СОЕДИНЕНИЕ 3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 A61K31/506 A61P35/00 A61P35/02 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно и на основании патентной заявки Китая № 202010487966.8, поданной 2 июня 2020 г., под названием «СОЕДИНЕНИЕ 3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ», содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области медицинской технологии и относится к соединению 3,4-дигидроизохинолина, содержащей его фармацевтической композиции и их применению в области медицины.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеин-аргинин-метилтрансферазы (PRMT) представляют собой класс S-аденозилметионин (SAM или AdoMet)-зависимых метилтрансфераз, представляющих собой ферменты, способные катализировать реакцию метилирования белка аргинина. В частности, они отвечают за перенос метильной группы от AdoMet к гуанидиновому атому азота на конце остатка аргинина в гистоне или дополнительном белке. PRMT играют важную роль в метилировании белков, например, участвуют в альтернативном сплайсинге, посттранскрипционной регуляции, процессинге РНК, клеточной пролиферации, клеточной дифференцировке, апоптозе, онкогенезе и т. д. В зависимости от различных способов катализа метилирования аргинина членов семейства PRMT можно разделить на три типа: PRMT1-4, PRMT6 и PRMT8 относятся к I типу, соответствующему каталитическим типам монометилирования и асимметричного диметилирования; PRMT5 и PRMT9 относятся ко II типу, соответствующему каталитическому типу симметричного диметилирования; и PRMT7 относится к III типу, способному катализировать монометилирование.

PRMT5 был впервые выделен Pollack et al. из белкового комплекса, связанного с Jak2 (тирозинкиназа Janus 2) в анализе на дрожжевой двухгибридной системе, поэтому он также известен как JBP1 (jak-связывающий белок 1). PRMT5 может не только регулировать процесс транскрипции генов и модификации белков, но также играет роль в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе при росте опухолевых клеток. Он представляет собой терапевтическую мишень опухолей, обладающую большим потенциалом. На сегодняшний день все исследования и разработки ингибиторов PRMT5 находятся на ранних стадиях, из которых GSK3326595, выпущенный компанией GSK, разрабатывался быстрее всего и находится в фазе I/II клинических исследований. JNJ-64619178, впервые выпущенный компанией Janssen, PF-06939999, выпущенный компанией Pfizer, и PRT-543, выпущенный компанией Prelude Therapeutics, все находятся в фазе I клинических исследований. В настоящее время структурные формулы PF-06939999 и PRT-543 еще не опубликованы. Структурные формулы GSK3326595 и JNJ-64619178 представляют собой следующие:

Учитывая, что ни один ингибитор PRMT5 в настоящее время не одобрен для продажи, разработка и синтез нового ингибитора PRMT5, обладающего как хорошей эффективностью, так и хорошими характеристиками при введении, имели бы существенную значимость для клинического применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является создание структурно нового соединения 3,4-дигидроизохинолина с хорошей ингибирующей активностью в отношении PRMT5 и опухолевых клеток, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание структурно нового соединения 3,4-дигидроизохинолина с хорошей ингибирующей активностью в отношении PRMT5 и опухолевых клеток и улучшенной противоопухолевой активностью in vivo, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание структурно нового соединения 3,4-дигидроизохинолина с хорошей ингибирующей активностью в отношении PRMT5 и опухолевых клеток, улучшенной противоопухолевой активностью in vivo и улучшенными характеристиками при пероральном введении, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного.

Решение технической задачи

В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное,

Y представляет собой

X выбран из группы, состоящей из где атом N, связанный с R₁₂, связан с пиримидиновым кольцом;

кольцо A выбрано из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, 4-12-членного мостикового циклила, 4-12-членного мостикового гетероциклила, моноспироциклила, моноспирогетероциклила, конденсированного циклила и конденсированного гетероциклила, где указанные моноспироциклил и моноспирогетероциклил выбраны из группы, состоящей из 3-членного/5-членного, 4-членного/4-членного, 4-членного/5-членного, 4-членного/6-членного, 5-членного/5-членного и 5-членного/6-членного колец, где количество атомов кольца в каждом кольце включает количество спироатомов; и где указанные конденсированный циклил и конденсированный гетероциклил выбраны из группы, состоящей из 5-членного/5-членного, 5-членного/6-членного и 6-членного/6-членного колец, где количество атомов кольца в каждом кольце включает количество общих атомов;

каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, галогена, гидроксила, амино, карбоксила, нитро, циано, оксо, азидо, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, группы C_1-6 алкилового сложного эфира, C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкиламидо, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_3-10 циклоалкиламино, 3-10-членного гетероциклоалкиламино, C_3-10 циклоалкиламидо, 3-10-членного гетероциклоалкиламидо, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, где оксо означает, что два атома водорода в одном и том же положении замещения замещены одним и тем же атомом кислорода с образованием двойной связи; когда один из R₄ и R₅ представляет собой оксо, другой отсутствует; когда один из R₆ и R₇ представляет собой оксо, другой отсутствует; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R₈ выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, галогена, циано, -OR₁₃, -N(R₁₃)R₁₄, -NH-C(O)R₁₃, -NH-OR₁₃, -OC(O)R₁₃, -C_1-6 алкилен-N(R₁₃)R₁₄, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила, где каждый из R₁₃ и R₁₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила;

Q выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, галогена, циано, -OR₉, -N(R₉)R₁₀, -C(O)R₉, -C(O)OR₉, -C(O)N(R₉)R₁₀, -OC(O)R₉, -OC(O)N(R₉)R₁₀, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила, 5-10-членного гетероарила, 4-12-членного мостикового циклила, 4-12-членного мостикового гетероциклила, моноспироциклила, моноспирогетероциклила, конденсированного циклила и конденсированного гетероциклила, где каждый из R₉ и R₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила;

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, азидо, оксо, карбоксила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилсульфонила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила, где указанный C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкилсульфонил, 3-10-членный гетероциклоалкил, C_6-14 арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, циано, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, и оксо означает, что два атома водорода в одном и том же положении замещения замещены одним и тем же атомом кислорода с образованием двойной связи; и

когда присутствуют указанные гетероциклоалкил, мостиковый гетероциклил, моноспирогетероциклил, конденсированный гетероциклил и/или гетероарил, количество гетероатомов в кольце в каждой из групп независимо составляет от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3, и каждый гетероатом в кольце независимо выбран из группы, состоящей из N, O и S.

В частности, согласно настоящему изобретению предложены следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, геометрические изомеры, оптические изомеры, сольваты или изотопные производные:

(S)-6-((1-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-1);

(S)-6-((1-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-2);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((1-(2-(гидроксиимино)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-3);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((1-(2-(метоксиимино)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-4);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((1-(2-(метоксиимино)-4-метилпентаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-5);

(S)-6-((6-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-6);

(S)-6-((6-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-7);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((6-(2-(гидроксиимино)пропанамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-8);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((6-(2-(метоксиимино)пропанамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-9);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((2-(2-(метоксиимино)пропаноил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-10);

(S)-6-((2-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-11);

(S)-6-((2-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-12);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((7-(2-(метоксиимино)пропаноил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-13);

(S)-6-((1-(2-((циклопентилокси)имино)-2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-14);

(S)-6-((6-(2-(циклопентилокси)имино)пропанамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-15);

(S)-6-((6-(2-((циклопентилокси)имино)-2-циклопропилацетамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-16);

(S)-6-((1-(2-циклопропил-2-((циклопропилметокси)имино)ацетил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-17);

(S)-6-((2-(2-циклопропил-2-((циклопропилметокси)имино)ацетил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-18);

(S)-6-((1-(2-циклопропил-2-((пиридин-2-илметокси)имино)ацетил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-19);

(S)-6-((6-(2-циклопропил-2-((пиридин-2-илметокси)имино)ацетамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-20);

6-((1-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетил)-3,3-дифторпиперидин-4-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-21);

6-((1-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетил)-3,3-дифторпиперидин-4-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-22);

6-((1-(2-((циклопентилокси)имино)-2-циклопропилацетил)-3,3-дифторпиперидин-4-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-23);

6-((1-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетил)-3-фторпиперидин-4-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-24);

N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((3-фтор-1-(2-(метоксиимино)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-25);

6-((1-(2-((циклопропилметокси)имино)пропаноил)-3-фторпиперидин-4-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-26);

6-((1-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетил)пиперидин-3-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-27);

6-((1-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетил)пиперидин-3-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-28);

N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((1-(2-(метоксиимино)пропаноил)пиперидин-3-ил)амино \)пиримидин-4-карбоксамид (PR-29);

6-((1-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетил)пирролидин-3-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-30);

6-((1-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетил)пирролидин-3-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-31);

N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((1-(2-(гидроксиимино)пропаноил)пирролидин-3-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-32);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((1-(2-(гидроксиимино)-4-метилпентаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-33);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((6-(2-(гидроксиимино)-4-метилпентанамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-34);

6-((1-(2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-2-(метоксиимино)ацетил)-3-фторпиперидин-4-ил)амино)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-35);

(S)-6-((1-(2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-2-(метоксиимино)ацетил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-36);

(S)-6-((7-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-37);

(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((7-(2-(гидроксиимино)пропаноил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамид (PR-38);

(S)-6-((1-(2-(циклопентилокси)имино)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-39); и

(S)-6-((7-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (PR-40).

Во втором аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное, как описано выше, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В третьем аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, как описано выше, или фармацевтической композиции, как описано выше, для получения лекарственного средства.

В четвертом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, как описано выше, или фармацевтической композиции, как описано выше, для получения лекарственного средства, выступающего в качестве ингибитора PRMT5.

