масла трет-бутил-4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (6,0 г, 20,14 ммоль, 51,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,11-4,05 (m, 2Н), 2,77 (br. s, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 1,74 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,64-1,60 (т, 2Н), 1,54-1,31 (т, 10Н), 1,16-1,05 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 183,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 4: 3-(1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)пропановая кислота

К раствору трет-бутил-4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (3 г, 12,59 ммоль) в МеОН (30 мл) и Н₂О (30,0 мл) добавляли NaOH (1,007 г, 25,2 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, затем концентрировали. Остаток делили между DCM (300 мл) и Н₂О (200 мл). Органическую фазу отделяли и экстрагировали добавлением воды (100 мл × 2). К объединенной водной фазе добавляли водный раствор HCl (1 М, 100 мл) до тех пор, пока значение рН не достигало 6, затем экстрагировали добавлением DCM (300 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)пропановой кислоты (1,3 г, 4,45 ммоль, 35,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,08 (br. s, 2Н), 2,66 (br. s, 2Н), 2,38 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,70-1,55 (m, 4Н), 1,49-1,37 (m, 10Н), 1,09 (dq, J=4,2, 12,2 Гц, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 202,1 [М-t-Bu+H]⁺.

Стадия 5: 3-(Пиперидин-4-ил)пропановой кислоты, трифторацетат

К смеси 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)пропановой кислоты (500 мг, 1,710 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч, затем концентрировали с получением бесцветного масла 3-(пиперидин-4-ил)пропановой кислоты, трифторацетата (300 мг, 0,774 ммоль, 45,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,39-3,30 (m, 2Н), 2,94 (t, J=12,8 Гц, 2Н), 2,45-2,26 (m, 2Н), 1,94 (d, J=14,1 Гц, 2Н), 1,61 (t, J=5,7 Гц, 3Н), 1,43-1,32 (m, 2Н).

Стадия 6: 3-(1-((2-((6-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановая кислота

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,656 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 3-(пиперидин-4-ил)пропановой кислоты, трифторацетат (305 мг, 0,788 ммоль) и K₂CO₃ (272 мг, 1,969 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого масла 3-(1-((2-((6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановой кислоты (200 мг, 0,149 ммоль, 22,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,06-8,02 (m, 1H), 7,81 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,67-7,55 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1Н), 6,99-6,93 (m, 2Н), 4,09 (s, 4Н), 3,54 (br. s, 4Н), 2,52 (d, J=2,6 Гц, 4Н), 2,18 (d, J=7,5 Гц, 4Н), 1,71-1,64 (m, 4Н), 1,52-1,49 (m, 12Н); ЭС-ЖХМС m/z 670,3, 672,3 [М+Н]⁺.

Стадия 7: 3-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

К раствору 3-(1-((2-((6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановой кислоты (200 мг, 0,149 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 3-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (15 мг, 0,021 ммоль, 13,9% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,21 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=2,2, 9,7 Гц, 1H), 7,97 (s, 1Н), 7,88 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,55-7,45 (m, 2Н), 7,39 (s, 1H), 4,60-4,39 (m, 2Н), 4,10-3,90 (m, 4Н), 3,68-3,53 (m, 2Н), 3,51-3,42 (m, 4Н), 3,11 (t, J=11,7 Гц, 2Н), 2,46-2,29 (m, 2Н), 2,01 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,73-1,50 (m, 5Н); ЭС-ЖХМС m/z 570,2, 572,2 [М+Н]⁺.

Пример 4: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Этил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата, трифторацетат

К смеси трет-бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,843 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 20 мин. Смесь концентрировали с получением бесцветного масла этил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата, трифторацетата (750 мг, 1,84 ммоль, 100,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,14-4,09 (m, 2Н), 3,39-3,35 (t, J=12,8 Гц, 2Н), 3,05-2,96 (m, 2Н), 2,33 (d, J=14,1 Гц, 2Н), 1,97-1,93 (d,J=14,1 Гц, 3Н), 1,47-1,43 (m, 2Н), 1,23-1,21 (t, J=5,7 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 172,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,656 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли этил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата, трифторацетат (401 мг, 0,984 ммоль) и K₂CO₃ (272 мг, 1,969 ммоль) Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,307 ммоль, 46,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,03 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,80 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,40 (t, J=1,8 Гц, 1H), 6,99-6,89 (m, 2Н), 4,10-4,08 (m, 2Н), 3,58-3,51 (m, 10Н), 2,88-2,83 (m, 2Н), 2,25 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,09 (m, 2Н), 1,79 (m, 1H), 1,72 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,49 (s, 9Н), 1,34-1,27 (m, 2Н), 1,19 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 684,3, 686,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата, 4-гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,307 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в МеОН, 5 мл, 20,00 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением желтого масла метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата, 4-гидрохлорида (200 мг, 0,195 ммоль, 63,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,34-8,18 (m, 2Н), 8,09-8,05 (m, 2Н), 7,90 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,60-7,35 (m, 2Н), 4,47 (s, 2Н), 4,13-4,07 (m, 4Н), 3,78-3,60 (m, 2Н), 3,59-3,43 (m, 6Н), 3,18-3,10 (m, 2Н), 2,31-2,29 (m, 2Н), 2,10-2,07 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 2Н), 1,31-1,29 (m, 2Н), 1,25 (m, ЗН); ЭС-ЖХМС m/z 570,3, 572,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты, 4-гидрохлорид

К смеси метил-2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата, 4-гидрохлорида (200 мг, 0,195 ммоль) в МеОН (10 мл) и H₂O (2 мл) добавляли NaOH (46,89 мг, 1,173 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч, затем концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты, 4-гидрохлорида (59,96 мг, 0,084 ммоль, 43,1% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,20 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=2,6, 9,3 Гц, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,88 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,51 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2Н), 3,99-3,95 (m, 4Н), 3,59 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,49-3,44 (m, 4Н), 3,14 (t, J=11,9 Гц, 2Н), 2,37-2,25 (m, 2Н), 2,06 (d, J=14,1 Гц, 3Н), 1,75-1,58 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 556,2, 558,2 [М+Н]⁺.

Пример 5: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-гидрокси-4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,1 г, 1,805 ммоль) и 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины (0,405 г, 2,166 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K₂CO₃ (0,499 г, 3,61 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в DCM (100 мл), промывали водой (30 мл × 3) и сушили над Na₂SO₄. Органическую фазу концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-гидрокси-4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, 1,541 ммоль, 85,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,08-7,98 (m, 1H), 7,71-7,52 (m, 2Н), 7,35-7,22 (m, 2Н), 7,19 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,63 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,47-3,45 (m, 6Н), 3,13 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,97-2,85 (m, 4Н), 2,70 (s, 3Н), 2,51-2,48 (m, 2Н), 2,44-2,40 (m, 2Н), 1,70-1,61 (m, 4Н), 1,42 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 700,3,702,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-гидрокси-4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, 1,713 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (5 мл, 64,9 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, затем концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением коричневого твердого вещества 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорида (182,24 мг, 0,241 ммоль, 14,1% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,23-8,16 (m, 2Н), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,87 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 4,47 (s, 2Н), 4,07-3,97 (m, 4Н), 3,51-3,46 (m, 4Н), 3,44-3,35 (m, 4Н), 3,26-3,17 (m, 2Н), 2,69 (s, 3Н), 1,98-1,95 (m, 2Н), 1,83-1,74 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 600,3, 602,2 [М+Н]⁺.

Пример 6: Метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(аминометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (18 г, 52,2 ммоль) и DIEA (18,25 мл, 104 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли метилкарбонохлоридат (7,40 г, 78 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, затем разбавляли DCM (250 мл) и промывали водой (100 мл × 3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, элюируя (РЕ/ЕА=4/1) с получением желтого масла трет-бутил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (12 г, 20,86 ммоль, 39,9% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,67 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 3,54-3,45 (m, 2Н), 3,43-3,35 (m, 2Н), 3,23 (s, 2Н), 1,56 (m, 4Н), 1,44 (s, 9Н), 0,88 (s, 9Н), 0,11 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 303,2 [М-Вос+Н]⁺.

Стадия 2: Метил-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-4-ил)метил)карбамат

К раствору трет-бутил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 4,97 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (5,0 мл, 64,9 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, затем концентрировали с получением коричневого масла метил-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (1,4 г, 3,70 ммоль, 74,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,45 (s, 3Н), 3,09-3,07 (m, 2Н), 3,07-2,99 (m, 4Н), 1,74-1,67 (m, 2Н), 1,56-1,50 (m, 2Н), 0,74 (s, 9Н), 0,00 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 303,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(5-((4-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 0,148 ммоль), метил((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (53,6 мг, 0,177 ммоль) и K₂CO₃ (30,6 мг, 0,221 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением коричневого масла трет-бутил-4-(5-((4-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 0,121 ммоль, 82,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,08-8,00 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,69-7,59 (m, 2Н), 7,36-7,31 (m, 1Н), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,73-6,69 (m, 1Н), 6,65-6,58 (m, 1Н), 3,56 (s, 3Н), 3,41 (s, 2Н), 3,20-3,15 (m, 4Н), 2,90-2,86 (m, 2Н), 2,80 (s, 2Н), 2,74-2,64 (m, 4Н), 2,52-2,41 (m, 2Н), 1,60-1,53 (m, 4Н), 1,50 (s, 9Н), 0,80 (s, 9Н), 0,03 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 815,2, 817,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Метил-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((3',5'-дихлор-5-((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-трифторацетат

К раствору трет-бутил-4-(5-((4-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 0,110 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (5 мл, 64,9 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем концентрировали с получением коричневого масла метил-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((3',5'-дихлор-5-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-трифторацетата (70 мг, 0,054 ммоль, 48,8% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,81-7,76 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 2Н), 7,42-7,34 (m, 2Н), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,91-6,85 (m, 1H), 3,65 (s, 2Н), 3,45 (s, 3Н), 3,30-3,15 (m, 6Н), 3,08-2,98 (m, 8Н), 1,71-1,68 (m, 2Н), 1,54-1,50 (m, 2Н), 0,74 (s, 9Н), 0,00 (s, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 715,3, 717,4 [М+Н]⁺.

Стадия 5: Метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорид

Раствор метил-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-трифторацетата (70 мг, 0,054 ммоль) в 4,0 М HCl в МеОН, (20 мл, 80 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорида (31,34 мг, 0,042 ммоль, 42,9% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,18-8,13 (m, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,85 (d, J=1,7 Гц, 3Н), 7,52-7,48 (m, 1Н), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,47-4,42 (m, 2Н), 3,93-3,86 (m, 4Н), 3,62 (s, 3Н), 3,41 (d, J=5,4 Гц, 8Н), 3,16 (s, 2Н), 1,99-1,85 (m, 2Н), 1,82-1,75 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 601,3, 603,3 [М+Н]⁺.

Пример 7: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: 2-(1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этансульфоновая кислота

К раствору сульфита натрия (0,861 г, 6,83 ммоль) в воде (40 мл) добавляли трет-бутил-4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 2,277 ммоль) и EtOH (40,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Значение рН смеси доводили до 6 1н HCl (вод.), затем концентрировали. К остатку добавляли МеОН (20 мл), и затем смесь фильтровали. Фильтрат упаривали с получением белого твердого вещества 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты (1 г, 2,045 ммоль, 90,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,09-4,02 (m, 2Н), 3,36 (br. s, 2Н), 2,84-2,80 (m, 2Н), 1,78-1,68 (m, 5Н), 1,44 (s, 9Н), 1,38-1,29 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 238,1 [М-t-Bu+Н]⁺.

Стадия 2: 2-(Пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты, гидрохлорид

К смеси 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты (1 г, 2,045 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли раствор HCl (4 M в EtOAc, 5 мл, 20,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Раствор концентрировали с получением желтого твердого вещества 2-(пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты, гидрохлорида (500 мг, 1,552 ммоль, 76,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,71-3,32 (m, 2Н), 3,07-2,50 (m, 4Н), 2,11-1,66 (m, 3Н), 1,62-1,02 (m, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 194,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 2-(1-((2-((6-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты, 3-гидрохлорид

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,246 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 2-(пиперидин-4-ил)этансульфоновую кислоту (119 мг, 0,369 ммоль) и K₂CO₃ (102 мг, 0,738 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением желтого твердого вещества 2-(1-((2-((6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты, 3-гидрохлорида (80 мг, 0,093 ммоль, 37,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,20 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,87 (d, J=1,8 Гц, 3Н), 7,57-7,49 (m, 2Н), 7,39-7,32 (m, 2Н), 4,45-4,43 (m, 2Н), 3,97-3,93 (m, 4Н), 3,81-3,78 (m, 2Н), 3,70 (br. s, 2Н), 3,58 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,10-3,01 (m, 2Н), 2,84 (s, 2Н), 2,04 (d, J=14,1 Гц, 2Н), 1,84-1,67 (m, 5Н), 1,56-1,43 (m, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 706,3, 708,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты, 4-гидрохлорид

К смеси 2-(1-((2-((6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты, 3-гидрохлорида (80 мг, 0,093 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 2 мл, 8,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали. Воду (20 мл) добавляли и смесь сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфоновой кислоты, 4-гидрохлорида (40,55 мг, 0,054 ммоль, 57,9% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,20 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,89-7,86 (m, 4Н), 7,53 (s, 1H), 7,30 (s, 2Н), 4,45 (s, 2Н), 3,93 (s, 4Н), 3,60 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,44 (d, J=5,0 Гц, 4Н), 3,16-3,08 (m, 2Н), 2,87 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 2,07 (d, J=14,6 Гц, 2Н), 2,04-1,55 (m, 3Н), 1,54-1,44 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 606,3, 608,3 [М+Н]⁺.

Пример 8: (1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метансульфоновой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин- 1-карбоксилат

К смеси пиперидин-4-илметанола (8 г, 69,5 ммоль), Na₂CO₃ (29,2 г, 347 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (100 мл) добавляли по каплям CbzCl (14,22 г, 83 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч, затем концентрировали. Полученное неочищенное вещество делили между EtOAc (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали добавлением EtOAc (100 мл × 2), и органическую фазу объединяли, промывали водой (200 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=20/1 - 10/1 - 5/1, PE/EtOAc=5/1, R_f=0,5) с получением коричневого масла бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (12 г, 29,1 ммоль, 41,9% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,39-7,27 (m, 5Н), 5,18-5,04 (m, 2Н), 4,20 (br. s, 2Н), 3,48 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,77 (br. s, 2Н), 1,81-1,61 (m, 4Н), 1,15 (d, J=10,1 Гц, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 205,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Бензил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 12,13 ммоль) и DIEA (7,84 г, 60,7 ммоль) в DCM (120 мл) добавляли MsCl (4,17 г, 36,4 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл), разделяли и водную фазу экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества бензил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (4 г, 9,77 ммоль, 81,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,38-7,26 (m, 5Н), 5,11 (s, 2Н), 4,22 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,09 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 2,99 (s, 3Н), 2,84-2,70 (m, 2Н), 1,92 (m, 1Н), 1,75 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,30-1,14 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 328,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (1-((Бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метансульфоновая кислота

К раствору сульфита натрия (0,924 г, 7,33 ммоль) в воде (40 мл) добавляли бензил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 2,444 ммоль) и EtOH (40,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч, затем охлаждали. Значение рН смеси доводили до 6 1н HCl (вод.), затем концентрировали. МеОН (20 мл) добавляли и смесь фильтровали. Фильтрат упаривали с получением белого твердого вещества (1-((бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метансульфоновой кислоты (1 г, 2,419 ммоль, 99,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,49-7,14 (m, 5Н), 5,10 (br. s, 2Н), 4,22-4,00 (m, 2Н), 3,01-2,71 (m, 4Н), 2,13-1,94 (m, 2Н), 1,82-1,57 (m, 1Н), 1,32-1,04 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 314,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Пиперидин-4-илметансульфоновой кислоты, трифторацетат

Раствор (1-((бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метансульфоновой кислоты (900 мг, 2,177 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Эту реакционную смесь концентрировали с получением беловатого твердого вещества пиперидин-4-илметансульфоновой кислоты, трифторацетата (600 мг, 1,534 ммоль, 70,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,37 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 3,09-2,94 (m, 2Н), 2,84-2,74 (m, 2Н), 2,30-1,89 (m, 3Н), 1,63-1,44 (m, 2Н).

Стадия 5: (1-((2-((6-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метансульфоновой кислоты, 3-гидрохлорид

К суспензии трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,308 ммоль) и пиперидин-4-илметансульфоновой кислоты, трифторацетата (226 мг, 0,615 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (255 мг, 1,846 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества (1-((2-((6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метансульфоновой кислоты, 3-гидрохлорида (150 мг, 0,076 ммоль, 24,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,91 (br. s, 1H), 7,84 (br. s, 1H), 7,59 (br. s, 2Н), 7,20-7,14 (m, 2Н), 7,00 (br. s, 1Н), 6,88 (d,J=8,8 Гц, 1H), 4,11 (d, J=10,6 Гц, 2Н), 3,69 (br. s, 4Н), 3,56 (br. s, 2Н), 3,48 (br. s, 2H), 3,26 (d, J=12,3 Гц, 2H), 2,84 (br. s, 2H), 2,59 (d, J=5,7 Гц, 2H), 2,04 (d, J=14,6 Гц, 2H), 1,95 (br. s, 1H), 1,51 (br. s, 2H), 1,43-1,23 (m, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 692,2, 694,2 [M+H]⁺.