В пятом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, как описано выше, или фармацевтической композиции, как описано выше, для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, по меньшей мере частично опосредованного PRMT5.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное заболевание, по меньшей мере частично опосредованное PRMT5, представляет собой клеточно-пролиферативное заболевание; предпочтительно клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; более предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; еще более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В шестом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, как описано выше, или фармацевтической композиции, как описано выше, для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения клеточно-пролиферативного заболевания.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В седьмом аспекте настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное, как описано выше, или фармацевтическая композиция, как описано выше, для применения для предупреждения и/или лечения заболевания, по меньшей мере частично опосредованного PRMT5.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное заболевание, по меньшей мере частично опосредованное PRMT5, представляет собой клеточно-пролиферативное заболевание; предпочтительно клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; более предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; еще более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В восьмом аспекте настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное, как описано выше, или фармацевтическая композиция, как описано выше, для применения для предупреждения и/или лечения клеточно-пролиферативного заболевания.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В девятом аспекте настоящего изобретения предложен способ предупреждения и/или лечения заболевания, по меньшей мере частично опосредованного PRMT5, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту профилактически и/или терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, как описано выше, или фармацевтической композиции, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное заболевание, по меньшей мере частично опосредованное PRMT5, представляет собой клеточно-пролиферативное заболевание; предпочтительно клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; более предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; еще более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В десятом аспекте настоящего изобретения предложен способ предупреждения и/или лечения клеточно-пролиферативного заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту профилактически и/или терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, как описано выше, или фармацевтической композиции, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанные опухоль или рак выбраны из группы, состоящей из рака легкого, рака кости, рака желудка, рака поджелудочной железы, аденокистозной карциномы, рака кожи, рака головы и шеи, рака матки, рака яичника, рака яичка, рака маточной трубы, карциномы эндометрия, рака шейки матки, рака влагалища, рака головного мозга, аденомы гипофиза, меланомы, эпидермоидной карциномы и хронического и острого лейкоза; предпочтительно острый лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Преимущества изобретения

В настоящем изобретении предложено структурно новое соединение. Результаты ферментативных и клеточных исследований in vitro показывают, что соединения согласно настоящему изобретению обладают лучшей ингибирующей активностью в отношении клеток PRMT5 и MV4-11 по сравнению с препаратом положительного контроля GSK3326595; результаты фармакодинамического исследования in vivo показывают, что соединения согласно настоящему изобретению обладают значительной противоопухолевой активностью и оказывают значительно лучшее ингибирующее действие на массу и объем опухоли, чем препарат положительного контроля GSK3326595; и результаты фармакокинетического исследования in vivo показывают, что соединения согласно настоящему изобретению обладают улучшенными характеристиками при пероральном введении, высокой скоростью абсорбции и хорошими характеристиками абсорбции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения терминов

Если в настоящем документе не указано иное, термин «алкил» относится к одновалентному, линейному или разветвленному, насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 20 атомов углерода, который включает, не ограничиваясь перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т. п. Например, «C_1-6 алкил» относится к алкилу с количеством атомов углерода в углеродной цепи от 1 до 6.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «алкилен» относится к двухвалентному, линейному или разветвленному, насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 20 атомов углерода, который включает, не ограничиваясь перечисленным, метилен, 1,2-этилиден, 1,1-этилиден, 1,3-пропилиден, 1,2-пропилиден, 1,1-пропилиден и т. п. Например, «C_1-6 алкилен» относится к алкилену с количеством атомов углерода в углеродной цепи от 1 до 6.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «алкокси» относится к -O-алкилу, где алкил имеет значение, определенное выше, предпочтительно имеющему от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, который включает, не ограничиваясь перечисленным, метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «группа сложного алкилового эфира» относится к -OC(O)-алкилу или алкил-OC(O)-, а «алканоилокси» относится к -OC(O)-алкилу, где алкил имеет значение, определенное выше, предпочтительно имеющему от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, который включает, не ограничиваясь перечисленным, ацетокси, пивалоилокси и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «алкиламино» относится к -NH-алкилу или -N(алкилу)₂, где алкил имеет значение, определенное выше, предпочтительно имеющему от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, включая, не ограничиваясь перечисленным, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «алкиламидо» относится к алкил-C(O)NH- или алкил-NH-C(O)-, а «циклоалкиламидо» и «гетероциклоалкиламидо» относятся к циклоалкил-C(O)NH- или циклоалкил-NH-C(O)- и гетероциклоалкил-C(O)NH- или гетероциклоалкил-NH-C(O)-, соответственно, где указанные алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил имеют значения, определенные выше, предпочтительно имеющим от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, которые включают, не ограничиваясь перечисленным, ацетамидо, пиваламидо и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «алкенил» относится к одновалентному, линейному или разветвленному алифатическому углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 20 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, который включает, не ограничиваясь перечисленным, этенил, пропенил, бутенил и т. п. Например, «C_2-6 алкенил» относится к алкенилу с количеством атомов углерода в углеродной цепи от 2 до 6.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «алкинил» относится к одновалентному, линейному или разветвленному алифатическому углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 20 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, который включает, не ограничиваясь перечисленным, этинил, пропинил, бутинил и т. п. Например, «C_2-6 алкинил» относится к алкинилу с количеством атомов углерода в углеродной цепи от 2 до 6.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «карбоциклил» или «карбоциклическое кольцо» относится к насыщенному или частично ненасыщенному, моноциклическому или полициклическому (например, конденсированному циклическому, мостиковому циклическому или спироциклическому), алифатическому гидрокарбилу, содержащему от 3 до 14 атомов углерода в кольце и не имеющему гетероатомов в кольце. Например, «С_3-10 карбоциклил» относится к карбоциклилу с количеством атомов углерода в углеродном кольце от 3 до 10.Иллюстративный C_3-10 карбоциклил включает, не ограничиваясь перечисленным, циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (С₆), циклогексенил (С₆), циклогексадиенил (С₆), циклогептил (С₇), циклогептенил (С₇), циклогептадиенил (С₇), циклогептатриенил (С₇), циклооктил (С₈), циклооктенил (С₈), бицикло[2.2.1]гептил (С₇), бицикло[2.2.2]октил (С₈), циклононил (С₉), циклононенил (С₉), циклодецил (С₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафтил (C₁₀), спиро[4.5]децил (C₁₀) и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «циклоалкил» относится к моноциклическому насыщенному алифатическому углеводороду, имеющему определенное количество атомов углерода в кольце, предпочтительно С_3-12 циклоалкилу, более предпочтительно С_3-10 циклоалкилу, еще более предпочтительно С_3-7 циклоалкилу, С_3-6 циклоалкилу, C_5-7 циклоалкилу или C_4-6 циклоалкилу, который включает, не ограничиваясь перечисленным, циклопропил, циклогексил, метилциклопропил, 2-этилциклопентил, диметилциклобутил и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «мостиковый циклил» относится к мостиковому циклическому насыщенному алифатическому гидрокарбилу, имеющему определенное количество атомов углерода в кольце, предпочтительно C_4-12 мостиковому циклилу, более предпочтительно C_4-10 мостиковому циклилу, более предпочтительно C_4-8 мостиковому циклилу. C_4-7 мостиковому циклилу, C_5-8 мостиковому циклилу или C_5-7 мостиковому циклилу, который включает, не ограничиваясь перечисленным, бициклический [2.1.1]гексил, бициклический [3.1.0]гексил, бициклический [2.2.1]гептил, бициклический[2.2.2]октил и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «моноспироциклил» относится к насыщенному алифатическому гидрокарбилу, имеющему определенное количество атомов углерода в кольце и один спироатом углерода, предпочтительно C_5-10 моноспироциклилу, более предпочтительно C_5-9 моноспироциклилу, еще более предпочтительно C_5-8 моноспироциклилу, C_5-7 моноспироциклилу, C_6-8 моноспироциклилу или C_6-7 моноспироциклилу, который включает, не ограничиваясь перечисленным, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[3.3]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «конденсированный циклил» относится к гидрокарбилу, образованному конденсацией двух или более ненасыщенных или частично ненасыщенных колец через общую сторону (стороны), например, пенталенилу как пятичленному/пятичленному конденсированному циклилу, инденилу как пятичленному/шестичленному конденсированному циклилу, нафтилу как шестичленному/шестичленному конденсированному циклилу, антрилу как шестичленному/шестичленному/шестичленному конденсированному циклилу и т. д.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо» относится к насыщенной или частично ненасыщенной, моноциклической или полициклической (например, конденсированной циклической, мостиковой циклической или спироциклической) алифатической группе, имеющей от 3 до 20 атомов в кольце, включая 1 до 4 гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, O и S. Например, «3-10-членный гетероциклил» относится к гетероциклилу, имеющему от 3 до 10 атомов в кольце, где количество гетероатомов в кольце предпочтительно составляет 1, 2 или 3. Иллюстративный 3-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, включает, не ограничиваясь перечисленным, азиранил, оксиранил и тиранил. Иллюстративный 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, включает, не ограничиваясь перечисленным, азетанил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративный 5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, включает, не ограничиваясь перечисленным, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, пирролидинил, дигидропирролил и 2,5-диоксопирролидинил. Иллюстративный 5-членный гетероциклил, содержащий два гетероатома, включает, не ограничиваясь перечисленным, имидазолидинил, диоксоланил, оксатиоланил, дитиоланил и 2-оксо-оксазолидинил. Иллюстративный 5-членный гетероциклил, содержащий три гетероатома, включает, не ограничиваясь перечисленным, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративный 6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, включает, не ограничиваясь перечисленным, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративный 6-членный гетероциклил, содержащий два гетероатома, включает, не ограничиваясь перечисленным, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и диоксанил. Иллюстративный 6-членный гетероциклил, содержащий три гетероатома, включает, не ограничиваясь перечисленным, триазинанил, оксадиазинанил, тиадиазинанил, оксатиазинанил и диоксазинанил. Иллюстративный 7-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, включает, не ограничиваясь перечисленным, азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративный 8-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, включает, не ограничиваясь перечисленным, азациклооктил, оксациклооктил и тиациклооктил. Иллюстративный 5,6-бициклический гетероциклил, образованный конденсацией бензольного кольца с 5-членным гетероциклическим кольцом, включает, не ограничиваясь перечисленным, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и т. п. Иллюстративный 6,6-бициклический гетероциклил, образованный конденсацией бензольного кольца с 6-членным гетероциклическим кольцом, включает, не ограничиваясь перечисленным, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, «гетероциклоалкил» относится к моноциклической насыщенной алифатической группе, имеющей определенное количество атомов в кольце, предпочтительно имеющей от 3 до 20 атомов в кольце, включая 1, 2, 3 или 4 (предпочтительно 1, 2 или 3) гетероатома в кольце, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, O и S, т. е. 3-20-членному гетероциклоалкилу, предпочтительно 3-12-членному гетероциклоалкилу, более предпочтительно 3-10-членному гетероциклоалкилу, еще более предпочтительно 3-8-членному гетероциклоалкилу, 4-7-членному гетероциклоалкилу, 5-10-членному гетероциклоалкилу или 5- или 6-членному гетероциклоалкилу. Некоторые из иллюстративных «гетероциклоалкилов» были перечислены при описании «гетероциклила» или «гетероциклического кольца» выше.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «мостиковый гетероциклил» относится к мостиковой циклической насыщенной алифатической группе, имеющей определенное количество атомов в кольце, предпочтительно имеющей от 4 до 20 атомов в кольце, включая 1, 2, 3 или 4 (предпочтительно 1, 2 или 3) гетероатома в кольце, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, O и S, предпочтительно 4-12-членному мостиковому гетероциклилу, более предпочтительно 4-10-членному мостиковому гетероциклилу, еще более предпочтительно 4-8-членному мостиковому гетероциклилу, 4-7-членному мостиковому гетероциклилу, 5-8-членному мостиковому гетероциклилу или 5-7-членному мостиковому гетероциклилу, который включает, не ограничиваясь перечисленным, азабицикло[2.1.1]гексил, азабицикло[3.1.0]гексил, оксабицикло[2.2.1]гептил, оксабицикло[2.2.2]октил и т. д.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «моноспирогетероциклил» относится к насыщенной алифатической группе, имеющей определенное количество атомов углерода в кольце и один спироатом углерода, предпочтительно имеющей от 5 до 20 атомов в кольце, включая 1, 2, 3 или 4 (предпочтительно 1, 2 или 3) гетероатома в кольце, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, O и S, предпочтительно 5-10-членному моноспирогетероциклилу, более предпочтительно 5-9-членному моноспирогетероциклилу, еще более предпочтительно 5-8-членному моноспирогетероциклилу, 5-7-членному моноспирогетероциклилу, 6-8-членному моноспирогетероциклилу или 6-7-членному моноспирогетероциклилу, который включает, не ограничиваясь перечисленным, оксаспиро[2.4]гептил, азаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[3.4]октил, азаспиро[3.5]нонил, диоксаспиро[4.4]нонил, 2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]децил и т. д.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «конденсированный гетероциклил» относится к группе, образованной конденсацией двух или более ненасыщенных или частично ненасыщенных колец через общую сторону (стороны), и по меньшей мере одно из колец представляет собой гетероциклическое кольцо, имеющее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S, например, дигидропирролопирролилу как пятичленному/пятичленному конденсированному гетероциклилу, индолилу и пирролопиридинилу как пятичленному/шестичленному конденсированному гетероциклилу, хинолинилу и нафтиридинилу как шестичленному/шестичленному конденсированному гетероциклилу и т. д.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «арил» или «ароматическая кольцевая группа» относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому гидрокарбилу, содержащему от 6 до 16, предпочтительно от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 12, еще более предпочтительно от 6 до 10 атомов в кольце. Например, «C_6-10 арил» относится к арилу с количеством атомов углерода в кольце от 6 до 10. Иллюстративный арил включает, не ограничиваясь перечисленным, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, пиренил и т. п.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «гетероарил» или «гетероароматическая кольцевая группа» относится к моноциклической или полициклической ароматической группе, имеющей 5-14-членную циклическую структуру, предпочтительно 5-10-членную циклическую структуру, более предпочтительно 5-8-членную циклическую структуру, еще более предпочтительно 5-6-членную циклическую структуру, включающую 1, 2, 3 или 4 (предпочтительно 1, 2 или 3) гетероатома в кольце, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, O, и S. Например, «5-10-членный гетероарил» относится к гетероарилу с количеством атомов углерода в кольце от 5 до 10. Иллюстративный гетероарил включает, не ограничиваясь перечисленным, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фталазинил, хинолинил, изохинолинил. птеридил, пуринил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиридинил, бензопиримидинил, бензопиразинил, бензимидазолил, бензофталазинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил и т. д.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I.

Термин «галогеналкил» означает, что алкил, как определено в настоящем документе, замещен одним или более галогенами. Иллюстративный галогеналкил включает, не ограничиваясь перечисленным, трихлорметил (-CCl₃), трифторметил (-CF₃), дихлорметил (-CHCl₂), 2,2,2-трифторэтил (-CH₂CF₃), пентафторэтил (-CF₂CF₃) и т. д.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «гидроксил» относится к группе -OH.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «амино» относится к группе -NH₂.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «карбоксил» относится к группе -C(O)OH.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «нитро» относится к группе -NO₂.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «циано» относится к группе -CN.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «азидо» относится к группе -N₃.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «оксо (=O)» означает, что два атома водорода в одном и том же положении замещения замещены одним и тем же атомом кислорода с образованием двойной связи.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «необязательно замещенный» означает, что водород в замещаемом положении группы может быть либо незамещенным, либо замещенным одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, азидо, оксо, карбоксила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилсульфонила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила, где указанный C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкилсульфонил, 3-10-членный гетероциклоалкил, C_6-14 арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, циано, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, и оксо означает, что два атома водорода в одном и том же положении замещения замещены одним и тем же атомом кислорода с образованием двойной связи.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая, в рамках обоснованного медицинского заключения, подходит для применения в контакте с тканями млекопитающих (в частности, человека), не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п., и соразмерна разумному соотношению польза/риск. Если в настоящем документе не указано иное, термин «соль» включает как кислотно-аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, так и кислотно-аддитивные соли, полученные с органическими кислотами. Если соединение представляет собой свободную кислоту, его фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения оснований, полученные с неорганическими основаниями и органическими основаниями.

Геометрические изомеры относятся к изомерам, возникающим из-за невозможности свободного вращения из-за стерических затруднений в структуре. В настоящих соединениях может иметь место геометрическая изомерия. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать двойную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-азот, имеющую Е- или Z-конфигурацию, где термин «Е» означает, что два заместителя с более высоким приоритетом находятся на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, а термин «Z» означает, что два заместителя с более высоким приоритетом находятся на одной стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот (определяется правилами последовательности Кана-Ингольда-Прелога). Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в виде смесей «E-» и «Z-» изомеров. Относительное положение заместителей вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила называется цис- или транс-конфигурацией.

Оптические изомеры относятся к веществам с одинаковой молекулярной структурой, схожими физическими и химическими свойствами, но с разным оптическим вращением. Соединения согласно настоящему изобретению, имеющие R- или S-конфигурацию, могут содержать асимметрично замещенный атом углерода, где термины «R» и «S» определены в Рекомендациях IUPAC 1974 для раздела E, Фундаментальная стереохимия, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединение, имеющее асимметрично замещенные атомы углерода (с равным количеством R- и S-конфигураций), называется рацематом, применительно к этим атомам углерода. Атом, имеющий избыток одной конфигурации (относительно другой), позволяет этой конфигурации присутствовать в большем количестве, предпочтительно в избытке приблизительно от 85% до 90%, более предпочтительно в избытке приблизительно от 95% до 99% и даже более предпочтительно в избытке более приблизительно 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, оптические изомеры, имеющие относительные конфигурации, оптические изомеры, имеющие абсолютные конфигурации, и смеси оптических изомеров, имеющих относительные конфигурации, и оптических изомеров, имеющих абсолютные конфигурации.

Термин «сольват» относится к комплексу, образованному одной или несколькими молекулами растворителя и соединением согласно настоящему изобретению.

Термин «таутомер» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые могут быть взаимопревращаемы при низком энергетическом барьере. Если таутомерия возможна (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Например, протонные таутомеры (также называемые прототропными таутомерами) включают таутомеры, которые взаимопревращаются за счет миграции протонов, как, например, при кето-енольной изомеризации и имин-енаминовой изомеризации. Валентные таутомеры включают те, которые взаимопревращаются в результате перегруппировки некоторых из связывающих электронов. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения.

Термин «изотопное производное» означает, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в меченой изотопами или обогащенной изотопами форме и содержать один или более атомов, атомная масса или массовое число которых отличается от атома с самым высоким естественным содержанием. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и иод, включают, не ограничиваясь перечисленным, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, содержащие другие изотопы этих атомов и/или другие атомы, входят в объем настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления меченые изотопами соединения включают изотопы дейтерия (²H), трития (³H) или ¹⁴C. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области техники. В этой связи соответствующая литература включает: Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673(1996); и Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963(2003).

Изотопсодержащие соединения уже применялись в фармацевтических исследованиях. Фармакокинетические профили соединений in vivo изучали путем оценки механизма действия и пути метаболизма исходных соединений, не меченых изотопами (Blake et al, J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975)). С точки зрения дизайна терапевтического препарата, обладающего безопасностью и эффективностью, такие фармакокинетические исследования имеют большое значение, поскольку показывают, если активное in vivo соединение, вводимое пациенту, или метаболит, полученный из исходного соединения, является токсичным или канцерогенным (Kushner et al, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999); Foster et al, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; и Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932(1995)).

Кроме того, препараты, содержащие нерадиоактивные изотопы, такие как дейтерированные препараты, известные как «тяжелые наркотики», могут применяться для лечения соответствующих заболеваний и состояний. Если пропорции изотопов, присутствующих в вышеуказанных соединениях, превышают их естественное содержание, это называется обогащением. Иллюстративные степени обогащения включают от приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 мол.%.

Любое возможное положение в молекулярной структуре может быть замещено изотопом для получения изотопного производного. Например, любое возможное положение в молекуле может быть замещено дейтерием (²H) с получением производного в дейтерированной форме.

Мечение стабильными изотопами может изменить физические и химические свойства препаратов, такие как pKa и растворимость в липидах. Если изотопные замены влияют на области, участвующие во взаимодействиях лиганд-рецептор, эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекул препарата. Хотя некоторые физические свойства молекул, меченых стабильными изотопами, отличаются от свойств немеченых молекул, химические и биологические свойства одинаковы, с одним важным отличием: любая связь, включающая тяжелый изотоп и дополнительный атом, сильнее, чем такая же связь между легким изотопом и этим атомом из-за увеличенной массы тяжелого изотопа. Соответственно, введение изотопа в место метаболизма или катализируемого ферментами превращения потенциально может замедлить реакцию, что может изменить фармакокинетические свойства или эффекты по сравнению с неизотопными соединениями.

Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает, не ограничиваясь перечисленным, любые адъюванты, носители, наполнители, скользящие вещества, подсластители, разбавители, консерванты, красители, усилители вкуса, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, диспергаторы, суспендирующие агенты, стабилизаторы, изотонические агенты, растворители или эмульгаторы, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Национальным управлением по изделиям медицинского назначения и т. д. как приемлемые для применения у людей или домашних животных.

Термин «предупреждение» в контексте настоящего документа означает, что при применении в отношении заболевания или состояния (например, рака) соединение или препарат (например, заявленный в настоящем документе комбинированный продукт) способны снижать частоту или отсрочивать появление симптомов патологии у субъекта по сравнению с субъектом, которому не вводили соединение или лекарственное средство.

Термин «лечение» в контексте настоящего документа относится к облегчению, улучшению или уменьшению интенсивности симптомов заболевания или состояния, уменьшению интенсивности потенциально вызванных метаболизмом симптомов, подавлению заболевания или симптомов, например, предупреждению прогрессирования заболевания или состояния, улучшению заболевания или состояния, индуцированному регрессу заболевания или состояния, улучшению патологических состояний, вызванных заболеванием или состоянием, или предупреждению симптомов заболевания или состояния.

Термин «клеточное пролиферативное заболевание» в контексте настоящего документа относится к состоянию, при котором популяция клеток растет со скоростью ниже или выше, чем прогнозируется при определенных физиологических состояниях и условиях.