Стадия 6: (1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метансульфоновой кислоты, 4-гидрохлорид

К суспензии (1-((2-((6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метансульфоновой кислоты, 3-гидрохлорида (150 мг, 0,076 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 5 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в воде (10 мл) и лиофилизировали с получением беловатого твердого вещества (1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метансульфоновой кислоты, 4-гидрохлорида (52,92 мг, 0,070 ммоль, 92,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,16 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,87-7,76 (m, 4Н), 7,50 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 2Н), 4,41 (s, 2Н), 3,92-3,85 (m, 4Н), 3,57 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,43-3,37 (m, 4Н), 3,16-3,06 (m, 2Н), 2,78 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,29 (d,J=14,1 Гц, 2Н), 2,17 (br. s, 1H), 1,65-1,52 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 592,2, 594,2 [М+Н]⁺.

Пример 9: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь N-((1-((2-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (580 мг, 1,028 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (574 мг, 3,08 ммоль), (±)-BINAP (12,80 мг, 0,021 ммоль), 18-краун-6 (815 мг, 3,08 ммоль), Pd₂(dba)₃ (47,1 мг, 0,051 ммоль) и трет-бутоксида натрия (296 мг, 3,08 ммоль) в THF (15 мл) перемешивали при 65°С в атмосфере N₂ в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DCM (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM=1/10), затем дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ(MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (81 мг, 0,094 ммоль, 9,1% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,24-8,17 (m, 1H), 8,00 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91-7,86 (m, 2Н), 7,54 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,49-4,43 (m, 2Н), 4,01-3,94 (m, 4Н), 3,62 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 3,50-3,44 (m, 4Н), 3,18-3,07 (m, 4Н), 2,06-1,96 (m, 6Н), 1,87 (m, 1H), 1,67-1,50 (m, 10Н); ЭС-ЖХМС m/z 669,3, 671,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

Смесь трет-бутил-4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (81 мг, 0,121 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) в DCM (8 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Затем смесь концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (37,43 мг, 0,052 ммоль, 43,1% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,06 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,43 (s, 2Н), 4,01-3,93 (m, 4Н), 3,59 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 3,49-3,41 (m, 4Н), 3,15-3,03 (m, 4Н), 2,03-1,91 (m, 5Н), 1,83 (br. s, 1H), 1,63-1,50 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 569,0, 571,0 [М+Н]⁺.

Пример 10: 2-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Этил-2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетат

К раствору N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (1 г, 1,756 ммоль) и этил-2-бромацетата (0,352 г, 2,107 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли K₂CO₃ (0,485 г, 3,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (MeOH/DCM=1/10, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества этил-2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетата (0,7 г, 1,07 ммоль, 61,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,13 (s, 1H), 7,77 (s, 2Н), 7,44-7,39 (m, 2Н), 7,33 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,73 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,23-4,19 (m, 2Н), 3,63-3,60 (m, 4Н), 3,50 (s, 2Н), 3,29 (br. s, 2Н), 3,18-3,15 (m, 2Н), 2,85-2,79 (m, 2Н), 2,75-2,72 (m, 4Н), 2,03-2,00 (m, 2Н), 1,98 (s, 3Н), 1,70-1,45 (m, 3Н), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,27-1,20 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 655,3, 657,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 2-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты, 4-гидрохлорид

К раствору этил-2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетата (1,27 г, 1,937 ммоль) в МеОН (6 мл) и Н₂О (1 мл) добавляли NaOH (0,155 г, 3,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) с получением белого твердого вещества 2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты, 4-гидрохлорида (716,3 мг, 0,924 ммоль, 47,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,18 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,90 (br. s, 1H), 7,89-7,73 (m, 3Н), 7,51 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,37-7,25 (m, 2Н), 4,43 (s, 2Н), 4,23 (s, 2Н), 4,10-3,90 (br. s, 4Н), 3,61-3,58 (m, 6Н), 3,12-3,06 (m, 4Н), 2,01-1,94 (m, 5Н), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,60-1,51 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 627,3, 629,3 [М+Н]⁺.

Пример 11: 3-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Этил-3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (20 г, 33,4 ммоль) и этил-3-бромпропаноата (18,12 г, 100 ммоль) в DMF (350 мл) добавляли K₂CO₃ (13,83 г, 100 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и раствор концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества этил-3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (17,6 г, 24,97 ммоль, 74,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,10 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,74 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,43-7,35 (m, 2Н), 7,31 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,55 (br s, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,58-3,50 (m, 4Н), 3,47 (s, 2Н), 3,14 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,88-2,82 (m, 2Н), 2,77-2,70 (m, 2Н), 2,64-2,56 (m, 4Н), 2,55-2,49 (m, 2Н), 2,04-1,94 (m, 5Н), 1,66 (d,J=12,8 Гц, 2Н), 1,54-1,46 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 5Н); ЭС-ЖХМС m/z 669,3, 671,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 3-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

К раствору этил-3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (17,6 г, 24,97 ммоль) в THF (200 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (2,096 г, 49,9 ммоль) и водой (2 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. 1н раствор HCl добавляли с доведением значения рН до 6 затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который промывали ЕА/МеОН=10/1 (500 мл) и THF (500 мл). Твердое вещество собирали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия). Концентрированную HCl добавляли к объединенным очищенным фракциям для доведения значения рН до 2, и лиофилизировали с получением бледно-желтого твердого вещества 3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (15 г, 23,09 ммоль, 92,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,23 (s, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,99 (s, 1Н), 7,89 (s, 2Н), 7,55 (d, J=12 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,40 (s, 1H), 4,46 (s, 2Н), 3,80-3,40 (m, 10Н), 3,30-3,20 (m, 2Н), 3,15-3,07 (m, 4Н), 2,96-2,94 (m, 2Н), 2,00-1,92 (m, 5Н), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 641,3, 643,2 [М+Н]⁺.

Пример 12: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

К раствору N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (1,5 г, 1,887 ммоль) и DIEA (1,219 г, 9,44 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли (метилсульфонил)этен (0,240 г, 2,265 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (672 мг, 0,806 ммоль, 42,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,26 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,22-8,15 (m, 1H), 8,02 (s, 1Н), 7,91 (d, J=1,5 Гц, 2H), 7,59 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,58-4,45 (m, 2H), 4,14 (br. s, 4H), 3,90-3,80 (m, 4H), 3,70 (s, 4H), 3,62 (d, J=12,0 Гц, 2H), 3,23-3,05 (m, 7H), 2,07-1,96 (m, 5H), 1,88 (br. s, 1H), 1,72-1,56 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 675,2, 677,2 [M+H]⁺.

Пример 13: 3-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамида, 4-гидрохлорид

К смеси N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (120 мг, 0,211 ммоль) и 3-бромпропанамида (64,0 мг, 0,421 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли K₂CO₃ (58,2 мг, 0,421 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамида, 4-гидрохлорида (73,66 мг, 0,093 ммоль, 44,2% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,20 (br. s, 1H), 7,94-7,79 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,94 (br. s, 4H), 3,66-3,42 (m, 8H), 3,19-3,05 (m, 4H), 2,85 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,06-1,95 (m, 5H), 1,86 (br. s, 1H), 1,56 (d, J=13,6 Гц, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 640,3, 642,3 [M+H]⁺.

Пример 14: N-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-Тетразол-5-ил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

Стадия 1: N-((1-((2-((6-(4-(2-Цианоэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К смеси N-((1 -((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (300 мг, 0,377 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли акрилонитрил-(2,03 г, 38,3 ммоль) и DIEA (0,659 мл, 3,77 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,5) с получением коричневого твердого вещества N-((1-((2-((6-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (300 мг, 0,270 ммоль, 71,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 8,05-8,01 (m, 1H), 7,83 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,68 (s, 1H), 7,49 (dd, J=2,9, 9,0 Гц, 1H), 7,42 (t,J=1,8 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,75-3,68 (m, 4Н), 3,57-3,55 (m, 4Н), 3,29-3,22 (m, 2Н), 3,12-3,01 (m, 4Н), 2,75-2,69 (m, 2Н), 2,68-2,60 (m, 4Н), 1,94 (s, 3Н), 1,81-1,68 (m, 3Н), 1,64-1,53 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 622,4, 624,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-Тетразол-5-ил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

К смеси N-((1-((2-((6-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (150 мг, 0,135 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли азидотрибутилолово (1 мл, 3,65 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 10 ч в автоклаве. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества N-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-тетразол-5-ил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (28,77 мг, 0,035 ммоль, 26,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,22 (dd, J=2,5, 10,0 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d,J=1,5 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,48 (s, 2Н), 4,12-3,81 (m, 6Н), 3,79-3,70 (m, 2Н), 3,62-3,60 (m, 2Н), 3,45-3,40 (m, 4Н), 3,17-3,03 (m, 4Н), 2,02-1,95 (m, 5Н), 1,88 (br. s, 1H), 1,69-1,54 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 655,3, 657,3 [М+Н]⁺.

Пример 15: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилсульфинил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

Стадия 1: 2-(Метилтио)ацетальдегид

К раствору оксалилдихлорида (2,78 мл, 32,6 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли раствор DMSO (4,62 мл, 65,1 ммоль) в DCM (10 мл) при -78°С по каплям в течение 5 минут. После перемешивания при той же температуре в течение 0,5 ч, раствор 2-(метилтио)этанола (2 г, 21,70 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Затем раствор DIEA (22,74 мл, 130 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С в течение 1,5 ч, затем 30 мл ледяного 1н раствора HCl добавляли. Две фазы отделяли, водную фазу экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3), и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением желтого масла 2-(метилтио)ацетальдегида (800 мг, 7,10 ммоль, 32,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9,39 (t, J=3,5 Гц, 1H), 3,51 (s, 2Н), 1,96 (s, 3Н).

Стадия 2: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилтио)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К раствору 2-(метилтио)ацетальдегида (151 мг, 1,343 ммоль), уксусной кислоты (0,05 мл, 0,873 ммоль), N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (300 мг, 0,448 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли молекулярные сита (200 мг, 0,448 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 70 ч. Затем NaBH₃CN (84 мг, 1,343 ммоль) добавляли к смеси и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением бледно-желтого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилтио)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (70 мг, 0,079 ммоль, 17,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,20 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,00 (d, J=7,l Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2Н), 3,78 (br. s, 2Н), 3,60 (d, J=11,5 Гц, 4Н), 3,53-3,39 (m, 4Н), 3,27-3,02 (m, 6Н), 2,99-2,91 (m, 2Н), 2,21 (s, 3Н), 2,02-1,93 (m, 5Н), 1,85 (s, 1H), 1,63-1,53 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 643,3, 645,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилсульфинил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

К раствору N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилтио)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (60 мг, 0,068 ммоль) в МеОН (5 мл) и Н₂О (1 мл) добавляли Oxone® (20,90 мг, 0,034 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем 1н HCl (вод.) добавляли с доведением значения рН до 6-7. Раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением бледно-желтого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метилсульфинил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (19,81 мг, 0,025 ммоль, 36,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,23 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,14 (dd, J=2,2, 9,7 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d,J=1,8 Гц, 2Н), 7,58-7,46 (m, 2Н), 7,38 (s, 1H), 4,44 (s, 2Н), 4,20-4,00 (m, 4Н), 3,89-3,54 (m, 8Н), 3,53-3,40 (m, 2Н), 3,20-3,00 (m, 4Н), 2,79 (s, 3Н), 2,08-1,89 (m, 5Н), 1,85 (s, 1H), 1,67-1,52 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 659,3, 661,3 [М+Н]⁺.

Соединения согласно примерам 16-25 (Таблица 1) получали в соответствии с методиками, аналогичными таковым, описанным в примере 15.

Пример 26: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-((транс)-3-(метилсульфонамидо)циклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Пример 27: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-((цис)-3-(метилсульфонамидо)циклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-(3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)карбамат

Смесь трет-бутил-(3-оксоциклобутил)карбамата (74,1 мг, 0,400 ммоль), уксусной кислоты (2 мг, 0,033 ммоль), N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (200 мг, 0,334 ммоль) и молекулярных сит (0,2 г) в DCM (8 мл) перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Затем NaBH₃CN (41,9 мг, 0,667 ммоль) добавляли к смеси и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли еще DCM (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (вод., 50 мл × 2). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-(3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)карбамата (250 мг, 0,284 ммоль, 85,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,06 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,85 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,66 (s, 1H), 7,53 (dd, J=2,5, 9,0 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,20 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,61 (d, J=4,5 Гц, 4H), 3,16-3,03 (m, 6H), 2,62 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,16 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,77 (d, J=12,0 Гц, 2H), 1,58 (br. s, 1H), 1,45 (br. s, 9H), 1,38 (d, J=15,6 Гц, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 738,4, 740,3 [M+H]⁺.

Стадия 2: N-((1-((2-((6-(4-(3-Аминоциклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 5-трифторацетат

К раствору трет-бутил-(3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)карбамата (250 мг, 0,284 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением желтого масла N-((1-((2-((6-(4-(3-аминоциклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 5-трифторацетата (300 мг, 0,199 ммоль, 69,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,11 (br. s, 1H), 7,71-7,59 (m, 4Н), 7,35 (s, 1H), 7,01-6,88 (m, 2Н), 4,21 (br. s, 2Н), 3,98 (m, 1Н), 3,51-3,46 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,07 (m 2H), 3,00-2,80 (m, 4H), 2,74-2,57 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,80-1,75 (m, 4H), 1,62 (m, 3H), 1,29-1,22 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 638,3, 640,3[M+H]⁺.

Стадия 3: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-((транс)-3-(метилсульфонамидо)циклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-((цис)-3-(метилсульфонамидо)циклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К раствору N-((1-((2-((6-(4-(3-аминоциклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 5-трифторацетата (300 мг, 0,199 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли DIEA (0,243 мл, 1,390 ммоль). MsCl (0,023 мл, 0,298 ммоль) добавляли к реакционной смеси и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, основные условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((транс)-3-(метилсульфонамидо)циклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (42,14 мг, 0,058 ммоль, 29,4% выход) и белого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((цис)-3-(метилсульфонамидо)циклобутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (18,72 мг, 0,026 ммоль, 13,2% выход): (Транс) ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,06 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,84 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, J=2,9, 9,2 Гц, 1Н), 7,44 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 6,96 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 4,10-3,97 (m, 1H), 3,63 (s, 2Н), 3,62-3,57 (m, 4Н), 3,10 (d,J=6,8 Гц, 2Н), 2,97 (d,J=11,3 Гц, 3Н), 2,93 (s, 3Н), 2,57 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,47 (ddd, J=5,4, 8,0, 13,0 Гц, 2Н), 2,28-2,17 (m, 2Н), 2,12 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 1,96 (s, 3Н), 1,75 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 1,63-1,49 (m, 1H), 1,41-1,27 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 716,2, 718,2 [М+Н]⁺. (Цис) ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,05 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,64 (s, 1Н), 7,52 (dd, J=2,8, 9,3 Гц, 1Н), 7,45 (s, 1H), 7,00 (s, 1Н), 6,96 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 3,70-3,55 (m, 7Н), 3,10 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 2,99-2,91 (m, 5Н), 2,70-2,49 (m, 7Н), 2,10 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 1,96 (s, 3Н), 1,94-1,86 (m, 2Н), 1,74 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 1,55 (br. s, 1H), 1,37-1,30 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 716,2, 718,2 [М+Н]⁺.

Пример 28: N-((1-((2-((6-(4-(2-Аминоэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 5-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-(2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамат.

К смеси N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (400 мг, 0,702 ммоль) и трет-бутил-(2-бромэтил)карбамата (315 мг, 1,405 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли DIEA (0,368 мл, 2,107 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Раствор концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-(2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамата (250 мг, 0,281 ммоль, 40,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,12 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,85 (d, J=18,8 Гц, 3Н), 7,44 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=5,9 Гц, 1H), 6,77 (dd, J=4,8, 8,9 Гц, 1H), 3,92 (s, 2Н), 3,75-3,68 (m, 6Н), 3,55-3,48 (m, 4Н), 3,32-3,28 (m, 2Н), 3,17-3,10 (m, 6Н), 1,99 (s, 3Н), 1,90-1,75 (m, 5Н), 1,45 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 712,3, 714,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((1-((2-((6-(4-(2-Аминоэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 5-гидрохлорид

Раствор трет-бутил-(2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамата (250 мг, 0,351 ммоль) в 4,0 М в EtOAc (20 мл, 80 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) с получением бледно-желтого твердого вещества N-((1-((2-((6-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 5-гидрохлорида (156,68 мг, 0,194 ммоль, 55,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,28-8,24 (m, 2Н), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,58-4,46 (m, 2Н), 4,21 (br. s, 2Н), 3,72 (br. s, 2Н), 3,60 (dd, J=5,9, 17,4 Гц, 8H), 3,41-3,34 (m, 2Н), 3,19-3,11 (m, 4Н), 2,03-1,98 (m, 5Н), 1,89 (br. s, 1H), 1,71-1,60 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 612,3, 614,3 [М+Н]⁺.

Пример 29: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,4-дигидроксибутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Этил-4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-оксобутаноат

К раствору N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (100 мг, 0,176 ммоль) и этил-4-бром-3-оксобутаноата (44,0 мг, 0,211 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0,031 мл, 0,176 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Раствор концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, элюируя (PE/DCM=1/1 R_f=0,4) с получением коричневого масла этил-4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-оксобутаноата (100 мг, 0,115 ммоль, 65,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,23-8,19 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 2Н), 7,89 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 4,61 (s, 2Н), 4,46 (s, 2Н), 4,14-4,09 (m, 4H), 4,02-3,88 (m, 4H), 3,60 (m, 6H), 3,17-3,04 (m, 4H), 2,04-1,93 (m, 5H), 1,89-1,72 (m, 1H), 1,67-1,51 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,1 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 697,3, 699,3 [M+H]⁺.

Стадия 2: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,4-дигидроксибутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

К раствору этил-4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин- 1-ил)-3-оксобутаноата (50 мг, 0,072 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли NaBH₄ (10 мг, 0,264 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) с получением белого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,4-дигидроксибутил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (14,88 мг, 0,018 ммоль, 25,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,19-8,15 (m, 1H), 7,86 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,83-7,76 (m, 2Н), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 4,54-4,35 (m, 5Н), 4,25 (br. s, 1H), 3,86-3,69 (m, 4Н), 3,60 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,43-3,40 (m, 4Н), 3,13 (br. s, 4Н), 2,58 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 2,04-1,92 (m, 5Н), 1,83 (br. s, 2Н), 1,75-1,71 (m, 1H), 1,53 (d,J=14,1 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 657,3, 659,3 [М+Н]⁺.

Пример 30: (2-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфоновой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Диэтил-(2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат

Смесь N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (200 мг, 0,252 ммоль), K₂CO₃ (174 мг, 1,258 ммоль) и диэтилвинилфосфоната (83 мг, 0,503 ммоль) (25%) в воде (3 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), затем экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла диэтил-(2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин- 1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфоната (200 мг, 0,218 ммоль, 87,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,11 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,75 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,45-7,36 (m, 2Н), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,10 (m, 4Н), 3,54 (d, J=4,9 Гц, 4Н), 3,48 (s, 2Н), 3,15 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,84 (m, 2Н), 2,77-2,66 (m, 2Н), 2,63-2,56 (m, 4Н), 2,10-1,97 (m, 4Н), 1,95 (s, 3Н), 1,72-1,60 (m, 5Н), 1,31 (m, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 733,2, 735,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: (2-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфоновой кислоты, 4-гидрохлорид

К смеси диэтил-(2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфоната (150 мг, 0,164 ммоль) в концентрированной HCl (3 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества (2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфоновой кислоты, 4-гидрохлорида (70,4 мг, 0,085 ммоль, 51,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,19 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,91-7,85 (m, 4Н), 7,51 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,37-7,29 (m, 2Н), 4,80 (s, 2Н), 4,57-4,40 (m, 2Н), 3,64-3,44 (m, 8Н), 3,38-3,33 (m, 2Н), 3,18-3,03 (m, 4Н), 2,36-2,24 (m, 2Н), 2,06-1,91 (m, 6Н), 1,64-1,47 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 677,2, 679,1 [М+Н]⁺.

Пример 31: 2-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этилкарбамата, 4-гидрохлорид

К раствору N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (900 мг, 0,587 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли CDI (114 мг, 0,704 ммоль) и DIEA (0,5 мл, 2,86 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч, затем гидроксид аммония (0,2 мл, 5,14 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 7 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этилкарбамата, 4-гидрохлорида (219,42 мг, 0,273 ммоль, 46,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,22 (br. s, 1H), 7,95 (br. s, 2Н), 7,90 (s, 2Н), 7,53 (s, 1H), 7,37 (br. s, 2H), 4,52-4,41 (m, 4H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,97 (d, J=5,0 Гц, 1H), 3,84 (br. s, 2H), 3,69-3,50 (m, 6H), 3,42 (br. s, 2H), 3,21-3,05 (m, 4H), 2,07-1,94 (m, 5H), 1,87 (br. s, 1H), 1,68-1,53 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 656,2, 658,2 [M+H]⁺.

Пример 32: N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(N-метилметилсульфонамидо)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

Стадия 1: 2-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этилметансульфонат

К суспензии N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (200 мг, 0,306 ммоль) и DIEA (0,161 мл, 0,919 ммоль) в DCM (10 мл), перемешиваемой при 0°С, добавляли MsCl (0,031 мл, 0,398 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Воду (30 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтой смолы 2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этилметансульфоната (260 мг, 0,292 ммоль, 95,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,08 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,86-7,69 (m, 3Н), 7,46 (dd, J=2,6, 9,3 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,80 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,20 (br s, 2Н), 4,19-3,90 (m, 2Н), 3,64-3,61 (m, 2Н), 3,57-3,40 (m, 8Н), 3,28-3,15 (m, 2Н), 3,07 (s, 3Н), 2,88-2,73 (m, 4Н), 1,92 (s, 3Н), 1,82-1,73 (m, 5Н); ЭС-ЖХМС m/z 691,1, 693,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метиламино)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Смесь 2-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этилметансульфоната (260 мг, 0,292 ммоль) в метанамине (30% в этаноле, 10 мл, 0,292 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Эту реакционную смесь концентрировали и остаток делили между DCM (50 мл) и водой (30 мл), экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метиламино)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (220 мг, 0,278 ммоль, 95,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,13 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,78 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,46-7,37 (m, 2Н), 7,34 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,73 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,56 (br. s, 1H), 3,60-3,52 (m, 4Н), 3,17 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,88 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 2,74 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,66-2,53 (m, 8Н), 2,48 (s, 3Н), 2,08-1,94 (m, 5Н), 1,69-1,64 (m, 2Н), 1,60-1,53 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 626,3, 628,4 [М+Н]⁺.

Стадия 3: N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(N-метилметилсульфонамидо)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

К суспензии N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(метиламино)этил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (200 мг, 0,253 ммоль) и DIEA (0,133 мл, 0,759 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли MsCl (0,030 мл, 0,380 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением бледно-желтого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-(N-метилметилсульфонамидо)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (113,21 мг, 0,131 ммоль, 51,9% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,22 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=2,6, 9,7 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,56-7,47 (m, 2Н), 7,39 (s, 1H), 4,46 (s, 2Н), 4,03-3,43 (m, 14Н), 3,19-3,05 (m, 4Н), 3,03-2,92 (m, 6Н), 2,03-1,93 (m, 5Н), 1,86 (br. s, 1H), 1,69-1,56 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 704,2, 706,2 [M+H]⁺.

Пример 33: 4-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутановой кислоты, 3-гидрохлорид

Стадия 1: Метил-4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутаноат

Смесь N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (200 мг, 0,316 ммоль), 4-метокси-4-оксобутановой кислоты (50,1 мг, 0,379 ммоль), DIEA (0,331 мл, 1,896 ммоль) и HATU (180 мг, 0,474 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали и остаток делили между DCM (30 мл) и H₂O (20 мл), экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1/10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества метил-4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутаноата (200 мг, 0,266 ммоль, 84,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,58 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,30-8,22 (m, 1H), 8,05 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,80 (d,J=1,8 Гц, 2Н), 7,45 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,96 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 4,31 (s, 2Н), 3,76-3,70 (m, 5Н), 3,67-3,65 (m, 2Н), 3,55-3,45 (m, 4Н), 3,26-3,19 (m, 2Н), 3,12 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 3,00-2,97 (m, 2Н), 2,79-2,58 (m, 4Н), 2,03-1,96 (m, 5Н), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 683,2, 685,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 4-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутановой кислоты, 3-гидрохлорид.

Смесь метил-4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутаноата (200 мг, 0,266 ммоль), гидроксида натрия (21,30 мг, 0,532 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 20°С в течение 10 ч. Затем смесь концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества 4-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутановой кислоты, 3-гидрохлорида (40,34 мг, 0,049 ммоль, 18,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,21 (d, J=11,5 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,98 (br. s, 1H), 7,90 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,48 (s, 2Н), 3,95-3,79 (m, 8Н), 3,62 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,18-3,07 (m, 4Н), 2,76-2,71 (m, 2Н), 2,70-2,63 (m, 2Н), 2,04-1,97 (m, 5Н), 1,88-1,86 (m, 1H), 1,63-1,61 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 669,2, 671,2 [М+Н]⁺.

Пример 34: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Метил-1-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)циклопропанкарбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата, 3-гидрохлорида (2 г, 2,77 ммоль), 1-(метоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,379 г, 2,63 ммоль), DIEA (4,84 мл, 27,7 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли HATU (2,105 г, 5,54 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,6) с получением желтого твердого вещества метил-1-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)циклопропанкарбоксилата (1,1 г, 1,932 ммоль, 69,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,98 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (s, 2Н), 7,64 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2Н), 6,87-6,81 (m, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 3,71-3,62 (m, 7Н), 3,55-3,48 (m, 4Н), 1,48-1,43 (m, 2Н), 1,30-1,25 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 557,2, 559,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Метил-1-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)циклопропанкарбоксилат

К раствору метил-1-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)циклопропанкарбоксилата (1,1 г, 1,932 ммоль) и DIEA (1,026 мл, 5,79 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли MsCl (0,314 мл, 3,86 ммоль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Затем раствор промывали водой (50 мл × 3). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества метил-1-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)циклопропанкарбоксилата (1,2 г, 1,764 ммоль, 91,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,07 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,66 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,42-7,27 (m, 3Н), 6,84 (s, 1H), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,20 (s, 2Н), 3,77-3,71 (m, 2Н), 3,68 (s, 3Н), 3,60 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,53 (dd, J=5,3, 15,9 Гц, 4Н), 3,05 (s, 3Н), 1,50-1,46 (m, 2Н), 1,33-1,29 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 635,1, 637,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 1-(4-(5-((4-((4-(((трет-Бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)циклопропанкарбоновая кислота

К смеси метил-1-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)циклопропанкарбоксилата (1,2 г, 1,764 ммоль), K₂CO₃ (1,3 г, 9,41 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамат (0,567 г, 2,65 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 8 ч, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,4) с получением коричневого твердого вещества 1-(4-(5-((4-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (700 мг, 0,757 ммоль, 42,9% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,08 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 7,43-7,29 (m, 3Н), 7,04 (s, 1H), 6,49 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,82-3,63 (m, 6Н), 3,49-3,47 (m, 4Н), 3,18-3,16 (m, 2Н), 3,04-3,00 (m, 2Н), 1,77-1,74 (m, 3Н), 1,43 (s, 9Н), 1,30-1,26 (m, 4Н), 1,24 (s, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 739,3, 741,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат

К смеси 1-(4-(5-((4-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (150 мг, 0,162 ммоль) в THF (30 мл) добавляли BH₃⋅DMS (0,032 мл, 0,324 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч, затем гасили добавлением МеОН (20 мл). Реакционную смесь концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (230 мг, 0,090 ммоль, 55,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,02 (br. s, 1H), 7,67 (br. s, 2Н), 7,38-7,21 (m, 3H), 6,97 (br. s, 1H), 6,45 (br. s, 1Н), 4,73 (s, 2Н), 3,76-3,56 (m, 5Н), 3,42-3,40 (m, 5Н), 3,12-3,10 (m, 2Н), 2,98-2,97 (m, 2Н), 2,52-2,33 (m, 4Н), 1,67-1,65 (m, 3H), 1,37 (s, 9Н), 1,30-1,18 (m, 6Н); ЭС-ЖХМС m/z 711,3, 713,3[М+Н]⁺.

Стадия 5: (1-((4-(5-((4-((4-(Аминометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метанола, 5 - гидрохлорид

К раствору трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(1-(гидроксиметил)циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (230 мг, 0,089 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в МеОН, 10 мл, 40,0 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/N₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением коричневого твердого вещества (1-((4-(5-((4-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метанола, 5-гидрохлорида (35 мг, 0,039 ммоль, 44,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,17 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,81 (dd, J=2,6, 9,3 Гц, 1H), 7,49 (s, 1Н), 7,34 (s, 1H), 7,25 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,46 (s, 4Н), 3,94-3,93 (m, 2Н), 3,67-3,58 (m, 4Н), 3,51-3,36 (m, 4Н), 3,29-3,10 (m, 4Н), 2,92 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,11-2,00 (m, 3H), 1,76-1,73 (m, 2Н), 0,88-0,75 (m, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 611,3, 613,3[М+Н]⁺.

Стадия 6: (1-((4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метилацетат

К раствору (1-((4-(5-((4-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метанола, 5-гидрохлорида (30 мг, 0,033 ммоль) и DIEA (0,059 мл, 0,335 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли Ac₂O (3,79 мкл, 0,040 ммоль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем промывали водой (50 мл × 3). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества (1-((4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метилацетата (32 мг, 0,032 ммоль, 96,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,05 (s, 1H), 7,70 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (m, 2Н), 7,27 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,61 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 3,51-3,48 (m, 8Н), 3,10 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,82-2,81 (m, 2Н), 2,68-2,66 (m, 4Н), 2,61-2,49 (m, 2Н), 1,94-1,92 (m, 6Н), 1,63-1,60 (m, 3H), 1,32-1,15 (m, 2Н), 0,52-0,48 (m, 2Н), 0,42-0,38 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 695,3, 697,4 [М+Н]⁺.

Стадия 7: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

К смеси (1-((4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метилацетата (32 мг, 0,032 ммоль) в THF (5 мл) и воде (5 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (6,76 мг, 0,161 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 20 мин, затем концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением беловатого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (11,13 мг, 0,014 ммоль, 43,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,20 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=2,4, 9,5 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,51 (s, 1H), 7,44 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,44 (s, 4Н), 3,97-3,95 (m, 2Н), 3,64-3,54 (m, 5Н), 3,35-3,34 (m, 5Н), 3,17-3,02 (m, 4Н), 2,06-1,93 (m, 5Н), 1,84-1,83 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 2Н), 0,81-0,67 (m, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 653,3, 655,3 [М+Н]⁺.

Пример 35: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил) ацетамида, 4-гидрохлорид

Стадия 1: 1-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон

К раствору (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола, 3-гидрохлорида (1,9 г, 3,22 ммоль) и DIEA (5,69 мл, 32,2 ммоль) в DCM (120 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (0,749 мл, 3,86 ммоль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали, разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл) и экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества 1-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанона (1,7 г, 2,87 ммоль, 89,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,12 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,73 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,47-7,39 (m, 2Н), 7,32 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,76 (s, 2Н), 3,84-3,81 (m, 2Н), 3,75 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 3,63 (dd, J=5,7, 11,0 Гц, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 527,1, 529,1[М+Н]⁺.

Стадия 2: (2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метилметансульфонат

К смеси 1-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанона (1,7 г, 2,87 ммоль) и DIEA (2,004 мл, 11,48 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли MsCl (0,447 мл, 5,74 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (2,2 г, 2,60 ммоль, 91,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,08 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,66 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,43-7,27 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,25-5,16 (m, 2H), 3,79 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,60 (dd, J=5,3, 11,0 Гц, 4H), 3,09-3,02 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 605,1, 607,1[M+H]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат

К смеси (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (2,2 г, 2,60 ммоль) и K₂CO₃ (1,3 г, 9,41 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамат (0,836 г, 3,90 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (2 г, 2,178 ммоль, 84,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,11-8,08 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,71-7,68 (m, 1Н), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,37 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,29 (t, J=1,8 Гц, 1H), 6,84-6,76 (m, 1H), 6,75-6,68 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 4Н), 3,65-3,59 (m, 2Н), 3,52-3,48 (m, 2Н), 3,30 (d, J=12,6 Гц, 2Н), 3,02-2,99 (m, 4Н), 2,02-1,91 (m, 2Н), 1,79 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,65 (d, J=12,6 Гц, 3H), 1,41-1,40 (m, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 723,3, 725,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: трет-Бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат

К смеси трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (1,7 г, 1,851 ммоль) в THF (5 мл) и воде (5 мл) добавляли NaOH (0,148 г, 3,70 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 20 мин, затем концентрировали, разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1, R_f=0,5) с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (1,2 г, 1,663 ммоль, 90,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,10 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,77-7,73 (m, 2Н), 7,42-7,37 (m, 2Н), 7,31 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,75-6,68 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 4Н), 3,48 (s, 2Н), 3,05-3,00 (m, 6Н), 2,85 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,03-1,96 (m, 2Н), 1,66 (d, J=12,1 Гц, 3H), 1,41 (s, 9Н), 1,33-1,26 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 627,3, 629,3[М+Н]⁺.