Термин «опухоль» включает доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли и пограничные опухоли, где злокачественные опухоли также в совокупности называются раком.

Основываясь на знаниях в области медицинской химии, изотопные производные, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, сольваты и т. д. соединений согласно настоящему изобретению могут также оказывать действия in vivo и in vitro, схожие с действиями, вызываемыми соединениями согласно настоящему изобретению.

Если конфигурация или конформация не указаны явным образом, химическая формула не должна рассматриваться как определяющая абсолютную конфигурацию или конформацию в настоящем описании.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «иллюстративный» предназначен для использования в качестве частного случая, примера или иллюстрации и не должен толковаться как предпочтительный по сравнению с другими частными случаями, примерами или иллюстрациями.

Соединение 3,4-дигидроизохинолина

В частности, согласно настоящему изобретению предложено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное,

где

Y представляет собой

X выбран из группы, состоящей из где атом N, связанный с R₁₂, связан с пиримидиновым кольцом;

кольцо A выбрано из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, 4-12-членного мостикового циклила, 4-12-членного мостикового гетероциклила, моноспироциклила, моноспирогетероциклила, конденсированного циклила и конденсированного гетероциклила, где указанные моноспироциклил и моноспирогетероциклил выбраны из группы, состоящей из 3-членного/5-членного, 4-членного/4-членного, 4-членного/5-членного, 4-членного/6-членного, 5-членного/5-членного и 5-членного/6-членного колец, где количество атомов кольца в каждом кольце включает количество спироатомов; и где указанные конденсированный циклил и конденсированный гетероциклил выбраны из группы, состоящей из 5-членного/5-членного, 5-членного/6-членного и 6-членного/6-членного колец, где количество атомов кольца в каждом кольце включает количество общих атомов;

каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, галогена, гидроксила, амино, карбоксила, нитро, циано, оксо, азидо, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, группы C_1-6 алкилового сложного эфира, C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкиламидо, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_3-10 циклоалкиламино, 3-10-членного гетероциклоалкиламино, C_3-10 циклоалкиламидо, 3-10-членного гетероциклоалкиламидо, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, где оксо означает, что два атома водорода в одном и том же положении замещения замещены одним и тем же атомом кислорода с образованием двойной связи; когда один из R₄ и R₅ представляет собой оксо, другой отсутствует; когда один из R₆ и R₇ представляет собой оксо, другой отсутствует; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R₈ выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, галогена, циано, -OR₁₃, -N(R₁₃)R₁₄, -NH-C(O)R₁₃, -NH-OR₁₃, -OC(O)R₁₃, -C_1-6 алкилен-N(R₁₃)R₁₄, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила, где каждый из R₁₃ и R₁₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила;

Q выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, галогена, циано и -OR₉, -N(R₉)R₁₀, -C(O)R₉, -C(O)OR₉, -C(O)N(R₉)R₁₀, -OC(O)R₉, -OC(O)N(R₉)R₁₀, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила, 5-10-членного гетероарила, 4-12-членного мостикового циклила, 4-12-членного мостикового гетероциклила, моноспироциклила, моноспирогетероциклила, конденсированного циклила и конденсированного гетероциклила, где каждый из R₉ и R₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила;

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, азидо, оксо, карбоксила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилсульфонила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила, где указанный C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкилсульфонил, 3-10-членный гетероциклоалкил, C_6-14 арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, циано, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, и оксо означает, что два атома водорода в одном и том же положении замещения замещены одним и тем же атомом кислорода с образованием двойной связи; и

когда присутствуют указанные гетероциклоалкил, мостиковый гетероциклил, моноспирогетероциклил, конденсированный гетероциклил и/или гетероарил, количество гетероатомов в кольце в каждой из групп независимо составляет от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3, и каждый гетероатом в кольце независимо выбран из группы, состоящей из N, O и S.

Соединение формулы (I) может быть получено следующим способом получения, включающим реакцию конденсации соединения S и соединения T:

где Q, X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и n являются такими, как определено в формуле (I).

В одном из вариантов осуществления предложено соединение, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное,

где Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и n являются такими, как определено в формуле (I).

В одном из вариантов осуществления в группе Y соединения формулы (I) или формулы (II) конфигурация двойной связи углерод-азот, связанной с Q, представляет собой Z-конфигурацию. В другом варианте осуществления конфигурация этой двойной связи углерод-азот представляет собой E-конфигурацию. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (II) представляет собой смесь соединений в Е-конфигурации и Z-конфигурации в любом соотношении.

В одном из вариантов осуществления предложено соединение, представленное формулой (III), или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное,

где X, Q, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и n являются такими, как определено в формуле (I).

В одном из вариантов осуществления конфигурация двойной связи углерод-азот, связанной с Q в соединении формулы (III), представляет собой Z-конфигурацию. В другом варианте осуществления конфигурация этой двойной связи углерод-азот представляет собой E-конфигурацию. В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой смесь соединений в Е-конфигурации и Z-конфигурации в любом соотношении.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), кольцо A выбрано из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: C_5-7 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, 4-10-членного мостикового циклила, 4-10-членного мостикового гетероциклила, моноспироциклила и моноспирогетероциклила, где указанные моноспироциклил и моноспирогетероциклил выбраны из группы, состоящей из 3-членного/5-членного, 4-членного/4-членного, 4-членного/5-членного, 4-членного/6-членного, 5-членного/5-членного и 5-членного/6-членного колец, где количество атомов кольца в каждом кольце включает количество спироатомов; когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, азидо, оксо, карбоксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, где указанный C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино и циано, и оксо означает, что два атома водорода в одном и том же положении замещения замещены одним и тем же атомом кислорода с образованием двойной связи.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), кольцо A выбрано из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: C_5-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, 4-членного/4-членного моноспироциклила, 4-членного/6-членного моноспироциклила, 4-членного/4-членного моноспирогетероциклила и 4-членного/6-членного моноспирогетероциклила; когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси, где указанный C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино и циано.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), X представляет собой где кольцо A выбрано из группы, состоящей из необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, 4-членного/4-членного моноспирогетероциклила или 4-членного/6-членного моноспирогетероциклила, и атом в кольце A, связанный с представляет собой гетероатом, предпочтительно атом азота; когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси, где указанный C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино и циано.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), X представляет собой где кольцо A выбрано из группы, состоящей из необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, 4-членного/4-членного моноспирогетероциклила или 4-членного/6-членного моноспирогетероциклила, и атом в кольце A, связанный с представляет собой гетероатом, предпочтительно атом азота; когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси, где указанный C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена и гидроксила; предпочтительно каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, -CH₃, -OH и -OCH₃.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), X представляет собой где кольцо A выбрано из группы, состоящей из необязательно замещенного C_5-6 циклоалкила, 4-членного/4-членного моноспироциклила и 4-членного/6-членного моноспироциклила; когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси, где указанный C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино и циано; предпочтительно каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, -CH₃, -OH и -OCH₃.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), X представляет собой где кольцо A выбрано из группы, состоящей из необязательно замещенного 4-членного/4-членного моноспироциклила; когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси, где указанный C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино и циано.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), X представляет собой где кольцо A выбрано из группы, состоящей из необязательно замещенного 4-членного/4-членного моноспироциклила; когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси, где указанный C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена и гидроксила; предпочтительно каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, -CH₃, -OH и -OCH₃.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), X выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных фрагментов:

где атом N на конце, отмеченном звездочкой «*», связан с пиримидиновым кольцом; и

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси, где указанный C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино и циано; предпочтительно когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси, где указанный C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино и циано; предпочтительно когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним, двумя или тремя заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -CH₃ и -OH.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), X выбран из группы, состоящей из следующих фрагментов:

предпочтительно X выбран из группы, состоящей из следующих фрагментов:

более предпочтительно X выбран из группы, состоящей из следующих фрагментов:

где атом N на конце, отмеченном звездочкой «*», связан с пиримидиновым кольцом.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, оксо, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси; предпочтительно каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино и C_1-6 алкила; еще более предпочтительно каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C_1-3 алкила; еще более предпочтительно каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ в каждом случае независимо представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), R₈ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного водорода, -N(R₁₃)R₁₄, -C_1-6 алкилен-N(R₁₃)R₁₄, С_1-6 алкила, С_3-10 циклоалкила и С_6-14 арила, где каждый из R₁₃ и R₁₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6 алкила; предпочтительно в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), R₈ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного водорода, С_1-6 алкила, С_3-10 циклоалкила и С_6-14 арила; более предпочтительно R₈ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила и C_6-14 арила; более предпочтительно R₈ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C_1-4 алкила, C_3-7 циклоалкила и C_6-10 арила; более предпочтительно R₈ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-3 алкила, С_3-6 циклоалкила и С_6-9 арила; и

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилсульфонила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила; предпочтительно каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С_3-10 циклоалкила и С_3-10 циклоалкилсульфонила; более предпочтительно каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С_3-10 циклоалкилсульфонила.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), R₈ выбран из группы, состоящей из -H, предпочтительно R₈ выбран из группы, состоящей из

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), Q выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, -OR₉, -N(R₉)R₁₀, -C(O)R₉, -C(O)OR₉, -OC(O)R₉, C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, 5-7-членного гетероциклоалкила, C_6-10 арила и 5-7-членного гетероарила, где гетероатом в гетероциклоалкиле или гетероариле представляет собой атом O или атом N, и количество гетероатомов равно 1; и где каждый из R₉ и R₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: водорода, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила; и

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, C_3-7 циклоалкила и 5-7-членного гетероарила, где указанный C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_3-7 циклоалкил или 5-7-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино и циано.

В одном из вариантов осуществления в структуре, представленной формулой (I), (II) или (III), Q выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного -OR₉, C_1-6 алкила и C_3-7 циклоалкила, где R₉ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного водорода, C_1-6 алкила, C_5-7 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила; предпочтительно R₉ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного водорода, C_1-6 алкила и C_5-7 циклоалкила; и

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, C_3-7 циклоалкила и 5-7-членного гетероарила, где указанный C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_3-7 циклоалкил или 5-7-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино и циано.

В одном из вариантов осуществления Q в формуле (I), (II) или (III) представляет собой -OR₉, где R₉ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного водорода, C_1-6 алкила, C_5-7 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C_6-14 арила и 5-10-членного гетероарила; предпочтительно R₉ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного водорода, C_1-6 алкила и C_5-7 циклоалкила; и

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, C_3-7 циклоалкила и 5-7-членного гетероарила; предпочтительно каждый из заместителей независимо выбран из группы, состоящей из C_3-7 циклоалкила и 5-7-членного гетероарила.