Стадия 5: трет-Бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат

К смеси трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (300 мг, 0,416 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (85 мг, 0,499 ммоль), DIEA (0,726 мл, 4,16 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли EDC (80 мг, 0,416 ммоль) и HOBt (63,7 мг, 0,416 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч, затем концентрировали и разбавляли DCM (50 мл) и водой (50 мл), экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1, R_f=0,5) с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (240 мг, 0,294 ммоль, 70,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,09 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,40 (dd, J=2,5, 9,0 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,69-6,60 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 4Н), 3,57-3,48 (m, 4Н), 3,29 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 3,02-2,95 (m, 2Н), 2,50-2,47 (m, 2Н), 1,79-1,76 (m, 2Н), 1,70-1,69 (m, 1H), 1,48-1,47 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,17-1,07 (m, 2H), 1,04-0,98 (m, 2H), 0,92-0,81 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 711,4, 713,4 [M+H]⁺.

Стадия 6: трет-Бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат

К смеси трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(1-гидроксицикло-пропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (230 мг, 0,282 ммоль) в THF (5 мл) добавляли BH₃⋅DMS (0,085 мл, 0,846 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Реакционный раствор гасили добавлением МеОН (20 мл). Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,5) с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (180 мг, 0,132 ммоль, 46,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,06 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,68-7,65 (m, 2Н), 7,40-7,36 (m, 2Н), 7,26 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,67 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,73-3,72 (m, 4Н), 3,42 (s, 2Н), 3,05-3,00 (m, 6Н), 2,98-2,96 (т 4Н), 2,84 (br. s, 2Н), 2,09-2,08 (m, 3H), 1,70-1,65 (m, 2Н), 1,39-1,36 (m, 9Н), 0,90-0,85 (m, 2Н), 0,45-0,40 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 697,4, 699,4 [М+Н]⁺.

Стадия 7: 1-((4-(5-((4-((4-(Аминометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклопропанола, 5-гидрохлорид

Раствор трет-бутил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (180 мг, 0,132 ммоль) в растворе HCl (4,0 М в EtOAc, 5 мл, 20,00 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением коричневого твердого вещества 1-((4-(5-((4-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклопропанола, 5-гидрохлорида (110 мг, 0,111 ммоль, 85,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,20 (br. s, 1H), 8,06-7,94 (m, 2Н), 7,92-7,85 (m, 2Н), 7,52-7,50 (m, 2Н), 7,41-7,36 (m, 1Н), 4,51-4,39 (m, 4Н), 4,00-3,80 (m, 4Н), 3,69-3,55 (m, 4Н), 3,50-3,36 (m, 4Н), 2,90-2,88 (m, 2Н), 2,10-2,00 (m, 3H), 1,80-1,71 (m, 2Н), 0,98-0,90 (m, 2Н), 0,88-0,77 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 597,3, 599,3 [М+Н]⁺.

Стадия 8: N-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорид

К раствору 1-((4-(5-((4-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклопропанола, 5-гидрохлорида (110 мг, 0,111 ммоль) и DIEA (0,197 мл, 1,114 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли Ac₂O (0,023 мл, 0,245 ммоль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое растворяли в THF (20 мл) и воде (5 мл), затем LiOH⋅Н₂О (16,53 мг, 0,394 ммоль) добавляли к раствор. Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч, затем концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-((1-гидроксициклопропил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (48,85 мг, 0,062 ммоль, 79,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,33-8,21 (m, 2Н), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,67 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1Н), 4,47 (br. s, 4Н), 3,96 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,84 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,65-3,49 (m, 4Н), 3,44 (s, 2Н), 3,22-3,06 (m, 4Н), 2,07-1,95 (m, 5Н), 1,89 (br. s, 1H), 1,66 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,00-0,93 (m, 2Н), 0,87-0,80 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 639,2, 641,2 [М+Н]⁺.

Пример 36: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил) окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-N-этилацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,1 г, 1,624 ммоль) и К₂СО₃ (0,673 г, 4,87 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли N-этил-2-(пиперидин-4-ил)ацетамида, гидрохлорид (0,576 г, 1,949 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,6) с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 0,975 ммоль, 60,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,29 (s, 2Н), 7,99 (s, 1Н), 7,70 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 6,89 (s, 1H), 3,82-3,79 (т.4Н), 3,65-3,64 (m, 4Н), 3,53-3,49 (m, 6Н), 3,08 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,02-2,00 (m, 2Н), 1,84 (br. s, 2Н), 1,70-1,68 (m, 3H), 1,48 (s, 9Н), 1,29-1,26 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 683,3, 685,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-N-этилацетамида, 4-гидрохлорид

Раствор трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 0,975 ммоль) в растворе HCl (4,0 М в МеОН, 5 мл, 88 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого твердого вещества 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-N-этилацетамида, 4-гидрохлорида (800 мг, 0,950 ммоль, 97,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,28 (dd, J=2,4, 9,9 Гц, 1H), 8,23 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,66 (d, J=10,1 Гц, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 4,47 (s, 2Н), 4,11-4,06 (m, 4Н), 3,54-3,49 (m, 4Н), 3,31-3,29 (m, 2Н), 3,24-3,12 (m, 4Н), 2,22 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 2,10 (br. s, 1H), 1,96 (d, J=13,7 Гц, 2Н), 1,78-1,68 (m, 2Н), 1,12 (t, J=7,3 Гц, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 583,3, 585,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил) окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-N-этилацетамид

К смеси 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-N-этилацетамида, 3-гидрохлорида (200 мг, 0,250 ммоль), АсОН (1,431 мкл, 0,025 ммоль) и 4 Å молекулярных сит (200 мг, 0,250 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 3-(метилсульфонил)пропаналь (170 мг, 1,000 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч в атмосфере N₂, затем NaBH₃CN (15,71 мг, 0,250 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением остатка, который делили между DCM (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (вод., 50 мл), отделяли и водную фазу экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, основные условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-N-этилацетамида (41,56 мг, 0,059 ммоль, 23,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,03 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,83 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,63 (s, 1H), 7,50 (dd, J=2,9, 9,0 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,98-6,92 (m, 2Н), 4,60 (s, 2Н), 3,61-3,54 (m, 6Н), 3,22 (d, J=10,1 Гц, 2Н), 3,18 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 2,99 (s, 2Н), 2,92 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 2,65-2,61 (m, 3H), 2,57 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2,10 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,07 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 1,70 (d, J=13,2 Гц, 3H), 1,40-1,28 (m, 4Н), 1,10 (t, J=7,3 Гц, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 703,3, 705,3 [М+Н]⁺.

Пример 37: 1-(2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)-N-метилметанамина, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,474 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли метанамин (в EtOH, 1,895 г, 7,37 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH=10/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,334 ммоль, 22,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,30 (s, 2Н), 7,74 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,43 (s, 1H), 7,34 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,83 (br. s, 6Н), 3,53 (d, J=4,4 Гц, 4Н), 2,50 (s, 3H), 1,49 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 545,2, 547,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,334 ммоль) и DIEA (0,2 мл, 1,145 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли CbzCl (0,057 мл, 0,401 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, затем концентрировали до неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=3/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,5), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,219 ммоль, 65,4% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,31 (br. s, 2Н), 7,76-7,67 (m, 2Н), 7,44-7,33 (m, 4Н), 7,25 (br. s, 2Н), 6,91-6,78 (m, 2Н), 5,21-5,14 (m, 2Н), 4,59 (br. s, 2H), 3,84-3,79 (m, 4H), 3,51 (br. s, 4H), 3,02 (br. s, 3H), 1,49 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 679,2, 681,2 [M+H]⁺.

Стадия 3: Бензил-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамата, 3-гидрохлорид

Раствор трет-бутил-4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,219 ммоль) в растворе HCl (4 M в EtOAc, 10 мл, 40,0 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением коричневого твердого вещества бензил-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамата, 4-гидрохлорида (150 мг, 0,186 ммоль, 85,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,50-8,46 (m, 2Н), 7,77 (br. s, 1H), 7,70 (br. s, 1H), 7,46-7,19 (m, 7Н), 6,90-6,85 (m, 1Н), 5,22-5,13 (m, 2Н), 4,62 (br. s, 2Н), 4,14 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 3,36-3,33 (m, 4Н), 3.04 (s, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 579,1, 581,1 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Бензил-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамат

К смеси бензил-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамата, 3-гидрохлорида (160 мг, 0,188 ммоль), АсОН (1,076 мкл, 0,019 ммоль) и 4 Å молекулярных сит (200 мг, 0,188 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 3-(метилсульфонил)пропаналь (128 мг, 0,752 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч в атмосфере N₂, затем NaBH₃CN (11,81 мг, 0,188 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 20°С в течение еще 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением остатка, который распределяли между DCM (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), отделяли и экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ТСХ и сушили методом лиофилизации с получением желтого твердого вещества бензил-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамата (120 мг, 0,142 ммоль, 76,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,32 (br. s, 2Н), 7,81-7,69 (m, 2Н), 7,48-7,23 (m, 7Н), 6,93-6,82 (m, 1H), 5,26-5,12 (m, 2Н), 4,62 (s, 2Н), 3,89-3,87 (m, 4Н), 3,25-3,23 (m, 4Н), 3.05 (s, 3H), 2,59-2,57 (m, 4Н), 2,17 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 699,1, 701,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 1-(2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)-N-метилметанамина, 4-гидрохлорид

Раствор бензил-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамата (120 мг, 0,142 ммоль) в TFA (5 мл, 64,9 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 1-(2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-(метилсульфонил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)-N-метилметанамина, 4-гидрохлорида (43,9 мг, 0,061 ммоль, 43,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,46 (s, 2Н), 7,85 (s, 2Н), 7,79 (s, 1H), 7,52 (br. s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,35 (s, 2Н), 3,73 (br. s, 2Н), 3,50-3,37 (m, 6Н), 3,23 (br. s, 4Н), 3,06 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,40-2,29 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 565,1, 567,1 [М+Н]⁺.

Пример 38: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Бензил-4-((ацетилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси бензил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (4 г, 9,77 ммоль), К₂СО₃ (4,05 г, 29,3 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли этантиовую S-кислоту (1,488 г, 19,55 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл), отделяли и водную фазу экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=10/1 - 3/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=5/1, R_f=0,3), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества бензил-4-((ацетилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилата (3 г, 7,32 ммоль, 74,9% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,47-7,08 (m, 5Н), 5,10 (s, 2Н), 4,29-4,04 (m, 2Н), 2,90-2,59 (m, 4Н), 2,32 (s, 3H), 1,81-1,67 (m, 2Н), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,25-1,06 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 308,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Дибензил-4,4'-(дисульфандиилбис(метилен))бис(пиперидин-1-карбоксилат)

К раствору бензил-4-((ацетилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилата (2,4 г, 5,86 ммоль) в МеОН (20 мл) и воде (10 мл) добавляли К₂СО₃ (809 мг, 5,86 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч, затем разбавляли водой (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества дибензил-4,4'-(дисульфандиилбис(метилен))бис(пиперидин-1-карбоксилата) (2 г, 2,65 ммоль, 90,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,29 (m, 10Н), 5,13 (s, 4Н), 4,25-4,13 (m, 4Н), 2,79 (br. s, 4Н), 2,61 (d, J=6,0 Гц, 4Н), 1,88-1,78 (m, 6Н), 1,17 (d, J=9,5 Гц, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 529,2 [М+H]⁺.

Стадия 3: Бензил-4-(меркаптометил)пиперидин- 1-карбоксилат

К смеси дибензил-4,4'-(дисульфандиилбис(метилен))бис(пиперидин-1-карбоксилата) (1900 мг, 2,52 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл, 175 ммоль) добавляли порошкообразный цинк (822 мг, 12,58 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества бензил-4-(меркаптометил)пиперидин-1-карбоксилата (1200 мг, 4,38 ммоль, 87,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,38-7,24 (m, 5Н), 5,11 (s, 2Н), 4,19 (br. s, 2Н), 2,75 (br. s, 2Н), 2,44 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,82 (d, J=12,3 Гц, 2H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,13 (d, J=10,1 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 266,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Бензил-4-((хлорсульфонил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Перемешиваемую суспензию бензил-4-(меркаптометил)пиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 2,189 ммоль) в воде (10 мл) и THF (10 мл) барботировали при 0-5°С хлором в течение 20 мин. Смесь продували N₂ для удаления избытка хлора, затем концентрировали. Остаток разбавляли DCM (50 мл) и водой (50 мл), экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла бензил-4-((хлорсульфонил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (900 мг, 0,651 ммоль, 29,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,36-7,23 (m, 5Н), 5,08-5,03 (m, 2Н), 4,14-4,06 (m, 2Н), 2,80-2,77 (m, 2Н), 2,56-2,53 (m, 2Н), 1,93-1,82 (m, 3H), 1,20-1,15 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 332,0 [М+Н]⁺.

Стадия 5: Бензил-4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор бензил-4-((хлорсульфонил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (900 мг, 0,651 ммоль) в THF (10 мл) охлаждали до -40°С, затем газообразный аммиак медленно пропускали в течение 20 мин. Смесь концентрировали и остаток переносили в DCM (100 мл) и воду (100 мл), экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением коричневого твердого вещества бензил-4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-карбоксилата (110 мг, 0,343 ммоль, 52,7% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,40-7,31 (m, 5Н), 5,13 (s, 2Н), 4,14 (d, J=13,6 Гц, 2Н), 3,06 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 2,92 (br. s, 2Н), 2,26-2,17 (m, 1Н), 1,98 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 1,30 (dd, J=3,8, 12,3 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 313,1 [М+Н]⁺.

Стадия 6: Пиперидин-4-илметансульфонамид

К раствору бензил-4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-карбоксилата (110 мг, 0,343 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 10% Pd/C (36,5 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв.дюйм), затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества пиперидин-4-илметансульфонамида (60 мг, 0,303 ммоль, 88,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,17-2,93 (m, 4Н), 2,42-2,13 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 2Н), 1,64-1,44 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 179,1 [М+Н]⁺.

Стадия 7: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К смеси этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (160 мг, 0,191 ммоль) и K₂CO₃ (132 мг, 0,953 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли пиперидин-4-илметансульфонамид (60 мг, 0,303 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали. Остаток переносили в DCM (50 мл) и воду (50 мл), экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (200 мг, 0,085 ммоль, 44,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,68 (s, 2Н), 7,52 (s, 2Н), 7,47 (s, 2Н), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,13 (m, 2Н), 3,49-3,45 (m, 12Н), 3,17-3,02 (m, 4Н), 2,73-2,71 (m, 2Н), 2,34-2,31 (m, 2Н), 1,98-1,92 (m, 2Н), 1,65-1,60 (m, 3H), 1,27-1,21 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 691,3, 693,2 [М+Н]⁺.

Стадия 8: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

К смеси этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (200 мг, 0,085 ммоль) в THF (5 мл) и воде (5 мл) добавляли LiOH⋅Н₂О (17,84 мг, 0,425 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч, затем значение рН доводили до 5-7 раствором HCl (вод., 2,0 М). Смесь концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(сульфамоилметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (10,3 мг, 0,013 ммоль, 15,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,18 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,84 (dd, J=2,9, 9,3 Гц, 1H), 7,51 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,27 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,44 (s, 2Н), 3,74-3,57 (m, 4Н), 3,53 (t, J=6,9 Гц, 4Н), 3,34-3,30 (m, 4Н), 3,27-3,14 (m, 2Н), 3,11 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,93 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,29-2,26 (m, 3H), 1,81-1,66 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 663,2, 665,2 [М+Н]⁺.