В одном из вариантов осуществления Q в формуле (I), (II) или (III) выбран из группы, состоящей из гидроксила, метокси, циклопентилокси, циклопропилметокси и пиридин-2-илметокси.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное, где соединение имеет следующую структуру:

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит соединение (например, соединение формулы (I), (II) или (III), как описано выше, или конкретное соединение) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит соединение (например, соединение формулы (I), (II) или (III), как описано выше, или конкретное соединение) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Медицинские применения соединения

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено применение вышеуказанного соединения (например, соединения формулы (I), (II) или (III) или конкретного соединения, как описано выше) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, или вышеуказанной фармацевтической композиции для получения лекарственного средства.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено применение вышеуказанного соединения (например, соединения формулы (I), (II) или (III) или конкретного соединения, как описано выше) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, или вышеуказанной фармацевтической композиции для получения лекарственного средства, выступающего в качестве ингибитора PRMT5.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено применение вышеуказанного соединения (например, соединения формулы (I), (II) или (III) или конкретного соединения, как описано выше) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, или вышеуказанной фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, по меньшей мере частично опосредованного PRMT5.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное заболевание, по меньшей мере частично опосредованное PRMT5, представляет собой клеточно-пролиферативное заболевание; предпочтительно клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; более предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; еще более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено применение вышеуказанного соединения (например, соединения формулы (I), (II) или (III) или конкретного соединения, как описано выше) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, или вышеуказанной фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения клеточно-пролиферативного заболевания.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено вышеуказанное соединение (например, соединение формулы (I), (II) или (III) или конкретное соединение, как описано выше) или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное, или вышеуказанная фармацевтическая композиция для применения для предупреждения и/или лечения заболевания, по меньшей мере частично опосредованного PRMT5.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное заболевание, по меньшей мере частично опосредованное PRMT5, представляет собой клеточно-пролиферативное заболевание; предпочтительно клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; более предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; еще более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено вышеуказанное соединение (например, соединение формулы (I), (II) или (III) или конкретное соединение, как описано выше) или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер, оптический изомер, сольват или изотопное производное, или вышеуказанная фармацевтическая композиция для применения для предупреждения и/или лечения клеточно-пролиферативного заболевания.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ предупреждения и/или лечения заболевания, по меньшей мере частично опосредованного PRMT5, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту профилактически и/или терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения (например, соединения формулы (I), (II) или (III) или конкретного соединения, как описано выше) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, или вышеуказанной фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное заболевание, по меньшей мере частично опосредованное PRMT5, представляет собой клеточно-пролиферативное заболевание; предпочтительно клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; более предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; еще более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ предупреждения и/или лечения клеточно-пролиферативного заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту профилактически и/или терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения (например, соединения формулы (I), (II) или (III) или конкретного соединения, как описано выше) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера, оптического изомера, сольвата или изотопного производного, или вышеуказанной фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак; предпочтительно опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; более предпочтительно гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

В одном из вариантов осуществления вышеуказанные опухоль или рак выбраны из группы, состоящей из рака легкого, рака кости, рака желудка, рака поджелудочной железы, аденокистозной карциномы, рака кожи, рака головы и шеи, рака матки, рака яичника, рака яичка, рака маточной трубы, карциномы эндометрия, рака шейки матки, рака влагалища, рака головного мозга, аденомы гипофиза, меланомы, эпидермоидной карциномы и хронического и острого лейкоза; предпочтительно острый лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Получение соединения

Соединение формулы (I) может быть получено следующим способом получения, включающим реакцию конденсации соединения S и соединения T:

где Q, X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и n являются такими, как определено в формуле (I).

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует иметь в виду, что эти примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальные методики, для которых в следующих примерах не указаны конкретные условия, обычно осуществляют в соответствии с общепринятыми условиями или условиями, предложенными производителями. Если иное не определено в настоящем документе, все технические и научные термины, используемые в этих примерах, имеют те же значения, что и термины, известные специалисту в данной области техники. Кроме того, в настоящем изобретении могут быть применимы любые методы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным. Предпочтительные варианты осуществления и материалы, описанные в настоящем документе, предназначены только для иллюстративных целей.

Исходные материалы, реакционные реагенты, катализаторы или растворители, используемые в следующих конкретных вариантах осуществления, могут быть коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами, известными из уровня техники.

Аббревиатуры, используемые в примерах получения, примерах и других местах настоящего документа, представлены в таблице ниже.

ДХМ Дихлорметан ТЭА Триэтиламин DIPEA N,N-диизопропилэтиламин ДМФА N,N-диметилформамид EtOAc Этилацетат ч / час Час мл Миллилитр HATU 2-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат MeOH Метанол TFA Трифторуксусная кислота ДМСО-d₆ Гексадейтеродиметилсульфоксид D₂O Тяжелая вода CD₃OD Тетрадейтерометанол SAM S-аденозилметионин DTT Дитиотреитол MTT 3-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2H-тетразол-3-ий бромид

Примеры получения

Следующие примеры получения описывают способы получения ключевых промежуточных соединений конкретных соединений согласно настоящему изобретению.

Пример получения 1: Получение (S)-6-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (T-1)

Стадия 1: (S)-6-хлор-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид

В реакционной колбе на 100 мл 6-хлорпиримидин-4-карбонилхлорид (0,63 г, 3,56 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и при 0°C добавляли ТЭА (0,72 г, 7,12 ммоль). После этого добавляли (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ол (0,66 г, 3,20 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционный раствор разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали ДХМ (15 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Указанный остаток очищали колоночной хроматографией (ДХМ:MeOH=10:1, об./об., ниже аналогично) с получением целевого маслянистого соединения желтого цвета (0,68 г, 61,28%).

Стадия 2: Трет-бутил-(S)-(6-((6-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)пиримидин-4-ил)амино)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат

(S)-6-хлор-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (0,34 г, 0,97 ммоль) растворяли в изопропаноле (20 мл), и последовательно добавляли ТЭА (0,25 г, 2,47 ммоль) и трет-бутил-(6-аминоспиро[3,3]гептан-2-ил)карбамат (0,27 г, 1,2 ммоль). Реакционный раствор подогревали до 85°C и проводили реакцию в течение 8 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (ДХМ:МеОН=30:1) с получением целевого соединения (0,43 г, 82,60%).

Стадия 3: Получение (S)-6-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (T-1)

Трет-бутил-(S)-(6-((6-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)пиримидин-4-ил)амино)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (0,38 г, 0,71 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением целевого соединения (0,20 г, 64,52%).

MS: m/z 437,41 [M+H]⁺.

Пример получения 2: Получение (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперидин-4-иламино)пиримидин-4-карбоксамида (T-2)

Способ синтеза был таким же, как в примере получения 1, за исключением того, что трет-бутил-(6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат заменяли трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилатом (0,24 г, 1,2 ммоль) с получением целевого соединения (0,25 г, 85,77%).

MS: m/z 411,54 [M+H]⁺.

Пример получения 3: Получение (S)-6-((7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (T-3)

Способ синтеза был таким же, как в примере получения 1, за исключением того, что трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат заменяли 2-амино-7-трет-бутоксикарбонил-7-азаспиро[3.5]нонаном (0,29 г, 1,2 ммоль) с получением целевого соединения (0,30 г, 93,77%).

MS: m/z 451,46 [M+H]⁺.

Пример получения 4: Получение (S)-6-((2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (T-4)

Способ синтеза был таким же, как в примере получения 1, за исключением того, что трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (0,25 г, 1,2 ммоль) заменяли трет-бутил-6-амино-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилатом с получением целевого соединения (0,26 г, 86,67%).

MS: m/z 423,38 [M+H]⁺.

Примеры получения с 5 по 8

Для стадий способа в примере получения 1 промежуточные соединения с T-5 по T-8 получали реакцией соответствующих исходных веществ, описанных ниже, с (S)-6-хлор-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамидом.

Пример получения 9: Получение 2-циклопропил-2-(гидроксиимино)уксусной кислоты (S-1)

2-Циклопропил-2-оксоуксусную кислоту (1,14 г, 10,00 ммоль, 1 экв.) растворяли в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (20 мл) и воды (100 мл) и добавляли КОН (0,62 г, 11,00 ммоль, 1,1 экв.), и перемешивали до тех пор, пока реакционный раствор не становился прозрачным. После этого в условиях бани со льдом порциями добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,39 г, 20,00 ммоль, 2,0 экв.) и проводили реакцию в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (1,00 г, 77,45%).

¹H ЯМР (600 МГц, D₂O): δ 0,842-0,962 (m, 4H), 1,970-2,066 (m, 1H).

Пример получения 10: Получение 2-циклопропил-2-(метоксиимино)уксусной кислоты (S-2)

Способ синтеза был таким же, как в примере получения 9, за исключением того, что гидрохлорид гидроксиламина заменяли гидрохлоридом метоксиамина (1,67 г, 20,00 ммоль) с получением целевого соединения (1,00 г, 70,00%).

¹H ЯМР (600 МГц, D₂O): δ 0,842-0,9617 (m, 4H), 1,970-2,066 (m, 1H), 3,951 (s, 3H).

Пример получения 11: Получение 2-(гидроксиимино)пропановой кислоты (S-3)

Способ синтеза был таким же, как в примере получения 9, за исключением того, что 2-циклопропил-2-оксоуксусную кислоту заменили 2-оксопропановой кислотой (0,88 г, 10,00 ммоль) с получением целевого соединения (0,75 г, 72,81%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,887 (s, 3H), 12,073 (s, 1H),12,630 (s, 1H).

Пример получения 12: Получение 2-(метоксиимино)пропановой кислоты (S-4)

Способ синтеза был таким же, как в примере получения 9, за исключением того, что 2-циклопропил-2-оксоуксусную кислоту и гидрохлорид гидроксиламина заменяли 2-оксопропановой кислотой (0,88 г, 10,00 ммоль) и гидрохлоридом метоксиамина (1,67 г, 20,00 ммоль) соответственно с получением целевого соединения (0,91 г, 77,78%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,920 (s, 3H), 3,953 (s, 3H), 12,985 (s, 1H).

Пример получения 13: Получение 2-(метоксиимино)-4-метилпентановой кислоты (S-5)

Способ синтеза был таким же, как в примере получения 9, за исключением того, что 2-циклопропил-2-оксоуксусную кислоту и гидрохлорид гидроксиламина заменяли 4-метил-2-оксопентановой кислотой (1,30 г, 10,00 ммоль) и гидрохлоридом метоксиамина (1,67 г, 20,00 ммоль) соответственно с получением целевого соединения (1,20 г, 75,39%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,846-0,857 (m, 6H), 1,883-1,929 (m, 1H), 2,364-2,376 (m, 2H), 3,926 (s, 3H), 12,899 (s, 1H).