Пример 39: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота

Стадия 1: трет-Бутил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (3 г, 13,93 ммоль) и DIEA (5,40 г, 41,8 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли MsCl (1,303 мл, 16,72 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем воду (50 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (25 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (4 г, 12,95 ммоль, 93,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,14 (s, 2Н), 4,06 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 3,00 (s, 3H), 2,70 (t, J=12,1 Гц, 2Н), 1,95-1,86 (m, 1Н), 1,73 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,44 (s, 9Н), 1,25-1,18 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 238,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-((метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (4 г, 12,95 ммоль) и метантиолята натрия (3,63 г, 51,8 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K₂CO₃ (3,58 г, 25,9 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=1/0 - 1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,45), объединяли и концентрировали с получением желтого масла трет-бутил-4-((метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,6 г, 5,87 ммоль, 45,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,14-4,04 (m, 2Н), 2,68 (t, J=12,1 Гц, 2Н), 2,41 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,08 (s, 3H), 1,79 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,62-1,60 (m, 1Н), 1,44 (s, 9Н), 1,17-1,07 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 190,2 [M-f-Bu+H]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-((метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,834 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли m-СРВА (745 мг, 3,67 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, затем фильтровали. Остаток концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=1/0 - 1/3). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=1/1, R_f=0,25), объединяли и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (310 мг, 0,894 ммоль, 48,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,11 (s, 2Н), 2,96 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,77 (t, J=11,3 Гц, 2H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,94 (d, J=12,5 Гц, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,33-1,29 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 222,1 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 4: 4-((Метилсульфонил)метил)пиперидин

Смесь трет-бутил-4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,577 ммоль) в 4,0 М HCl в EtOAc, (10 мл, 40,0 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Образовывался белый осадок. После фильтрования отфильтрованный осадок сушили с получением белого твердого вещества 4-((метилсульфонил)метил)пиперидина, гидрохлорида (130 мг, 0,547 ммоль, 95,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,39 (d,J=12,8 Гц, 2Н), 3,19 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 3,10-3,03 (m, 2Н), 3,01 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,19 (d, J=14,6 Гц, 2Н), 1,69-1,57 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 178,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (230 мг, 0,287 ммоль) и 4-((метилсульфонил)метил)пиперидина, гидрохлорида (130 мг, 0,547 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли К₂СО₃ (119 мг, 0,862 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, затем фильтровали. Остаток концентрировали с получением желтого твердого вещества этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (230 мг, 0,200 ммоль, 69,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,02 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,85-7,76 (m, 2Н), 7,61 (s, 1Н), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,61-3,58 (m, 2Н), 3,56-3,51 (m, 4Н), 3,11 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 2,99 (s, 3H), 2,92 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 2,78-2,74 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 4H), 2,60-2,54 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,96 (d, J=11,5 Гц, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 690,3, 692,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота

К раствору этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (230 мг, 0,200 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NaOH (15,98 мг, 0,400 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. 1н HCl добавляли с доведением значения рН до 4-5. Раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((метилсульфонил)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (89,96 мг, 0,104 ммоль, 52,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,23 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,47 (s, 2Н), 3,63 (d, J=12,0 Гц, 10Н), 3,28-3,11 (m, 6Н), 3,03 (s, 3H), 2,97 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,42 (s, 1H), 2,30-2,27 (m, 2Н), 1,83 (q, J=2,0 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 662,2, 664,2 [М+Н]⁺.

Пример 40: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорид

Стадия 1: 1-((1-((2-(Бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина

6,3 г смеси, которая содержала 2-(бензилокси)-4-(хлорметил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин (40%) и (2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метилметансульфонат (60%), добавляли к раствору гидрохлорида 1-метил-3-(пиперидин-4-илметил)мочевины (3,46 г, 16,64 ммоль) и К₂СО₃ (8,62 мл, 49,9 ммоль) в DMF (75 мл). Смесь перемешивали при 65°С в течение 8 ч, затем охлаждали и Н₂О (200 мл) добавляли. Образовывался розовый осадок. Смесь фильтровали и отфильтрованный осадок сушили с получением розового твердого вещества 1-((1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины (6,7 г, 11,74 ммоль, 70,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,94-7,81 (m, 2Н), 7,50 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,44-7,27 (m, 5Н), 6,77 (s, 1H), 5,46 (s, 2Н), 4,38 (br. s, 1H), 4,24 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 3,46 (s, 2H), 3,08 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,86 (d, J=13,5 Гц, 2H), 2,77 (d, J=4,9 Гц, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,50-1,48 (m, 1H), 1,36-1,22 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 513,2, 515,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины гидрохлорид

Смесь 1-((1-((2-(бензилокси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины (6,7 г, 12,40 ммоль) и концентрированного раствора HCl (30 мл, 365 ммоль) в DCM (30 мл) перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Неочищенное вещество концентрировали с получением желтого твердого вещества 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины гидрохлорида (5,3 г, 9,80 ммоль, 79,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,01 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,70 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 6,78 (s, 1Н), 4,27-4,14 (m, 2Н), 3,44-3,29 (m, 2Н), 3,14-3,10 (m, 2Н), 2,90 (s, 3H), 2,72-2,71 (m, 2Н), 1,78-1,76 (m, 2Н), 1,58-1,55 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 423,2, 425,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 1-((1-((2-((6-Бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина

Смесь 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-гидроксипиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины (2 г, 4,72 ммоль), 2-бром-5-фторпиридина (4,16 г, 23,62 ммоль) и K₂CO₃ (1,959 г, 14,17 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 140°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали и остаток делили между DCM (100 мл) и Н₂О (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=1/0 - 20/1). Все фракции, в которых с помощью ТСХ определяли содержание продукта (DCM/MeOH=20/1, R_f=0,25), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества 1-((1-((2-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины (390 мг, 0,606 ммоль, 12,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,31 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,83-7,74 (m, 2Н), 7,72-7,61 (m, 3H), 7,43 (s, 1Н), 7,09 (s, 1H), 3,68-3,58 (m, 2Н), 3,07-2,88 (m, 4Н), 2,67 (s, 3H), 2,10 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 1,72 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,37-1,20 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 580,1, 582,1 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорид

Смесь 1-((1-((2-((6-бромпиридин-3-ил)окси)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины (250 мг, 0,432 ммоль), 2-(пиперазин-1-ил)этанола (112 мг, 0,863 ммоль), Xantphos (24,97 мг, 0,043 ммоль), Cs₂CO₃ (422 мг, 1,295 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (19,76 мг, 0,022 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 8 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ТСХ (DCM/MeOH=9/1, R_f=0,15) с получением желтого твердого вещества, которое далее очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) с получением белого твердого вещества 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорида (15,26 мг, 0,02 ммоль, 4,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,06-7,99 (m, 2Н), 7,98-7,93 (m, 1Н), 7,90 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,52 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4,44 (s, 2Н), 4,18 (d, J=14,1 Гц, 2Н), 3,94-3,86 (m, 2Н), 3,60 (d, J=10,1 Гц, 4Н), 3,38-3,33 (m, 2Н), 3,24-3,01 (m, 11Н), 2,08-1,78 (m, 3H), 1,75-1,54 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 628,3, 630,3 [М+Н]⁺.

Пример 41: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,5 г, 0,632 ммоль) и 1-метил-3-(пиперидин-4-илметил)мочевины гидрохлорида (0,192 г, 0,758 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (0,262 г, 1,895 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт распределяли между DCM (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc=1/1, R_f=0,6), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,394 ммоль, 62,4% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,06-8,01 (m, 1Н), 7,81 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,61 (s, 1Н), 7,53-7,46 (m, 1Н), 7,41 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,00-6,92 (m, 2Н), 3,62-3,46 (m, 10Н), 3,05-2,98 (m, 2Н), 2,93 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 2,68 (s, 3H), 2,08 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 1,72 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 1,49 (s, 10Н), 1,35-1,25 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 684,2, 686,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевина

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,394 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 3 мл, 12,00 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин, затем концентрировали и распределяли между DCM (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины (200 мг, 0,294 ммоль, 74,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,30-8,22 (m, 2Н), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,65 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,61-4,45 (m, 2Н), 4,13-4,05 (m, 4Н), 3,60 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,54-3,49 (m, 4Н), 3,16-3,08 (m, 4Н), 2,75-2,73 (m, 3H), 1,99 (d, J=13,7 Гц, 2Н), 1,87 (br. s, 1H), 1,71-1,58 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 584,2, 586,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины (200 мг, 0,342 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (142 мг, 1,026 ммоль) и этил-3-бромпропаноата (74,3 мг, 0,411 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч, затем концентрировали. Воду (20 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (20 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (150 мг, 0,175 ммоль, 51,2% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,01 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,80 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,60 (s, 1H), 7,47 (dd, J=2,6, 9,3 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,96-6,91 (m, 2Н), 4,18 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 3,59-3,58 (m, 2Н), 3,33 (s, 3H), 3,03-2,97 (m, 5Н), 2,91 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,84 (s, 2Н), 2,73-2,68 (m, 4Н), 2,66 (s, 3H), 2,06 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 1,70 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 1,48-1,42 (m, 2Н), 1,28 (br. s, 4Н); ЭС-ЖХМС m/z 684,2, 686,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

К раствору этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (200 мг, 0,292 ммоль) в МеОН (10 мл) и воде (2 мл) добавляли NaOH (23,37 мг, 0,584 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (38,6 мг, 0,047 ммоль, 16,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,20 (br. s, 1H), 7,95 (br. s, 1H), 7,86 (br. s, 3H), 7,54-7,29 (m, 3H), 4,55-4,35 (m, 4H), 3,68-3,49 (m, 6H), 3,06 (d, J=5,7 Гц, 5H), 2,95 (br. s, 4H), 2,68 (br. s, 4H), 1,97 (d, J=13,7 Гц, 2H), 1,80 (br. s, 1H), 1,57 (br. s, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 656,2, 658,2 [M+H]⁺.

Пример 42: N-((1-((5-(4-Аминофенокси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 2-гидрохлорид

Стадия 1: N-((1-((3',5'-Дихлор-5-(4-нитрофенокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

К раствору N-((1-((3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (500 мг, 1,227 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензола (208 мг, 1,473 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли К₂СО₃ (509 мг, 3,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с получением N-((1-((3',5'-дихлор-5-(4-нитрофенокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (450 мг, 0,852 ммоль, 69,4% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,22 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 7,37-7,35 (m, 2Н), 7,12 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 5,49 (br. s, 1Н), 3,54 (s, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,01-1,97 (m, 5H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,52-1,51 (m, 1H), 1,32-1,19 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 528,1, 530,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((1-((5-(4-Аминофенокси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 2-гидрохлорид

К раствору N-((1-((3',5'-дихлор-5-(4-нитрофенокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (350 мг, 0,662 ммоль) в АсОН (20 мл) добавляли порошкообразный Zn (433 мг, 6,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) с получением N-((1-((5-(4-аминофенокси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 2-гидрохлорида (157,76 мг, 0,274 ммоль, 41,4% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,69 (s, 1H), 7,64 (m, 2Н), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 2Н), 7,26-7,24 (m, 2Н), 4,37 (s, 2Н), 3,55-3,52 (m, 2Н), 3,15-3,13 (m, 2Н), 3,08-3,02 (m, 2Н), 2,00-1,94 (m, 5Н), 1,88-1,86 (m, 1Н), 1,62-1,53 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 498,2, 500,2 [М+Н]⁺.

Пример 43: N-((1-((5-((5-аминопиримидин-2-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Стадия 1: N-((1-((3',5'-дихлор-5-((5-нитропиримидин-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Смесь N-((1-((3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (200 мг, 0,491 ммоль), 2-хлор-5-нитропиримидина (78 мг, 0,491 ммоль) и DIEA (0,257 мл, 1,473 ммоль) в i-PrOH (2 мл) перемешивали при 170°С в течение 1 ч при облучении микроволнами. Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали методом препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc=3/1, R_f=0,5) с получением N-((1-((3',5'-дихлор-5-((5-нитропиримидин-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (40 мг, 0,075 ммоль, 15,3% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 9,41 (s, 1Н), 9,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 4,45 (s, 2Н), 3,62 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 3,17-3,12 (m, 2Н), 3,11-3,02 (m, 2Н), 2,01-1,97 (m, 5Н), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 530,2, 532,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((1-((5-((5-Аминопиримидин-2-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Смесь Pd/C (10 мас. %, 4,01 мг, 0,038 ммоль), N-((1-((3',5'-дихлор-5-((5-нитропиримидин-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (20 мг, 0,038 ммоль) в EtOAc (10 мл) перемешивали при 25°С в атмосфере Н₂ (50 фунтов на кв.дюйм) в течение 15 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) с получением N-((1-((5-((5-аминопиримидин-2-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 2-гидрохлорида (1,7 мг, 2,94 мкмоль, 7,8% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,13 (s, 2Н), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,55 (br. s, 1H), 7,48 (br. s, 1H), 7,34 (br. s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,56 (d, J=12,3 Гц, 2H), 3,09 (d, J=6,6 Гц, 2H), 3,03 (d, J=12,3 Гц, 2H), 1,99-1,91 (m, 5H), 1,80-1,77 (m, 1H), 1,43 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 500,1, 502,1 [M+H]⁺.

Пример 44: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-(метилсульфонамидометил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Этил-3-(4-(5-((4-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (830 мг, 1,157 ммоль) и трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (496 мг, 2,315 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (480 мг, 3,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной флэш-хроматографии (от чистого DCM до DCM/MeOH=10/1, DCM/MeOH=10/1, R_f=0,55) с получением бледно-желтого твердого вещества этил-3-(4-(5-((4-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (750 мг, 0,928 ммоль, 80,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,05 (s, 1Н), 7,84 (s, 2Н), 7,65 (s, 1H), 7,51 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,45 (s, 1Н), 6,97-6,94 (m, 2Н), 4,20-4,16 (m, 2Н), 3,58 (s, 2Н), 3,57-3,56 (m, 4Н), 2,97-2,94 (m, 4Н), 2,80-2,75 (m, 2Н), 2,67-2,61 (m, 4Н), 2,60-2,52 (m, 2Н), 2,15-2,08 (m, 2Н), 1,76-1,70 (m, 2Н), 1,50-1,45 (m, 10Н), 1,30-1,27 (m, 5Н); ЭС-ЖХМС m/z 727,4, 729,4 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Этил-3-(4-(5-((4-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

Этил-3-(4-(5-((4-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат (750 мг, 0,928 ммоль) растворяли в растворе HCl (4,0 М в EtOAc, 3 мл, 12,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 10 мин, затем концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества этил-3-(4-(5-((4-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата, 5-гидрохлорида (850 мг, 0,873 ммоль, 94,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,29-8,26 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,67 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,57-7,48 (m, 2Н), 4,62-4,37 (m, 4Н), 4,25 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,93-3,72 (m, 4Н), 3,70-3,48 (m, 6Н), 3,30-3,19 (m, 2Н), 3,05 (s, 2Н), 2,95 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,09 (d, J=12,0 Гц, 3H), 1,88-1,75 (m, 2Н), 1,37-1,25 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 627,4, 629,4 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(метилсульфонамидометил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору этил-3-(4-(5-((4-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата, 5-гидрохлорида (150 мг, 0,154 ммоль) и DIEA (159 мг, 1,232 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли MsCl (21,17 мг, 0,185 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч, затем концентрировали с получением желтого твердого вещества этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(метилсульфонамидометил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (180 мг, 0,128 ммоль, 83,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,05 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,71-7,67 (m, 2Н), 7,38-7,32 (m, 2Н), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,65 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,09 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,51-3,47 (m, 4Н), 3,44-3,41 (m, 2Н), 2,97 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,89 (s, 3H), 2,83-2,76 (m, 2Н), 2,72-2,68 (m, 2Н), 2,55 (d, J=4,9 Гц, 4Н), 2,49-2,44 (m, 2Н), 1,96-1,91 (m, 2Н), 1,68 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 1,50-1,42 (m, 3H), 1,17-1,12 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 705,3, 707,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-(метилсульфонамидометил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

К раствору этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(метилсульфонамидометил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (180 мг, 0,128 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NaOH (10,20 мг, 0,255 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч, затем 1н HCl добавляли с доведением значения рН до 6. Раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(метилсульфонамидометил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (20,10 мг, 0,024 ммоль, 19,1% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,23 (br. s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (s, 2Н), 7,55 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,46 (s, 4Н), 3,96-3,37 (m, 10Н), 3,30-3,27 (m, 2Н), 3,13-3,10 (m, 2Н), 3,01-3,00 (m, 2Н), 2,93 (s, 3H), 2,06 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 1,88-1,86 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 677,3, 679,3 [М+Н]⁺.

Пример 45: N-((1-((5-((5-Аминопиридин-2-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидий-4-ил)метил)ацетамида, 3-гидрохлорид

Смесь N-((1-((3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (100 мг, 0,245 ммоль) и 2-фтор-5-нитропиридина (41,9 мг, 0,295 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K₂CO₃ (67,9 мг, 0,491 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 4 ч. Смесь фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали и воду (30 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 3) и органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением черного твердого вещества, которое растворяли в EtOAc (50 мл). Затем Pd/C (10 мас. %, 30 мг) добавляли в атмосфере N₂ и смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 фунтов на кв.дюйм) при 25°С в течение 16 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) с получением коричневого масла N-((1-((5-((5-аминопиридин-2-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 3-гидрохлорида (6,53 мг, 10,60 мкмоль, 5,6% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,17-8,16 (m, 1Н), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68-7,67 (m, 2Н), 7,59-7,58 (m, 1Н), 7,49-7,48 (m, 2Н), 7,28-7,26 (m, 1H), 4,39 (s, 2Н), 3,58-3,55 (m, 2Н), 3,30-3,28 (m, 2Н), 3,12-3,01 (m, 2Н), 1,98-1,95 (m, 2Н), 1,84-1,79 (m, 3H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 499,1, 501,1 [М+Н]⁺.

Пример 46: N-((1-((5-((6-Амино-5-фторпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 2-гидрохлорид

Стадия 1: 5-Бром-N-(2,4-диметоксибензил)-3-фторпиридин-2-амин

Смесь 5-бром-2,3-дифторпиридина (71 мг, 0,366 ммоль) и (2,4-диметоксифенил)метанамина (1,5 г, 8,78 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/EtOAc=2/1) с получением 5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-3-фторпиридин-2-амина (60 мг, 0,158 ммоль, 43,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,95 (s, 1H), 7,24-7,22 (m, 2Н), 6,47 (s, 1H), 6,45-6,41 (m, 1H), 4,55 (s, 2Н), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 341,0, 343,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((1-((3',5'-Дихлор-5-((6-((2,4-диметоксибензил)амино)-5-фторпиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид

Смесь N-((1-((3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (84 мг, 0,205 ммоль), 5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-3-фторпиридин-2-амина (60 мг, 0,176 ммоль), пиколиновой кислоты (3,79 мг, 0,031 ммоль), K₃PO₄ (131 мг, 0,616 ммоль) и CuI (3,91 мг, 0,021 ммоль) в DMSO (15 мл) перемешивали при 140°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (DCM/MeOH=15/1) с получением N-((1-((3',5'-дихлор-5-((6-((2,4-диметоксибензил)амино)-5-фторпиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (30 мг, 0,036 ммоль, 17,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,70-7,67 (m, 3H), 7,55-7,50 (m, 2Н), 7,45-7,42 (m, 2Н), 7,31-7,30 (m, 1Н), 7,21-7,15 (m, 2Н), 6,97 (s, 1Н), 3,90-3,85 (m, 5Н), 3,82-3,78 (m, 5Н), 3,10-3,05 (m, 6Н), 1,93 (s, 3H), 1,80-1,75 (m, 2Н), 1,27-1,23 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 667,1, 669,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: N-((1-((5-((6-Амино-5-фторпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 2-гидрохлорид

Смесь N-((1-((3',5'-дихлор-5-((6-((2,4-диметоксибензил)амино)-5-фторпиридин-3-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида (30 мг, 0,045 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) с получением N-((1-((5-((6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси)-3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 2-гидрохлорида (1,41 мг, 2,285 мкмоль, 5,1% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,92 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 2Н), 7,67 (m, 1H), 7,61-7,48 (m, 2Н), 7,36 (s, 1H), 4,35 (s, 2Н), 3,54-3,51 (m, 2Н), 3,11-3,09 (m, 2Н), 3,04-2,98 (m, 2Н), 2,02-1,93 (m, 7Н), 1,55-1,48 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 517,1, 519,1 [М+Н]⁺.

Пример 47: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Этил-2-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетат

К смеси 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорида (400 мг, 0,438 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли DIEA (0,391 мл, 2,188 ммоль) и этил-2-бромацетат (0,053 мл, 0,481 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч в атмосфере N₂, затем концентрировали. Насыщенный водный раствор NaHCO₃ (15 мл) добавляли и водный слой экстрагировали добавлением DCM (150 мл × 2). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл × 2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества этил-2-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетата (300 мг, 0,313 ммоль, 71,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,34 (s, 2Н), 7,84 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,68 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,07 (s, 1Н), 4,24-4,19 (m, 2Н), 3,95-3,84 (m, 4Н), 3,66 (s, 2Н), 3,28-3,23 (m, 4Н), 3,08-3,03 (m, 2Н), 2,98 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,72-2,68 (m, 5Н), 2,14 (t, J=10,5 Гц, 2Н), 1,76 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 1,53-1,50 (m, 1H), 1,37-1,35 (m, 2Н), 1,32-1,29 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 671,3, 673,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорид

К смеси этил-2-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетата (300 мг, 0,313 ммоль) в THF (10 мл) добавляли LiAlH₄ (17,80 мг, 0,469 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 10 мин, затем гасили добавлением 1 мл воды. Смесь фильтровали и концентрировали. Смесь очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорида (37,11 мг, 0,048 ммоль, 15,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,48 (s, 2Н), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,93 (br. s, 2Н), 4,45 (s, 2Н), 4,01-3,92 (m, 2Н), 3,75 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 3,62 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 3,55-3,43 (m, 2Н), 3,38 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,28-3,22 (m, 2Н), 3,17-3,04 (m, 4Н), 2,73-2,68 (m, 3H), 2,02 (d, J=14,1 Гц, 3H), 1,55 (d, J=14,1 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 629,4, 631,4 [М+Н]⁺.

Пример 48: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонамида, 4-гидрохлорид

К раствору 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины (250 мг, 0,367 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонамид (152 мг, 0,918 ммоль) и DIEA (0,192 мл, 1,102 ммоль). Раствор перемешивали при 120°С в течение 3 ч при облучении микроволнами. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонамида, 4-гидрохлорида (21,98 мг, 0,026 ммоль, 7,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,48-8,44 (m, 2Н), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,94 (d, J=14,6 Гц, 2Н), 4,43 (s, 2Н), 3,72 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 3,59 (d,J=11,9 Гц, 2Н), 3,50-3,37 (m, 5Н), 3,27-3,15 (m, 5Н), 3,12-3,03 (m, 4Н), 2,72-2,66 (m, 3H), 2,38-2,29 (m, 2Н), 1,98 (d,J=13,7 Гц, 2Н), 1,80 (br. s, 1Н), 1,61-1,48 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 706,2, 708,2 [М+Н]⁺.

Пример 49: Метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4 г, 5,44 ммоль) и метил(пиперидин-4-илметил)карбаматгидрохлорида (1,433 г, 6,53 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли К₂СО₃ (3,69 г, 16,31 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 6 ч, затем фильтровали и концентрировали. Остаток распределяли между DCM (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл) и водную фазу экстрагировали добавлением DCM (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,8 г, 5,15 ммоль, 95,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,32 (s, 2Н), 7,81-7,76 (m, 2Н), 7,62 (s, 1H), 7,41 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,02 (s, 1Н), 3,87-3,78 (m, 4Н), 3,69-3,56 (m, 5Н), 3,51-3,50 (m, 4Н), 3,04-2,95 (m, 2Н), 2,92 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,07 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 1,71 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 1,50-1,49 (m, 10Н), 1,36-1,23 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 686,2, 688,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,8 г, 5,15 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли в растворе HCl (4,0 М в EtOAc, 10 мл, 40,0 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,2 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между DCM (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (3,4 г, 4,99 ммоль, 97% выход). 150 мг неочищенного продукта растворяли в DMSO (5 мл), очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюента, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорида (63,37 мг, 0,086 ммоль, 39,1% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,48 (s, 2Н), 7,99 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,47 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,38-7,33 (m, 1Н), 4,56-4,55 (m, 2Н), 4,21-4,09 (m, 4Н), 3,66-3,56 (m, 5Н), 3,40-3,34 (m, 4Н), 3,12 (t, J=12,1 Гц, 2Н), 3,04 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 1,97 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,68-1,52 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 586,3, 588,2 [М+Н]⁺.

Пример 50: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,55g, 0,902 ммоль) растворяли в метанамине (30% в EtOH, 20 мл, 0,902 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч, затем концентрировали с получением коричневого масла трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,6 г, 0,771 ммоль, 85,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,15-8,05 (m, 1H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7,67 (d,J=1,8 Гц, 1H), 7,46-7,26 (m, 3H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,75-6,62 (m, 1H), 3,84 (s, 2Н), 3,64-3,16 (m, 8Н), 2,49 (s, 3H), 1,47 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 544,3, 546,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,5 г, 0,918 ммоль) и DIEA (0,321 мл, 1,837 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли CbzCl (0,262 мл, 1,837 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла трет-бутил-4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,59 г, 0,696 ммоль, 76,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,21-8,06 (m, 1H), 7,81-7,59 (m, 2Н), 7,41-7,30 (m, 8Н), 6,82-6,62 (m, 2Н), 5,19 (d, J=16,6 Гц, 2Н), 4,53 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 3,57 (br. s, 4Н), 3,54 (d, J=5,5 Гц, 3H), 3,05-2,91 (m, 4Н), 1,50 (s, 9Н); ЭС-ЖХМС m/z 678,3, 680,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Бензил-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамат

трет-Бутил-4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,59 г, 0,869 ммоль) растворяли в 4,0 М HCl в EtOAc (30 мл, 120 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в DCM (50 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органическую фазу концентрировали с получением коричневого твердого вещества бензил((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамата (0,55 г, 0,761 ммоль, 87,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 10,09-9,73 (m, 1H), 8,20-7,92 (m, 1H), 7,52 (d, J=16,8 Гц, 2Н), 7,35-7,21 (m, 9Н), 6,98-6,64 (m, 1H), 5,16 (d, J=15,0 Гц, 2Н), 4,64-4,51 (m, 2Н), 4,50-4,11 (m, 4Н), 3,98-3,46 (m, 4Н), 3,01-2,86 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 578,3, 580,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Этил-3-(4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору бензил-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамата (0,55 г, 0,951 ммоль) и этил-3-бромпропаноата (0,207 г, 1,141 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли K₂CO₃ (0,263 г, 1,902 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, затем концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (MeOH/DCM=1/10, R_f=0,4), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества этил-3-(4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (0,7 г, 0,825 ммоль, 87,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,11-8,00 (m, 1H), 7,93 (s, 2Н), 7,71-7,57 (m, 2Н), 7,35-7,27 (m, 6Н), 6,75-6,57 (m, 2Н), 5,13 (d, J=17,2 Гц, 2Н), 4,65-4,58 (m, 2Н), 4,55-4,40 (m, 2Н), 4,10 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,53-3,47 (m, 4Н), 3,38 (s, 3H), 3,02-2,92 (m, 4Н), 2,72 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,22 (t, J=7,1 Гц, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 678,3, 680,3 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 3-(4-(5-((4-((((Бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота

К раствору этил-3-(4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (0,70 г, 1,032 ммоль) в МеОН (30 мл) и Н₂О (1 мл) добавляли NaOH (0,083 г, 2,063 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 25°С, затем значение рН доводили до 7 1н раствором HCl. Смесь концентрировали с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((4-((((бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты (0,8 г, 0,861 ммоль, 83,0% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,19 (s, 3H), 7,97 (s, 2Н), 7,87 (s, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 4Н), 5,10 (d, J=17,2 Гц, 2Н), 4,43 (s, 2Н), 4,38-4,36 (m, 2Н), 3,63-3,50 (m, 4Н), 3,32-3,22 (m, 4Н), 3,05-3,03 (m, 2Н), 2,83 (s, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 650,3, 652,3 [М+Н]⁺.

Стадия 6: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

3-(4-(5-((4-((((Бензилокси)карбонил)(метил)амино)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин- 1-ил)пропановую кислоту (0,5 г, 0,769 ммоль) растворяли в TFA (30 мл) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч, затем концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюента, кислые условия) с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (66,24 мг, 0,096 ммоль, 12,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,21 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,96 (dd, J = 2,5, 9,5 Гц, 1Н), 7,91-7,82 (m, 3Н), 7,53 (s, 1Н), 7,40 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 4,38 (s, 4H), 3,94-3,38 (m, 8H), 2,97 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,85 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 516,2, 518,2 [M+H]⁺

Пример 51: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(аминометил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 11,61 ммоль), DIEA (8,11 мл, 46,4 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли метилкарбонохлоридат (1,371 мл, 17,41 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем фильтровали, концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/EtOAc = 100/0 до 4/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc = 3/1), R_f = 0,4), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (3,3 г, 6,56 ммоль, 56,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,67 (d, J = 4,4 Гц, 3Н), 3,49 (br. s, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,26 (br. s, 2H), 1,56 (br. s, 4H), 1,45 (d, J = 4,9 Гц, 9Н), 1,02-0,77 (m, 9H), 0,27-0,03 (m, 6H); ЭС-ЖХМС m/z 425,2 [M+Na]⁺

Стадия 2: трет-Бутил-4-гидрокси-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (3,3 г, 6,56 ммоль) в THF (30 мл) добавляли TBAF (1 М в THF, 13,11 мл, 13,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Воду (50 мл) добавляли и экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (DCM/MeOH = 100/0 - 10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 20/1, R_f = 0,15), объединяли и концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-4-гидрокси-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,9 г, 5,93 ммоль, 90,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,83-3,64 (m, 2H), 3,59 (s, 3Н), 3,10 (br. s, 4H), 1,59-1,39 (m, 4H), 1,39-1,32 (m, 9H)

Стадия 3: трет-Бутил-4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-гидрокси-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,9 г, 5,93 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DAST (1,019 мл, 7,71 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (РЕ/ЕА = 100/0 до 4/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/ЕА = 3/1, R_f = 0,3), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,3 г, 0,827 ммоль, 13,9% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,67 (br. s, 3Н), 3,49 (d, J = 4,9 Гц, 2Н), 3,36 (d, J = 19,4 Гц, 2Н), 3,07 (br. s, 2Н), 1,85-1,75 (m, 2Н), 1,67-1,51 (m, 2Н), 1,50-1,44 (m, 9H).

Стадия 4: Метил-((4-фторпиперидин-4-ил)метил)карбамат

трет-Бутил-4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,3 г, 0,827 ммоль) растворяли в растворе НС1 (4,0 М в EtOAc, 10 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением коричневого твердого вещества метил((4-фторпиперидин-4-ил)метил)карбамата, гидрохлорида (0,2 г, 0,706 ммоль, 85,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,80-3,62 (m, 3Н), 3,60 (br. s, 2Н), 3,48-3,11 (m, 4H), 2,49-1,85 (m, 4H)

Стадия 5: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,4 г, 0,516 ммоль) и метил((4-фторпиперидин-4-ил)метил)карбамата, гидрохлорида (0,175 г, 0,619 ммоль) в MeCN (15 мл) добавляли K₂CO₃ (0,214 г, 1,547 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч, затем фильтровали, концентрировали и очищали методом препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc = 1/1, R_f = 0,5) с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,2 г, 0,255 ммоль, 49,5% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,34 (s, 2H), 8,30 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,53-3,52 (m, 4H), 3,51-3,37 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,42-2,40 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 704,2, 706,2 [M+H]⁺.

Стадия 6: Метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)карбамат

трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,255 ммоль) растворяли в 4,0 M HCl в EtOAc (10 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали и растворяли в DCM (30 мл). Смесь промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением коричневого твердого вещества метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)карбамата (0,16 г, 0,245 ммоль, 96,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,34-8,26 (m, 2H), 7,74 (d, J = 1,8 Гц, 2H), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,94-3,80 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H), 3,08-2,95 (m, 4H), 2,70 (d, J = 11,5 Гц, 2H), 2,41 (t, J = 10,6 Гц, 2H), 1,99-1,78 (m, 4H); ЭС-ЖХМС m/z 604,2, 606,3 [M+H]⁺.

Стадия 7: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин- 1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

К раствору метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)карбамата (0,14 г, 0,214 ммоль) и 3-бромпропановой кислоты (0,983 г, 6,42 ммоль) в MeCN (30 мл) добавляли DIEA (0,935 мл, 5,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-фтор-4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (76,72 мг, 0,093 ммоль, 43,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,45 (s, 2H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Гц, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,85-3,57 (m, 6H), 3,56-3,47 (m, 4H), 3,47-3,30 (m, 7H), 3,29-3,15 (m, 2H), 2,92 (t. J = 7,1 Гц, 2H), 2,25-2,01 (m, 4H); ЭС-ЖХМС m/z 676,3, 678,2 [M+H]⁺.

Пример 52: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанол

Стадия 1: 2-(Пиперидин-4-ил)этанол

К смеси трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (800 мг, 2,79 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли раствор НС1 (4,0 М в EtOAc, 20 мл, 80 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали. Остаток делили между DCM (250 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (250 мл). Отделяли и водную фазу экстрагировали добавлением DCM (250 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества 2-(пиперидин-4-ил)этанола (400 мг, 2,477 ммоль, 89,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,62 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,37 (d, J = 12,8 Гц, 2H), 2,97 (t, J = 12,6 Гц, 2H), 1,95 (d, J = 14,1 Гц, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,53 (q, J = 6,6 Гц, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H).

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 0,835 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K₂CO₃ (346 мг, 2,506 ммоль) и 2-(пиперидин-4-ил)этанол (337 мг, 2,088 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 7 ч, затем фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1). Все фракции, в которых было методом анализа ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата(400 мг, 0,398 ммоль, 47,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,30 (s, 2Н), 7,74-7,67 (m, 2Н), 7,41 (s, 1H), 7,33 (br. s, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 4,06 (br. s, 2Н), 3,82 (br. s, 4H), 3,70 (br. s, 4H), 2,74-2,62 (m, 2Н), 2,02 (t, J = 11,2 Гц, 2Н), 1,71-1,60 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,35-1,25 (m, 2Н), 1,15-1,04 (m, 2Н); LC-MS m/z 643,4, 645,4 [M+H]⁺.

Стадия 3: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанол

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,398 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 5 мл, 20,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин, затем насыщенный раствор NaHCO₃ (10 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (20 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанола (308 мг, 0,385 ммоль, 97,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,74-8,69 (m, 2H), 8,12-8,08 (m, 2H), 7,91 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,26-4,19 (m, 4H), 3,44 (d, J = 4,4 Гц, 4H), 3,39 (br. s, 2H), 3,15 (t, J = 11,9 Гц, 2H), 3,01-2,96 (m, 2H), 1,95 (d, J = 15,4 Гц, 3Н), 1,66 (d, J = 11,5 Гц, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H); LC-MS m/z 543,3, 545,3 [M+H]⁺.