Примеры получения с 14 по 20

Для стадий способа в примере получения 9 промежуточные соединения с S-6 по S-12 получали реакцией соответствующих исходных веществ, описанных ниже, и способа получения.

Пример получения Исходное вещество Структура и порядковый № производного Характеристические данные [M-H]^- 14 196,13 15 170,21 16 182,34 17 219,13 18 156,16 19
и гидрохлорид гидроксиламина 144,15 20
и гидрохлорид метоксиамина 282,11

Примеры

Способы получения конкретных соединений согласно настоящему изобретению с использованием исходных веществ или ключевых промежуточных соединений, полученных в приведенных выше примерах получения, были описаны в приведенных ниже примерах.

Пример 1: Получение (S)-6-((1-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (PR-1)

Промежуточное соединение T-2 (0,25 г, 0,610 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и ТЭА (3 мл, объем можно регулировать, если значение рН системы больше 10), последовательно добавляли промежуточное соединение S-1 (0,094 г, 0,730 ммоль) и HATU (0,30 г, 0,789 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, которое подтверждали с помощью ТСХ, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и подвергали жидкость-жидкостному разделению. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором соответственно, каждым по одному разу, а затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=30:1) с получением целевого соединения (0,1 г, 31,47%).

MS: m/z 522,57 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,653-0,658 (d, 2H), 0,865-0,882 (d, 2H), 1,233-1,352 (m, 2H), 1,910-1,926 (m, 2H), 2,236-2,273 (m, 1H), 2,522 (m, 2H), 2,712-2,835 (m, 4H), 2,901-2,940 (m, 1H), 3,175-3,195 (m, 1H), 3,330 (m,1H), 3,410-3,431 (m, 1H), 3,638-3,724 (m, 3H), 3,899 (m, 1H), 4,157-4,178 (m, 2H), 4,992 (s, 1H), 7,011-7,114 (m, 5H), 7,776-7,787 (d, 1H), 8,298 (s, 1H), 8,754 (s, 1H), 11,074 (s, 1H).

Пример 2: Получение (S)-6-((1-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (PR-2)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-2 (0,104 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,30 г, 91,96%).

MS: m/z 536,61 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,684-0,701 (d, 2H), 0,917-0,931 (d, 2H), 1,231-1,354 (m, 2H), 1,928 (s, 2H), 2,185-2,213 (m, 1H), 2,522 (m, 2H), 2,688-2,745 (m, 2H), 2,829 (s, 2H), 2,929 (m, 1H), 3,218-3,236 (m, 1H), 3,298 (m,1H), 3,409-3,418 (m, 1H), 3,608-3,723 (m, 3H), 3,824 (s, 3H), 3,887-3,894 (m, 1H), 4,148-4,165 (m, 2H), 4,969 (s, 1H), 7,008-7,1114 (m, 5H), 7,779-7,790 (d, 1H), 8,754 (s, 1H), 8,763 (s, 1H).

Пример 3: Получение (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((1-(2-(гидроксиимино)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамида (PR-3)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-3 (0,075 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,20 г, 66,29%).

MS: m/z 496,34 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,435 (m, 2H), 1,942-1,966 (m, 6H), 2,686-2,695 (m, 1H), 2,735-2,754 (m, 1H), 2,816-2,835 (m, 2H), 2,941-2,981 (m, 1H), 3,196-3,235 (m, 1H), 3,302 (m, 2H), 3,408-3,429 (m,1H), 3,572-3,643 (m, 2H), 3,880-3,898 (m, 2H), 4,146 (m, 1H), 4,215-4,235 (m, 1H), 4,976 (s, 1H), 7,005-7,109 (m, 5H), 7,779-7,791 (d, 1H), 8,289 (s, 1H), 8,748-8,767 (t, 1H), 11,326 (s, 1H).

Пример 4: Получение (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((1-(2-(метоксиимино)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамида (PR-4)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-4 (0,085 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,22 г, 70,75%).

MS: m/z 510,34 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD): δ 1,459-1,533 (m, 2H), 1,996 (s, 3H), 2,036-2,063 (m, 2H), 2,645-2,655 (m, 2H), 2,814-2,848 (m, 2H), 2,907-2,926 (m, 2H), 3,014 (m, 1H), 3,261-3,303 (m, 1H), 3,466-3,550 (m,2H), 3,710 (s, 2H), 3,909 (s, 3H), 4,018-4,074 (m, 2H), 4,210 (s, 1H), 4,399-4,420 (d, 1H), 6,987-7,108 (m, 5H), 8,238(s, 1H).

Пример 5: Получение (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((1-(2-(метоксиимино)-4-метилпентаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамида (PR-5)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-5 (0,116 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,17 г, 50,59%).

MS: m/z 552,67 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,912 (m, 6H), 1,324-1,465 (m, 2H), 1,829-1,863 (m, 1H), 1,957 (m, 2H), 2,389-2,401 (d, 2H), 2,683-2,768 (m, 3H), 2,826-2,835 (m, 2H), 2,962-3,000 (t, 1H), 3,3250-3,298 (m, 2H), 3,423-3,444 (m, 2H), 3,589-3,657 (m, 2H), 3,836 (s, 3H), 3,902-3,969 (m, 2H), 4,198 (s, 1H), 4,252-4,271 (m, 1H), 4,984 (s, 1H), 7,013-7,117 (m, 5H), 7,797-7,805 (d, 1H), 8,302 (s, 1H), 8,759-8,768 (t, 1H).

Пример 6: Получение (S)-6-((6-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (PR-6)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение T-2 заменяли промежуточным соединением T-1 (0,27 г, 0,610 ммоль) с получением целевого соединения (0,21 г, 62,86%).

MS: m/z 548,48 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,763-0,782 (m, 2H), 1,012-1,020 (m, 2H), 1,860-1,987 (m, 2H), 2,006-2,053 (m, 3H), 2,116-2,155 (m, 2H), 2,272-2,332 (m, 2H), 2,445 (m, 1H), 2,685-2,824 (m, 4H), 3,283-3,292 (m, 1H), 3,409 (br, s, 1H), 3,599-3,617 (m, 2H), 3,879-3,887 (m, 1H), 4,022-4,082 (m, 2H), 4,310 (m, 1H), 4,961 (s, 1H), 6,991-7,108 (m, 5H), 7,960-7,971 (d, 1H), 8,177-8,190 (d, 1H), 8,266 (s, 1H), 8,732 (s, 1H), 11,206 (s, 1H).

Пример 7: Получение (S)-6-((6-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (PR-7)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение T-2 заменяли промежуточным соединением T-1 (0,27 г, 0,610 ммоль) и что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-2 (0,104 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,23 г, 67,12%).

MS: m/z 562,68 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,817-0,843 (m, 2H), 0,969-0,994 (m, 2H), 1,979-1,997 (m, 2H), 2,012-2,086 (m, 3H), 2,116-2,160 (m, 2H), 2,271-2,351 (m, 2H), 2,464 (m, 1H), 2,681-2,833 (m, 4H), 3,283-3,292 (m, 1H), 3,410 (br, s, 1H), 3,603-3,621 (m, 2H), 3,860-3,889 (m, 4H), 4,021-4,069 (m, 2H), 4,311 (m, 1H), 4,966 (s, 1H), 6,994-7,108 (m, 5H), 7,962-7,973 (d, 1H), 8,268(s, 1H), 8,367-8,379 (d, 1H), 8,735 (s, 1H).

Пример 8: Получение (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((6-(2-(гидроксиимино)пропанамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамида (PR-8)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение T-2 заменяли промежуточным соединением T-1 (0,27 г, 0,610 ммоль) и что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-3 (0,075 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,15 г, 47,14%).

MS: m/z 522,43 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD): δ 1,940-2,115 (m, 7H), 2,305-2,312 (m, 1H), 2,396 (m, 1H), 2,500 (m, 1H), 2,578 (m, 1H), 2,661-2,671 (d, 2H), 2,849-2,924 (m, 4H), 3,484-3,525 (m, 2H), 3,732(s, 2H), 4,050-4,079 (m, 1H), 4,245-4,272 (m, 1H), 4,357 (s, 1H), 6,994-7,107 (m, 5H), 8,208 (s, 1H).

Пример 9: Получение (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((6-(2-(метоксиимино)пропанамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамида (PR-9)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение T-2 заменяли промежуточным соединением T-1 (0,27 г, 0,610 ммоль) и что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-4 (0,085 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,20 г, 61,26%).

MS: m/z 536,17 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD): δ 1,935-2,167 (m, 7H), 2,289-2,328 (m, 1H), 2,412 (m, 1H), 2,506 (m, 1H), 2,591 (m, 1H), 2,728-2,743 (d, 2H), 2,947-2,958 (m, 4H), 3,468-3,550 (m, 2H), 3,841(s, 2H), 3,990-4,098 (s, 3H), 4,107-4,117 (m, 1H), 4,255-4,282 (m, 1H), 4,367 (s, 1H), 7,020-7,133 (m, 5H), 8,234 (s, 1H).

Пример 10: Получение (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((2-(2-(метоксиимино)пропаноил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамида (PR-10)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение T-2 заменяли промежуточным соединением T-4 (0,26 г, 0,610 ммоль) и что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-4 (0,085 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,13 г, 40,86%).

MS: m/z 522,74 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,879 (s, 3H), 2,104 (m, 2H), 2,513-2,690 (m, 3H), 2,740-2,749 (m, 1H), 2,820-2,838 (m, 2H), 3,283-3,292 (m, 1H), 3,425-3,434 (m, 1H), 3,604-3,648 (m, 2H), 3,907-3,933 (m, 6H), 4,021-4,059 (m, 2H), 4,281-4,308 (m, 2H), 4,408 (m, 1H), 4,989 (s, 1H), 7,001-7,113 (m, 5H), 8,013-8,037 (t, 1H), 8,280-8,282 (d, 1H), 8,763-8,781 (t, 1H).

Пример 11: Получение (S)-6-((2-(2-циклопропил-2-(гидроксиимино)ацетил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (PR-11)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение T-2 заменяли промежуточным соединением T-4 (0,26 г, 0,610 ммоль) с получением целевого соединения (0,09 г, 28,52%).

MS: m/z 534,64 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,779-0,804 (d, 2H), 0,979-0,992 (d, 2H), 2,088-2,167 (m, 3H), 2,513-2,690 (m, 3H), 2,740-2,753 (m, 1H), 2,822-2,841 (m, 2H), 3,283-3,292 (m, 2H), 3,425-3,434 (m, 1H), 3,607-3,627 (m, 2H), 3,853-3,969 (m, 4H), 4,111 (m, 1H), 4,226 (m, 1H), 4,308 (m, 1H), 4,987 (s, 1H), 7,012-7,117 (m, 5H), 8,007-8,018 (t, 1H), 8,282 (d, 1H), 8,762 (s, 1H), 11,326 (s, 1H).