Стадия 4: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанол

К раствору 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанола (308 мг, 0,385 ммоль) в МеОН (5 мл) и DCM (5 мл) добавляли параформальдегид (34,7 мг, 1,156 ммоль), АсОН (4,41 мкл, 0,077 ммоль) и 4 А молекулярные сита (300 мг, 0,385 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч в атмосфере N₂, затем NaBH₃CN (72,7 мг, 1,156 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем фильтровали, концентрировали с получением остатка, который распределяли между DCM (30 мл) и H₂O (20 мл), экстрагировали добавлением DCM (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, основные условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанола (51,2 мг, 0,092 ммоль, 23,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,31 (s, 2H), 7,81 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (br. s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,86 (br. s, 4H), 3,60 (br. s, 4H), 2,92 (d, J = 9,7 Гц, 2H), 2,53 (br. s, 4H), 2,34 (s, 3Н), 2,09 (t, J = 11,5 Гц, 2H), 1,73 (d, J = 12,8 Гц, 2H), 1,49 (br. s, 3Н), 1,30 (d, J = 10,6 Гц, 2H); LC-MS m/z 557,4, 559,3 [M+H]⁺.

Пример 53: 2-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)уксусной кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (3 г, 14,91 ммоль) в THF (20 мл) добавляли NaH (0,894 г, 22,36 ммоль) при 20°С в атмосфере N₂ в течение 1 ч. Затем этил-2-бромацетата (7,47 г, 44,7 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 50°С в течение 9 ч. Воду (2 мл) добавляли и смесь концентрировали с получением остатка, который делили между DCM (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc = 1/2). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (EtOAc = 100%, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением бесцветного масла трет-бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 3,76 ммоль, 25,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,26-4,16 (m, 2H), 4,13-4,05 (m, 2Н), 3,77 (br. s, 2H), 3,62-3,51 (m, 1H), 3,13-3,00 (m, 2H), 1,84 (br. s, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,31-1,23 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 232,2 [M-t-Bu+H]⁺.

Стадия 2: Метил-2-(пиперидин-4-илокси)ацетата, гидрохлорид

Раствор трет-бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 3,76 ммоль) в 4,0 М в МеОН (10 мл, 40,0 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 10 мин, затем концентрировали с получением белого твердого вещества метил-2-(пиперидин-4-илокси)ацетата, гидрохлорида (0,8 г, 3,62 ммоль, 96,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 4,24-4,18 (т, 2Н), 3,77-3,72 (т, 3Н), 3,38-3,29 (т, 4H), 3,14 (d, J = 6,6 Гц, 1Н), 2,07-2,00 (т, 2Н), 1,97-1,89 (т, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 174,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-метокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 0,885 ммоль) и K₂CO₃ (367 мг, 2,65 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли метил-2-(пиперидин-4-илокси)ацетата, гидрохлорид (400 мг, 1,812 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-метокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,637 ммоль, 72,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,24 (s, 2Н), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,26 (s, 2Н), 4,07 (s, 2Н), 3,77 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2Н), 3,47 (m, 4H), 3,13-2,90 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 687.4, 689.3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Метил-2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)ацетата, 4-гидрохлорид

Раствор трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-метокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,637 ммоль) в растворе НС1 (4,0 М в МеОН, 5 мл, 20,0 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества метил-2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)ацетата, 4-гидрохлорида (420 мг, 0,428 ммоль, 67,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,60 (s, 2Н), 8,04 (br. s, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Гц, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,51-4,45 (m, 2H), 4,23-4,21 (m, 2H), 4,20-4,16 (m, 4H), 3,77-3,68 (m, 4H), 3,39-3,32 (m, 6H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 1,91 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 587,0, 589,0 [M+H]⁺.

Стадия 5: Метил-2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)ацетат

К смеси метил-2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)ацетата, 4-гидрохлорида (400 мг, 0,408 ммоль), муравьиной кислоты (0,036 мл, 0,816 ммоль) и 4 А молекулярных сит (600 мг, 0,408 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли параформальдегид (61,3 мг, 2,040 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч в атмосфере N2. Затем NaBH₃CN (77 мг, 1,224 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением остатка, который распределяли между DCM (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), экстрагировали добавлением DCM (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества метил-2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)ацетата (220 мг, 0,296 ммоль, 72,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,28-8,19 (m, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (br. s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,81 (br. s, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,40 (br. s, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,66 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 601,3, 603,3 [M+H]⁺.

Стадия 6: 2-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)уксусной кислоты, 4-гидрохлорид

К раствору метил-2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)ацетата (220 мг, 0,296 ммоль) в THF (5 мл) и воде (5,00 мл) добавляли NaOH (59,2 мг, 1,481 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 10 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 2-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)уксусной кислоты, 4-гидрохлорида (155,57 мг, 0,212 ммоль, 71,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,46 (s, 2H), 7,95 (br. s, 1H), 7,88 (d,J- 1,8 Гц, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (br. s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,48-4,42 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,86 (br. s, 1H), 3,61 (d, J = 12,3 Гц, 2H), 3,49-3,33 (m, 5H), 3,23-3,14 (m, 3Н), 2,96 (s, 3Н), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,07 (d, J = 11,9 Гц, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 587,3, 589,3 [М+Н]⁺.

Пример 54: 3-(4-(5-((4-((4-(2-(Карбамоилокси)этил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановаяки слоты, 5-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К суспензии трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,614 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)этанола (120 мг, 0,921 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли CS₂CO₃ (600 мг, 1,843 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 12 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM - 1/9). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (MeOH/DCM = 1/10, R_f = 0,4), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,589 ммоль, 96,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,29-8,27 (m, 2Н), 7,73-7,65 (m, 2Н), 7,41 (s, 1H), 7,33 (br. s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,81 (m, 4H), 3,62 (t, J = 5,l Гц, 2Н), 3,54 (s, 2Н), 3,52 (m, 4H), 2,66-2,45 (m, 10Н), 1,48 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 644,2, 646,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-((4-((4-(2-(карбамоилокси)этил)пиперазин- 1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат

К суспензии трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (350 мг, 0,515 ммоль), DIEA (0,9 мл, 5,15 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли CDI (418 мг, 2,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч, затем NH₄OH (5 мл, 0,515 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 30°С в течение еще 10 ч, затем делили между DCM (50 мл) и водой (30 мл), экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM = 1/9). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (MeOH/DCM = 1/10, R_f = 0,45), объединяли и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((4-((4-(2-(карбамоилокси)этил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (360 мг, 0,492 ммоль, 95,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,32 (s, 2H), 7,73 (d, J = 1,8 Гц, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,65 (br. s, 2H), 4,22 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,91-3,78 (m, 4H), 3,62-3,49 (m, 6H), 3,05 (br. s, 2H), 2,68 (t, J = 5,5 Гц, 2H), 2,58-2,46 (m, 6H), 1,50 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 687,3, 689,3 [M+H]⁺.

Стадия 3: 2-(4-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этилкарбамата, 5-гидрохлорид

К суспензии трет-бутил-4-(5-((4-((4-(2-(карбамоилокси)этил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (360 мг, 0,492 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли раствор НС1 (4,0 М в EtOAc, 10 мл, 96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением неочищенного вещества 2-(4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этилкарбамата, 5-гидрохлорида (300 мг, 0,238 ммоль, 48,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,47 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Гц, 2H), 7,51 (t, J = 1,9 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,50-4,40 (m, 4H), 4,19-4,14 (m, 4H), 3,80 (d, J - 11,5 Гц, 4H), 3,65-3,57 (m, 6H), 3,36 (d,J- 5,3 Гц, 4H); ЭС-ЖХМС m/z 587,2, 589,3 [M+H]⁺.

Стадия 4: Этил-3-(4-(5-((4-((4-(2-(карбамоилокси)этил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К суспензии 2-(4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этилкарбамата, 5-гидрохлорида (300 мг, 0,238 ммоль) и этил-3-бромпропаноата (129 мг, 0,715 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (263 мг, 1,906 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM = 1/9). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM: МеОН = 10/1, R_f = 0,5), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества этил-3-(4-(5-((4-((4-(2-(карбамоилокси)этил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин- 1-ил)пропаноата (200 мг, 0,218 ммоль, 92,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,30 (s, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,70 (br. s, 2H), 4,22 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,86 (m, 6H), 2,78 (t, J = 7,3 Гц, 2H), 2,66-2,39 (m, 16H), 1,23 (m, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 687,2, 689,2 [M+H]⁺.

Стадия 5: 3-(4-(5-((4-((4-(2-(Карбамоилокси)этил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 5-гидрохлорид

К суспензии этил-3-(4-(5-((4-((4-(2-(карбамоилокси)этил)пиперазин- 1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (200 мг, 0,218 ммоль) в THF (5 мл) добавляли LiOH•H2O (45,8 мг, 1,091 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, затем значение рН доводили до 7 1н НС1 и это неочищенное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислые условия) и желаемую фракцию лиофилизировали с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((4-((4-(2-(карбамоилокси)этил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 5-гидрохлорида (93,71 мг, 0,111 ммоль, 51,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,43 (s, 2H), 7,81 (d, J = 1,3 Гц, 2H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 4,44-4,35 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,69 (br. s, 2H), 3,60-3,37 (m, 10Н), 3,35 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 3,25-3,02 (m, 6H), 2,93 (t, J = 7,1 Гц, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 659,2, 661,2 [М+Н]⁺.

Соединения согласно примерам 55-61 (Таблица 2) получали в соответствии с методиками, аналогичными таковым, описанным в примере 54.

Пример 62: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 7,78 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (3,23 г, 23,34 ммоль) и метил(пиперидин-4-илметил)карбамата, гидрохлорид (2,56 г, 11,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч, затем фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1). Все фракции, в которых было методом анализа ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,5), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (6 г, 6,55 ммоль, 84,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,29 (s, 2Н), 7,73 (d, J = 2,2 Гц, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,35 (t, J = 1,8 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,54 (s, 2Н), 3,48 (br. s, 4H), 2,89 (d, J = 11,0 Гц, 2Н), 2,10-1,92 (m, 4H), 1,69 (d, J = 11,9 Гц, 2Н), 1,48 (s, 9H), 1,28-1,14 (m, 3H); LC-MS m/z 686,3, 688,3 [M+H]⁺.

Стадия 2: Метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (6 г, 6,55 ммоль) в EtOAc (100 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 20 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, затем насыщенный водный раствор NaHCO₃ (200 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (200 мл × 2) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (4 г, 5,80 ммоль, 88,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,41-8,24 (m, 2H), 7,80 (d, J = 1,8 Гц, 2Н), 7,62 (s, 1H), 7,41 (t, J = 1,8 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,83-3,79 (m, 4H), 3,63-3,58 (m, 5H), 3,00 (d, J = 6,2 Гц, 2H), 2,94-2,85 (m, 6H), 2,07 (t, J = 10,8 Гц, 2H), 1,71 (d, J = 11,5 Гц, 2H), 1,49 (s, 1H), 1,37-1,22 (m, 2H); LC-MS m/z 586,3, 588,3 [M+H]⁺.

Стадия 3: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К смеси метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (250 мг, 0,341 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0,179 мл, 1,023 ммоль) и этил-3-бромпропаноат (93 мг, 0,511 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Воду (20 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (20 мл × 2), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (200 мг, 0,204 ммоль, 59,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,39-8,36 (m, 2H), 7,88- 7,81 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 6H), 3,69 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,07-3,03 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,79-2,72 (m, 4H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,60-1,53 (m, 2H), 1,29-1,25 (m, 3H); LC-MS m/z 686,3, 688,3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

К смеси этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (200 мг, 0,204 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (1 мл) добавляли LiOH•H₂O (25,7 мг, 0,612 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (76,12 мг, 0,093 ммоль, 45,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,48 (s, 2Н), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Гц, 2Н), 7,52 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,46 (br. s, 2Н), 3,71-3,33 (m, 15H), 3,09 (br. s, 4H), 2,94 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,01 (d, J = 13,6 Гц, 2Н), 1,86 (br. s, 1H), 1,61 (br. s, 2Н); LC-MS m/z 658,3, 660,3 [M+H]⁺.

Пример 63: Метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорид

К раствору метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (400 мг, 0,587 ммоль) и параформальдегида (35,2 мг, 1,173 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли муравьиную кислоту (2,70 мг, 0,059 ммоль) и 4А молекулярные сита (0,587 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч в атмосфере N₂. Затем NaBH₃CN (111 мг, 1,760 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение еще 2 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/FhO в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорида (114,54 мг, 0,150 ммоль, 25,6% выход): ¹H ЯМР(400МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,45 (s, 2H), 7,96 (s, 1Н), 7,86 (d, J = 1,8 Гц, 2H), 7,47 (t, J = 1,8 Гц, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 4,93 (d, J = 14,6 Гц, 2H), 4,59-4,40 (m, 2H), 3,69-3,54 (m, 6H), 3,46-3,34 (m, 3Н), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,11 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 3,05 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 2,97 (s, 3Н), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,83 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 1,67-1,52 (m, 2H); LC-MS m/z 600,2, 602,2 [M+H]⁺.

Соединения согласно примерам 64-72 (Таблица 3) получали в соответствии с методиками, аналогичными таковым, описанным в примере 63.

Пример 73: (1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамат

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 6,45 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли K₂CO₃ (2,68 г, 19,36 ммоль) и пиперидин-4-илметанол (1,115 г, 9,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч, затем воду (100 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,7), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4 г, 5,90 ммоль, 91,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,29 (s, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (br. s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,81 (br. s, 4H), 2,94 (s, 4H), 2,87 (s, 4H), 2,04 (t, J = 11,2 Гц, 2H), 1,74 (d, J = 12,3 Гц, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,37-1,30 (m, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 629,3 631,3 [M+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин- 1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4 г, 5,90 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли DIEA (5,15 мл, 29,5 ммоль) и CDI (2,390 г, 14,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Метанамин (30 мас. % в этаноле, 12,21 г, 118 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4 г, 5,46 ммоль, 93,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,32 (s, 2H), 7,80 (d, J = 1,8 Гц, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (t, J = 1,8 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,90 (d, J = 6,2 Гц, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,51 (br. s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,93 (d, J = 11,0 Гц, 2Н), 2,86 (s, 2Н), 2,68 (s, 3Н), 2,09 (t, J = 11,0 Гц, 2Н), 1,73 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 1,49 (s, 9Н), 1,43-1,32 (m, 2Н), 1,24-1,14 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 686,3, 688,3 [M+H]⁺.

Стадия 3: (1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамата, 4-гидрохлорид

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4 г, 5,46 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 20 мл, 80,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, затем насыщенный водный раствор NaHCO₃ (100 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества (1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамата (3,4 г, 5,36 ммоль, 98,0% выход). 150 мг (0,243 ммоль) вещества очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия), затем сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества (1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамата, 4-гидрохлорида (53,51 мг, 0,072 ммоль, 29,6% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,49 (d, J = 3,1 Гц, 2Н). 8.00 (br. s. 1H). 7.87 (s. 2Н). 7.48 (br. s. 1H), 7,36 (br. s. 1H), 4,46 (br. s, 2Н). 4,14 (br. s, 4H), 3,96 (d, J = 5,3 Гц, 2Н), 3,61 (d, J = 11,9 Гц, 2Н), 3,35 (br. s, 4H), 3,14 (t, J = 11,9 Гц, 2Н), 2,72-2,65 (m, 3Н), 2,00 (d, J = 12,3 Гц, 3Н), 1,71 (br. s, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 586,2, 588,3 [M+H]⁺.

Пример 74: (1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамата, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 6,94 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли пиперидин-4-илметанол (1,199 г, 10,41 ммоль) и K₂CO₃ (2,88 г, 20,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч, затем воду (200 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (300 мл × 2) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,7), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4 г, 4,77 ммоль, 68,8% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,02-7,95 (m, 2Н), 7,74 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 2,9, 9,0 Гц, 1Н), 7,34 (t, J = 1,8 Гц, 1Н), 6,96-6,86 (m, 2Н), 3,59-3,48 (m, 10Н), 3,39 (d, J = 6,2 Гц, 2Н), 2,90 (d, J = 11,5 Гц, 2Н), 2,85-2,78 (m, 2Н), 2,04-1,93 (m, 2Н), 1,74 (br. s, 1Н), 1,48 (s, 9H), 1,29-1,22 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 628,3, 630,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин- 1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4 г, 4,77 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли DIEA (4,17 мл, 23,86 ммоль) и CDI (3,10 г, 19,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч, затем метанамин (30 мас. % в этаноле, 9,88 г, 95 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,5 г, 4,44 ммоль, 93,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,02 (d, J = 2,6 Гц, 1Н), 7,75 (d, J = 1,8 Гц, 2Н), 7,53 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 2,9, 9,0 Гц, 1H), 7,35 (t, J = 1,8 Гц, 1H), 6,93-6,85 (m, 2Н), 3,87 (d, J = 5,7 Гц, 2Н), 3,54-3,46 (m, 10Н), 2,94-2,81 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,69 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 1,48 (s, 9Н), 1,35 (br. s, 1H), 1,26-1,12 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 685,3, 687,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (1 -((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамата, 4-гидрохлорид

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 6,20 ммоль) в EtOAc (50 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 20 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, затем насыщенный водный раствор NaHCO₃ (200 мл) добавляли. Смесь экстрагировали добавлением DCM (200 мл × 2) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества (1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамата (3,5 г, 5,43 ммоль, 88,0% выход). 200 мг (0,34 ммоль) вещества очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия), затем сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества (1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метилметилкарбамата, 4-гидрохлорида (54,17 мг, 0,073 ммоль, 1,17% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,21 (br. s, 1Н), 8,13-7,99 (m, 2H), 7,88 (br. s, 2H), 7,55-7,37 (m, 3Н), 4,50 (br. s, 2H), 4,10-3,94 (m, 6H), 3,63 (d, J = 11,5 Гц, 2H), 3,50 (br. s, 4H), 3,19 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2,71 (br. s, 3Н), 2,03 (d, J = 12,5 Гц, 3Н), 1,75 (br. s, 2H); ЭС-ЖХМС m/z 585,3, 587,3 [M+H]⁺.

Пример 75: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин- 1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 3,87 ммоль) и K₂CO₃ (1,605 г, 11,62 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 1-метил-3-(пиперидин-4-илметил)мочевины, гидрохлорид (1,177 г, 4,65 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/МеОН = 10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,8 г, 2,510 ммоль, 64,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,30 (s, 2Н), 7,72 (d, J = 1,3 Гц, 2Н), 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,54-4,11 (m, 4H), 3,82 (d, J = 4,9 Гц, 4Н), 3,52 (br. s, 6H), 3,09 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 2,88 (d, J = 11,0 Гц, 2Н), 2,78 (d, J = 4,9 Гц, 3Н), 2,02 (t, J = 10,8 Гц, 2Н), 1,49 (s, 9H); ЭС-ЖХМС m/z 685,2, 687,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: 1-((1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорид

Раствор трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-((3-метилуреидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,349 ммоль) в растворе НС1 (4,0 М в EtOAc, 5 мл, 20,00 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия), и сушили методом лиофилизации с получением желтого твердого вещества 1-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-метилмочевины, 4-гидрохлорида (56,94 мг, 0,078 ммоль, 22,3% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,47 (s, 2Н), 7,95 (br. s, 1H), 7,88 (d, J = 1,3 Гц, 2Н), 7,50 (s, 1H), 7,33 (br. s, 1H), 4,43 (s, 2Н), 4,17-4,10 (m, 4H), 3,59 (d, J = 11,9 Гц, 2Н), 3,36-3,31 (m, 4H), 3,16-3,04 (m, 4H), 2,72 (br. s, 3Н), 1,98 (d, J = 13,7 Гц, 2Н), 1,84 (br. s, 1H), 1,59 (d, J = 12,8 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 585,3, 587,3 [M+H]⁺.

Пример 76: Метил-((1 -((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин- 1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (11 г, 14,98 ммоль) и метил(пиперидин-4-илметил)карбаматгидрохлорида (3,95 г, 17,97 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли K₂CO₃ (10,17 г, 44,9 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт распределяли между DCM (200 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc = 1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc = 1/1, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (10 г, 12,25 ммоль, 82,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7,97 (s, 2 Н), 7,80 (d, J = 1,8 Гц, 2Н), 7,60 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,9, 9,0 Гц, 1H), 7,40 (t, J = 1,8 Гц, 1H), 6,96 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,59-3,47 (m, 10Н), 3,08-3,00 (m, 2Н), 2,92 (d,J = 11,5 Гц, 2Н), 2,12-2,02 (m, 2Н), 1,71 (d,J - 11,9 Гц, 2Н), 1,50-1,45 (m, 9Н), 1,35-1,21 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 685,3, 687,3 [M+H]⁺.

Стадия 2: Метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (10 г, 12,25 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в EtOAc, 20 мл, 80 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали и распределяли между DCM (200 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (200 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (100 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (8,0 г, 12,16 ммоль, 99% выход). 0,2 г вещества очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, кислые условия), затем лиофилизировали с получением белого твердого вещества метил-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата, 4-гидрохлорида (128,41 мг, 0,175 ммоль, 1,40% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,22 (d, J =2,6 Гц, 1Н), 8,16 (dd, J = 2,6, 9,7 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,88 (d, J = 1,8 Гц, 2H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,40 (s, 1Н), 4,45 (s, 2H), 4,07-3,98 (m, 4H), 3,66-3,55 (m, 5H), 3,53-3,46 (m, 4H), 3,16-3,02 (m, 4H), 1,98 (d, J = 13.7 Гц, 2H). 1.83 (br. s, 1Н). 1,65-1.53 (m. 2H); ЭС-ЖХМС m/z 585.3, 587.3 [M+H]⁺.

Пример 77: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

Стадия 1: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (300 мг, 0,391 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K₂CO₃ (270 мг, 1,956 ммоль) и пиперидин-4-илметанола (67,6 мг, 0,587 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества этил3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (200 мг, 0,224 ммоль, 57,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,05 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J = I,5 Гц, 2Н), 7,63 (s, 1Н), 7,51 (dd, J = 3,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 6,99 (s, 1Н), 6,95 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,21-4,15 (m, 2Н), 3,61 (s, 2Н), 3,59-3,54 (m, 5H), 3,43 (d, J = 6,5 Гц, 4Н), 2,96 (d, J = 11,0 Гц, 2Н), 2,76 (d, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,68 (s, 1Н), 2,65 (br. s, 2H), 2,61 (d, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,11 (t, J = 11,0 Гц, 3Н), 1,78 (d, J = 11,0 Гц, 4Н), 1,55-1,47 (m, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 628,3, 630,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин- 1-ил)пропаноат

К смеси этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (150 мг, 0,168 ммоль) и DIEA (0,146 мл, 0,839 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли CDI (32,6 мг, 0,201 ммоль).

Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, затем метанамин (30 мас. % в этаноле, 45,7 мг, 0,201 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 7 ч. Смесь концентрировали с получением коричневого твердого вещества этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (120 мг, 0,126 ммоль, 75,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Гц, 2Н), 7,49 (br. s, 1H), 7,33 (s, 2Н), 7,27 (s, 1H), 4,22 (br. s, 2Н), 4,11-4,05 (m, 4H), 3,89 (br. s, 3H), 3,67 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 2,56-2,54 (m, 2Н), 2,36 (m, 2Н), 1,97 (d, J = 10,6 Гц, 4Н), 1,66-1,64 (m, 1H), 1,22 (br. s, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 685,3, 687,3 [M+H]⁺.

Стадия 3: 3-(4-(5-((6-(3,5-Дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорид

К раствору этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (100 мг, 0,105 ммоль) в THF (2 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH•H₂O (22,03 мг, 0,525 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-((4-(((метилкарбамоил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 4-гидрохлорида (48,29 мг, 0,060 ммоль, 57,2% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,24 (br. s, 1H), 8,13 (br. s, 1H), 8,03 (br. s, 1H), 7,91 (s, 2Н), 7,53 (br. s, 2Н), 7,43 (br. s, 1H), 4,49 (br. s, 2Н), 3,98 (d, J = 5,0 Гц, 2Н), 3,67-3,54 (m, 8H), 3,37-3,34 (m, 2Н), 3,20-3,14 (m, 2Н), 2,98 (d, J = 6,5 Гц, 3H), 2,74-2,69 (m, 4H), 2,03 (d, J = 11,5 Гц, 4H), 1,73 (br. s, 1H); ЭС-ЖХМС m/z 657,3, 659,3 [M+H]⁺.

Пример 78: 3-(4-(5-((4-((4-(3-Амино-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота

Сталия_1_трет-Бутил-4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-этокси-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

К смеси этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (0,48 г, 0,676 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,151 г, 0,811 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K₂CO₃ (0,280 г, 2,028 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч, затем фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт распределяли между DCM (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водную фазу промывали DCM (20 мл × 2). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хромато графин на силикагеле (РЕ/EtOAc = 1/1). Все фракции, в которых было методом ТСХ обнаружено содержание продукта (РЕ/EtOAc = 1/1, R_f = 0,6), объединяли и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества трет-бутил-4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-этокси-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (0,4 г, 0,377 ммоль, 55,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,35-8,26 (m, 2Н), 7,78 (d, J = 1,8 Гц, 2Н), 7,61 (s, 1Н), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,19-4,10 (m, 2Н), 3,86-3,79 (m, 2Н), 3,44 (d, J = 16,8 Гц, 8Н), 3,33-3,28 (m, 2Н), 2,76-2,70 (m, 2Н), 2,60-2,54 (m, 4H), 2,47 (d, J = 4,4 Гц, 2Н), 2,43-2,38 (m, 2Н), 1,45 (s, 9H), 1,29-1,22 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 700,2, 702,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору трет-бутил-4-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-(3-этокси-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,377 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли раствор НС1 (4,0 М в МеОН, 2 мл, 8,00 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, затем концентрировали и распределяли между DCM (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (240 мг, 0,364 ммоль, 97,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,46-8,44 (m, 2Н), 8,04 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,73-3,58 (m, 8H), 3,54-3,49 (m, 4H), 3,41 (t, J = 13,0 Гц, 2H), 3,25-3,21 (m, 4H), 2,95-2,93 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 600,4, 602,4 [M+H]⁺.

Стадия 3: Этил-3-(4-(5-((4-((4-(3-амино-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К смеси этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (0,23 г, 0,349 ммоль) и 3-хлорпропанамида (0,075 г, 0,697 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли KI (0,116 г, 0,697 ммоль) и K₂CO₃ (0,193 г, 1,394 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества этил-3-(4-(5-((4-((4-(3-амино-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (160 мг, 0,52 ммоль, 43,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,47-8,42 (m, 2Н), 8,05 (s, 1Н), 7,88 (d, J = 1,8 Гц, 2Н), 7,50-7,43 (m, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 4,57 (s, 2Н), 4,20 (q, J = 7,1 Гц, 2Н), 4,15-4,09 (m, 4H), 3,88-3,66 (m, 8H), 3,60 (t, J = 7,1 Гц, 2Н), 3,37-3,30 (m, 8H), 3,02-2,93 (m, 2Н), 1,27 (t, J = 7,1 Гц, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 671,3, 673,3 [M+H]⁺.

Стадия 4: 3-(4-(5-((4-((4-(3-Амино-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 5-гидрохлорид

К смеси этил-3-(4-(5-((4-((4-(3-амино-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин- 1-ил)пропаноата (0,15 г, 0,143 ммоль) в МеОН (10 мл) и воде (10 мл) добавляли LiOH•H₂O (0,018 г, 0,429 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 8 ч, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислые условия) и лиофилизировали с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((4-((4-(3-амино-3-оксопропил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, 5-гидрохлорида (60 мг, 0,073 ммоль, 50,8% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,46-8,37 (m, 2H), 7,90-7,77 (m, 3Н), 7,49 (t, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 4,20 (br. s, 2Н), 3,70 (d, J = 12,3 Гц, 2Н), 3,62 (br. s, 4H). 3.55-3,47 (m, 4H). 3,40 (d, J = 14,1 Гц, 8H). 3,27-3,15 (m. 2Н), 2,91 (t, J = 7.1 Гц. 2Н), 2,80 (t, J = 6,6 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 643,3, 645,3 [M+H]⁺.

Соединения согласно примерам 79-85 (Таблица 4) получали в соответствии с методиками, аналогичными таковым, описанным в примере 78.

Пример 86: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетамида, 4-гидрохлорид

К смеси метил-2-(1-((2-(3:,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетата, 4-гидрохлорид а (300 мг, 0,335 ммоль) добавляли аммиак в МеОН (5 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O в качестве элюентов, кислые условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)ацетамида, 4-гидрохлорида (22,32 мг, 0,032 ммоль, 9,50% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,45 (s, 2Н), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Гц, 2Н), 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,59-4,39 (m, 2Н), 4,18-4,08 (m, 4H), 3,58 (d, J = 11,9 Гц, 2Н), 3,33 (d, J = 5,3 Гц, 4H), 3,12 (t, J = 11,9 Гц, 2Н), 2,22 (d, J = 6,6 Гц, 2Н), 2,02 (d, J = 14,6 Гц, 3Н), 1,71-1,56 (m, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 556,3, 558,2 [M+H]⁺.

Пример 87: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфонамида, 4-гидрохлорид

Стадия 1: (2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пир идин-4-ил)метанола, 3 - гидрохлор ид

К раствору трет-бутил-4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,503 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl (4,0 М в МеОН, 20 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем концентрировали с получением коричневого твердого вещества (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола, 3-гидрохлорида (820 мг, 1,317 ммоль, 88,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,70 (br. s, 2Н), 7,82 (br. s, 2Н), 7,67 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 4,78 (br. s, 2Н), 4,24 (br. s, 4H), 3,44 (br. s, 4H); ЭС-ЖХМС m/z 432,1, 434,0 [M+H]⁺.

Стадия 2: (2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанол и (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метилформиат

К смеси (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола, 3-гидрохлорида (0,8 г, 1,285 ммоль) в муравьиной кислоте (5 мл) добавляли формальдегид (37% в Н₂О, 3,09 г, 25,7 ммоль). Раствор перемешивали при 100°С в течение 2 ч, затем концентрировали и распределяли между DCM (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением смеси (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола (0,8 г, 1,144 ммоль, 89,0% выход) и (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метилформиата (0,8 г, 0,234 ммоль, 18,2% выход) в виде коричневого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,46 (s, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,76 (br. s, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,26 (s, 4H), 2,98 (s, 3Н); ЭС-ЖХМС m/z 446,1, 448,1 [M+H]⁺ и ЭС-ЖХМС m/z 474,1, 476,1 [M+H]⁺.

Стадия 3: Этил-3-(4-(5-((6-(3,5-дихлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат

К раствору (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метилформиата (0,8 г, 0,234 ммоль) и (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола (0,8 г, 1,505 ммоль) в МеОН (30 мл) и воде (10 мл) добавляли K₂CO₃ (0,162 г, 1,172 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, затем концентрировали и распределяли между DCM (50 мл) и водой (40 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 3). Объединенный органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола (0,65 г, 1,188 ммоль, 50,7% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,11 (s, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,69 (br. s, 4H), 2,38 (br. s, 4H), 2,19 (s, 3Н); ЖХМС m/z 446,1, 448,1 [M+H]⁺.

Стадия 4: (2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метилметансульфонат

К раствору (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метанола (0,15 г, 0,274 ммоль) и DIEA (0,146 мл, 0,823 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли MsCl (0,045 мл, 0,548 ммоль). Раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, затем промывали водой (20 мл × 3). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Смесь концентрировали с получением коричневого масла (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (180 мг, 0,235 ммоль, 86,0% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,38 (d, J = 17,6 Гц, 2H), 7,69 (br. s, 2H), 7,44 (br. s, 1H), 7,39 (br. s, 1H), 7,00 (br. s, 1H), 5,31 (br. s, 2H), 3,92 (s, 3Н), 3,77 (br. s, 4H), 3,57 (br. s, 4H), 2,91-2,77 (m, 3Н); ЖХМС m/z 524,0, 526,0 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 2-(1-((2-(3,5-Дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфонамида, 4-гидрохлорид

К смеси (2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метилметансульфоната (180 мг, 0,235 ммоль), K₂CO₃ (97 мг, 0,704 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2-(пиперидин-4-ил)этансульфонамид (67,7 мг, 0,282 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли DCM (50 мл) и водой (50 мл), экстрагировали добавлением DCM (50 мл × 2). Объединенный органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1, R_f = 0,5) с получением коричневого твердого вещества 2-(1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этансульфонамида, 4-гидрохлорида (10,07 мг, 0,013 ммоль, 5,5% выход): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,49-8,42 (m, 2Н), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,43 (s, 2Н), 3,59 (d, J=7,5 Гц, 5Н), 3,39 (br. s, 2Н), 3,25-3,04 (m, 7Н), 2,97 (s, 3H), 2,05 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,88-1,78 (m, 3H), 1,56 (d, J=13,7 Гц, 2Н); ЭС-ЖХМС m/z 620,2, 622,2 [М+Н]⁺.

Пример 88: 3-(4-(5-((4-((4-(Ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид

К смеси N-((1-((2-(3,5-дихлорфенил)-6-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)окси)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамида, 4-гидрохлорида (250 мг, 0,279 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли DIEA (180 мг, 1,396 ммоль) и 3-бромпропанамид (46,7 мг, 0,307 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч в атмосфере N₂. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О в качестве элюентов, основные условия) и сушили методом лиофилизации с получением белого твердого вещества 3-(4-(5-((4-((4-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)метил)-6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропанамида (39,31 мг, 0,060 ммоль, 21,5% выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,34 (s, 2Н), 7,85 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,68 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,95-3,84 (m, 4Н), 3,64 (s, 2Н), 3,10 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 2,96 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 2,79-2,72 (m, 2Н), 2,62 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 2,49 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2,17-2,06 (m, 2Н), 1,96 (s, 3H), 1,75 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 1,42-1,23 (m, 3H); ЭС-ЖХМС m/z 641,3, 643,3 [М+Н]⁺.