Пример 12: Получение (S)-6-((2-(2-циклопропил-2-(метоксиимино)ацетил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (PR-12)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение T-2 заменяли промежуточным соединением T-4 (0,26 г, 0,610 ммоль) и что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-2 (0,104 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,14 г, 41,90%).

MS: m/z 548,24 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,838-0,852 (d, 2H), 0,999 (d, 2H), 1,241 (m, 1H), 2,089-2,099 (m, 3H), 2,513-2,589 (m, 3H), 2,715-2,769 (m, 2H), 2,841 (m, 2H), 3,283-3,292 (m, 1H), 3,418-3,438 (m, 1H), 3,643 (m, 2H), 3,855-3,902 (m, 5H), 3,989 (m, 1H), 4,151 (s, 1H), 4,274-4,301 (m, 2H), 4,997 (s, 1H), 7,020-7,111 (m, 5H), 8,010-8,019 (t, 1H), 8,291 (d, 1H), 8,764 (s, 1H).

Пример 13: Получение (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-((7-(2-(метоксиимино)пропаноил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)амино)пиримидин-4-карбоксамида (PR-13)

Способ синтеза был таким же, как в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение T-2 заменяли промежуточным соединением T-3 (0,27 г, 0,610 ммоль) и что промежуточное соединение S-1 заменяли промежуточным соединением S-4 (0,085 г, 0,730 ммоль) с получением целевого соединения (0,21 г, 62,68%).

MS: m/z 550,24 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,547 (m, 2H), 1,614 (m, 2H), 1,723(m, 2H), 1,918-1,929 (d, 3H), 2,313-2,326 (m, 2H), 2,511-2,549 (m, 1H), 2,684-2,769 (m, 2H), 2,826-2,844 (m, 2H), 3,283-3,292 (m, 2H), 3,418-3,503 (m, 4H), 3,616-3,634 (m, 2H), 3,833-3,849 (m, 3H), 3,897-3,905 (m, 1H), 4,427 (m, 1H), 4,986 (s, 1H), 5,761 (s, 1H), 7,012-7,117 (m, 5H), 8,036-8,057 (t, 1H), 8,286 (s, 1H), 8,759 (s, 1H).

Примеры с 14 по 40

В соответствии со способом примера 1 были выбраны соответствующие реагенты для синтеза соединений с PR-14 по PR-40, соответственно, структурные формулы и характеристические данные которых соответственно приведены ниже.

Пример Реагент Химическая формула Характеристические данные [M+H]⁺ 14 S-6 и T-2
PR-14 590,61 15 S-7 и T-1
PR-15 590,35 16 S-6 и T-1
PR-16 616,59 17 S-8 и T-2
PR-17 576,71 18 S-8 и T-4
PR-18 588,55 19 S-9 и T-2
PR-19 613,77 20 S-9 и T-1
PR-20 639,68 21 S-1 и T-5
PR-21 558,60 22 S-2 и T-5
PR-22 572,60 23 S-6 и T-5
PR-23 626,71 24 S-2 и T-6
PR-24 554,68 25 S-4 и T-6
PR-25 528,43 26 S-10 и T-6
PR-26 568,69 27 S-1 и T-7
PR-27 522,43 28 S-2 и T-7
PR-28 536,41 29 S-4 и T-7
PR-29 510,37 30 S-1 и T-8
PR-30 508,54 31 S-2 и T-8
PR-31 522,33 32 S-3 и T-8
PR-32 482,38 33 S-11 и T-2
PR-33 538,30 34 S-11 и T-1
PR-34 564,41 35 S-12 и T-6
PR-35 694,71 36 S-12 и T-2
PR-36 676,49 37 S-1 и T-3
PR-37 562,38 38 S-3 и T-3
PR-38 536,39 39 S-7 и T-2
PR-39 564,64 40 S-2 и T-3
PR-40 576,60

Тестовый пример 1: Исследование эффективности in vitro

1. Клеточное исследование

Полная среда, необходимая для культивирования клеточной линии острого моноцитарного лейкоза человека MV4-11 (клеточный банк Шанхая) для исследования, представляла собой IMDM (кат. № 12440-053, gibco) с добавлением 10% FBS (кат. № SA311.02, cellmax). Клетки культивировали в инкубаторе при 37°С с 5% СО₂. Реагенты для исследования включали диметилсульфоксид (Tianjin Kemiou Chemical Reagent Co., Ltd.) и MTT (тиазолил синий тетразолий бромид, № CAS. 298-93-1, VWR). Контрольное соединение GSK3326595 для исследования было изготовлено самостоятельно или коммерчески доступно. Тестируемое соединение инкапсулировали и хранили при 4°C.

Диметилсульфоксид использовали в качестве носителя для полного растворения тестируемого соединения, тем самым готовя исходный раствор с концентрацией 5×10^-2 моль/л. Исходный раствор хранили при -20°С. Используя полную среду в качестве разбавителя, тестируемое соединение подвергали градиентному разведению, чтобы получить разведения в различных концентрациях для применения в качестве резерва. В 96-луночный культуральный планшет добавляли суспензию клеточной линии острого моноцитарного лейкоза человека MV4-11 в полной среде в объеме 100 мкл/лунку (2×10³ клеток/лунку). Затем добавляли разведения соответствующих тестируемых соединений в разных концентрациях (100 мкл/лунку) соответственно. Для каждого из тестируемых соединений использовали 8 градиентов концентрации, и для каждой концентрации использовали три параллельных анализа. Планшеты инкубировали в инкубаторе при 37°С с 5% СО₂. На 6 день планшет обрабатывали МТТ (20 мкл/лунку) и инкубировали в течение 4 ч в термостате при 37°С с 5% СО₂. Супернатант отбрасывали. Добавляли диметилсульфоксид (150 мкл/лунку) и хорошо перемешивали встряхиванием. Измеряли значение оптической плотности при 550 нм с помощью устройства для считывания микропланшетов. Лунки, содержащие только клеточные суспензии без тестируемых соединений, были контрольными лунками, а лунки, содержащие только полные среды, были холостыми лунками. Степень ингибирования роста клеток рассчитывали по следующему уравнению:

Степень ингибирования = (значение OD _{контрольная лунка} - значение OD _{лунка с образцом}) / (значение OD _{контрольная лунка} - значение OD _{холостая лунка}) × 100%. В соответствии со степенью ингибирования при каждой концентрации рассчитывали значение IC₅₀ концентрации полумаксимального ингибирования с использованием программного обеспечения SPSS. Результаты приведены в таблице 2.

2. Ферментативное исследование

Радиометрический анализ PRMT5, основанный на технологии FlashPlate, был выбран для определения IC₅₀ тестируемого соединения.

После растворения соответственно в диметилсульфоксиде тестируемые соединения добавляли в 384-луночный планшет Echo Qualified и разводили до желаемых концентраций. Разведенные тестируемые соединения переносили из 384-луночного планшета Echo Qualified в 384-луночный реакционный планшет с использованием прибора Echo 550, а диметилсульфоксид переносили как в контрольные, так и в холостые лунки. PRMT5 добавляли к 1X реакционному буферу (включающему 10 мМ Tris-HCl, pH 8,0, 0,01% Tween-20, 1 мМ DTT) с образованием 1,67X раствора фермента (при концентрации фермента 5 нМ). К 1Х реакционному буферу добавляли полипептидный субстрат и [3H]-SAM с образованием 2,5Х раствора субстрата (конечные концентрации субстратов составляли 100 нМ и 250 нМ соответственно). В лунки 384-луночного реакционного планшета добавляли 1,67X раствор фермента в объеме 15 мкл/лунку. В случае холостых лунок раствор фермента заменяли 15 мкл 1X реакционного буфера. Реакционный планшет центрифугировали при 1000 об/мин в течение 1 мин и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. В каждую лунку 384-луночного реакционного планшета добавляли 10 мкл 2,5X раствора субстрата, центрифугировали при 1000 об/мин в течение 1 мин и проводили реакцию при 25°С в течение 60 мин. В каждую лунку 384-луночного реакционного планшета добавляли 5 мкл раствора для остановки реакции (который представлял собой 125 мкМ холодный раствор SAM) для прекращения реакции. Из каждой лунки тестового планшета отбирали по 25 мкл, переносили на Flashplate и оставляли при комнатной температуре на 1 час. После этого Flashplate трижды промывали 0,1% раствором Tween-20. Показания снимали с помощью MicroBeta 2. Данные были преобразованы в данные степени ингибирования. Степень ингибирования = (степень превращения _{контрольная лунка} - степень превращения _{лунка с соединением}) / (степень превращения _{контрольная лунка} - степень превращения _{холостая лунка}) × 100%. Кривые IC₅₀ были аппроксимированы с использованием XLFit 5.4.0.8. Уравнение аппроксимации было следующим: Y = Bottom + (Top-Bottom) / (1 + (IC₅₀/X)^HillSlope).

Таблица 1. Экспериментальные данные по ферментативному действию соединений согласно настоящему изобретению Тестируемое соединение Энзимология (IC₅₀, нМ) Тестируемое соединение Энзимология (IC₅₀, нМ) GSK3326595 47 PR-7 14 PR-1 13 PR-8 19 PR-2 13 PR-9 23 PR-3 15 PR-10 16 PR-4 31 PR-11 18 PR-5 23 PR-12 2,7 PR-6 16 PR-13 16 Таблица 2. Экспериментальные данные по цитологическому действию соединений согласно настоящему изобретению Тестируемые соединения MV4-11 MTT (IC₅₀, нМ) Тестируемые соединения MV4-11 MTT (IC₅₀, нМ) GSK3326595 6,683 PR-8 0,980 PR-1 5,017 PR-9 6,843 PR-3 1,244 PR-10 0,664 PR-4 6,767 PR-11 1,403 PR-5 1,438 PR-12 0,691 PR-6 1,900 PR-13 1,532 PR-7 1,043

Результаты ферментативного и цитологического скрининга показали, что соединения согласно настоящему изобретению проявляют лучшую ингибирующую активность как на ферментном, так и на клеточном уровнях по сравнению с препаратом положительного контроля GSK3326595 (208-е соединение в WO2014100719).

Тестовый пример 2: Исследование эффективности in vivo

Подопытные самки мышей NOD-SCID класса SPF (свободный от специфических патогенов), от 4 до 5 недель, были приобретены у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. Мышам внутрибрюшинно вводили циклофосфамид в дозе 100 мг/кг за день до инокуляции клеток. Клеточную линию острого моноцитарного лейкоза человека MV4-11 (1×10⁷/0,1 мл/мышь) инокулировали подкожно в подмышечную впадину передних конечностей мышей для получения модели подкожного ксенотрансплантата. Когда объемы опухолей достигли приблизительно 110 мм³ (10 дней после инокуляции), мышей делили на равные группы в соответствии с объемом опухоли, по 5 мышей в каждой группе, т. е. группу носителя (2% ДМСО + 98% (0,2 мкг/мл) гидроксипропил-β-циклодекстрин) и группы тестируемых препаратов. Для групп тестируемых препаратов вводимая доза составляла 100 мг/кг, объем дозирования составлял 10 мл/кг, частота дозирования составляла два раза в сутки, диаметры опухолей измеряли дважды в неделю, и данные записывали. Введение мышам осуществляли в течение 11 дней подряд. По окончании исследования опухоли иссекали и взвешивали.

Степень роста массы тела, объем опухоли и степень ингибирования массы опухоли рассчитывали по следующим уравнениям: степень роста массы тела = X_(Wi-W0) / X_W0 × 100%, где W_i обозначает массу тела мыши в каждой группе тестируемого препарата на n-й день, а W₀ обозначает массу тела мыши в каждой группе тестируемого препарата в начале введения; объем опухоли (V) = 1/2 × a × b2, где a и b обозначают длинный диаметр и короткий диаметр опухоли соответственно; d0 обозначает перед распределением на группы для введения, d9 обозначает 9-й день после введения, относительный объем опухоли (RTV) = объем опухоли d9 / объем опухоли d0; степень ингибирования массы опухоли = (масса опухоли _{группа носителя} - масса опухоли _{группа тестируемого препарата}) / масса опухоли _{группа носителя} × 100%. Результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3. Экспериментальные данные in vivo для соединений согласно настоящему изобретению в модели ксенотрансплантатов MV4-11

Препарат Доза (мг/кг) Номер животного
(кусочков) Изменение массы тела
(%) Объем опухоли d0
(мм³) Объем опухоли d9
(мм³) RTV (d9) Масса опухоли
(г) Степень ингибирования массы опухоли
(%) Группа носителя 0 (4/5) 6,8 164,5±29,1 575,1±
205,3 3,7±
1,7 0,7265±
0,2458 0,0 GSK3326595 100 (5/5) -6,8 165,2±23,1 135±
43** 0,8±
0,2** 0,1124±
0,0764*** 84,5 PR-4 100 (5/5) -6,1 165,3±27,5 55,7±
19,7***## 0,4±
0,1**## 0,0648±
0,0267***### 91,1 PR-7 100 (5/5) -6,9 165,6±28,1 60,2±
20,1***## 0,4±
0,1***## 0,0710±
0,0353***## 90,2 PR-10 100 (4/5) -1,5 164,8±32,5 34,3±
29,2**## 0,2±
0,2**### 0,0153±
0,0105***### 97,9 PR-13 100 (5/5) 3,7 165,4±30,2 69,7±
22,9***# 0,4±
0,1**## 0,0679±
0,0225***## 90,6

Примечание: По сравнению с группой носителя, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001; по сравнению с контрольным препаратом GSK3326595, ##p<0,01, ###p<0,001; в группе PR-10 одно животное погибло из-за неправильной установки желудочного зонда, а у остальных животных в этой группе существенной потери массы тела не наблюдалось, поэтому смерть не была вызвана токсичностью препарата.

Результаты исследования эффективности in vivo на модели ксенотрансплантатов MV4-11 показали, что соединения согласно настоящему изобретению обладали значительной опухоль-ингибирующей активностью и оказывали значительно лучшее ингибирующее действие на объем и массу опухоли, чем контрольный препарат GSK3326595.

Тестовый пример 3: Фармакокинетическое исследование

Крысам SD (самцам, от 180 до 200 г, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.) вводили тестируемые соединения (растворитель: 2% ДМСО + 98% (0,2 г/мл) гидроксипропил-β-циклодекстрин, объем дозирования: 5 мл/кг) через желудочный зонд. Брали кровь из глазниц крыс в разные моменты времени (0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 ч) после введения. Собранную цельную кровь антикоагулировали гепарином натрия и центрифугировали при 3000 g для получения образцов плазмы крыс, и к ним добавляли метанол для осаждения белков. Концентрацию препарата в плазме крыс после введения определяли методом ВЭЖХ-МС/МС. Строили кривую зависимости концентрации препарата от времени и рассчитывали фармакокинетические параметры. Фармакокинетические характеристики соединений после введения крысам описывали с помощью оценки параметров некомпартментной модели, основанной на статистической теории моментов. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4. Экспериментальные данные по фармакокинетике для соединений согласно настоящему изобретению у крыс SD Препарат Доза
(мг/кг) T_max
(ч) C_max
(нг/мл) AUC_{0-24 ч}
(ч*нг/мл) GSK3326595 25 2,67 60,3 589 PR-2 25 0,5 473 821 PR-4 25 0,333 2370 4406 PR-5 25 0,333 660 674 PR-7 25 0,667 1117 2545 PR-9 25 0,5 875 1267 PR-10 25 0,417 1337 2038 PR-13 25 0,833 516 840

Результаты фармакокинетического исследования дали основания полагать, что все соединения согласно настоящему изобретению лучше всасывались у крыс с более коротким временем достижения максимальной концентрации, более высокой максимальной концентрацией и значительно увеличенной экспозицией in vivo по сравнению с препаратом положительного контроля GSK3326595.

Вышеизложенное представляет собой лишь конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, но объем настоящего изобретения ими не ограничивается. Вариации или замены, очевидные для любого специалиста в данной области техники в рамках раскрытого в настоящем документе технического объема, должны входить в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (II), его фармацевтически приемлемой соли, таутомеру, геометрическому изомеру или оптическому изомеру,

, к их применению и к фармацевтической композиции. В формуле II Y представляет собой ; mX выбран из группы, состоящей из где атом N, связанный с R₁₂, связан с пиримидиновым кольцом; кольцо A выбрано из группы, состоящей из следующих групп, незамещенных или замещенных одним или более галогенами: C_5-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, моноспироциклила и моноспирогетероциклила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, где указанный моноспироциклил выбран из 4-членного/4-членного, 4-членного/5-членного и 4-членного/6-членного кольца, где указанный моноспирогетероциклил выбран из 4-членного/4-членного, 4-членного/5-членного и 4-членного/6-членного кольца, где количество атомов кольца в каждом кольце включает количество спироатомов; каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из следующих групп: водорода; n равно 0; R₈ выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила и C_6-14 арила; Q выбран из группы, состоящей из следующих групп: -OR₉, где R₉ выбран из группы, состоящей из следующих групп: водорода, необязательно замещенного C_1-6 алкила и необязательно замещенного C_3-10 циклоалкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила; когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним заместителем, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N. Технический результат - получение соединения, обладающего значительной ингибирующей активностью в отношении PRMT5 и оказывающего значительное ингибирующее действие на опухолевые клетки. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл., 63 пр.

1. Соединение, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер,

где

Y представляет собой

X выбран из группы, состоящей из где атом N, связанный с R₁₂, связан с пиримидиновым кольцом;

кольцо A выбрано из группы, состоящей из следующих групп, незамещенных или замещенных одним или более галогенами: C_5-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, моноспироциклила и моноспирогетероциклила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, где указанный моноспироциклил выбран из 4-членного/4-членного, 4-членного/5-членного и 4-членного/6-членного кольца, где указанный моноспирогетероциклил выбран из 4-членного/4-членного, 4-членного/5-членного и 4-членного/6-членного кольца, где количество атомов кольца в каждом кольце включает количество спироатомов;

каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из следующих групп: водорода;

n равно 0;

R₈ выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп: C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила и C_6-14 арила;

Q выбран из группы, состоящей из следующих групп: -OR₉, где R₉ выбран из группы, состоящей из следующих групп: водорода, необязательно замещенного C_1-6 алкила и необязательно замещенного C_3-10 циклоалкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним заместителем, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по п. 1, где соединение имеет структуру, представленную формулой (III):

где X, Q, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и n являются такими, как определено в п. 1.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по п. 1 или 2,

где кольцо A выбрано из группы, состоящей из следующих групп, незамещенных или замещенных одним или более галогенами: 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, моноспироциклила и моноспирогетероциклила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, где указанный моноспироциклил выбран из 4-членного/4-членного кольца, и моноспирогетероциклил выбран из группы, состоящей из 4-членного/4-членного и 4-членного/6-членного колец, где количество атомов кольца в каждом кольце включает количество спироатомов.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-3,

где

когда X представляет собой где кольцо A представляет собой незамещенный или замещенный одним или более галогенами 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, 4-членный/4-членный моноспирогетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, или 4-членный/6-членный моноспирогетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, и атом в кольце A, связанный с представляет собой атом азота; и/или

когда X представляет собой где кольцо A представляет собой 4-членный/4-членный моноспироциклил.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-3,

где X выбран из группы, состоящей из следующих фрагментов, незамещенных или замещенных одним или более галогенами:

где атом N на конце, отмеченном звездочкой «*», связан с пиримидиновым кольцом.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-5,

где X выбран из группы, состоящей из следующих фрагментов:

где атом N на конце, отмеченном звездочкой «*», связан с пиримидиновым кольцом.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-6,

где Х представляет собой где атом N на конце, отмеченном звездочкой «*», связан с пиримидиновым кольцом.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-7,

где R₈ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C_1-4 алкила, C_3-7 циклоалкила и C_6-14 арила.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-8,

где R₈ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенных C_1-4 алкила, C_3-7 циклоалкила и C₆ арила; и

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₃ циклоалкилсульфонила.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-9,

где R₈ выбран из группы, состоящей из

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-10,

где Q представляет собой -OR₉, где R₉ выбран из группы, состоящей водорода, необязательно замещенного C_1-6 алкила, необязательно замещенного C_5-7 циклоалкила.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-11,

где Q представляет собой -OR₉, где R₉ выбран из группы, состоящей водорода, необязательно замещенного C_1-6 алкила, необязательно замещенного C_5-7 циклоалкила; и

когда группа является замещенной, атом водорода в замещаемом положении группы замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7 циклоалкила и 6-членного гетероарила, содержащего 1 гетератом, выбранный из N.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-12,

где Q выбран из группы, состоящей из гидроксила и метокси.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер, где соединение представляет собой одно из следующих соединений:

15. Фармацевтическая композиция для ингибирования PRMT5, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, геометрический изомер или оптический изомер по любому из пп. 1-14.

16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера или оптического изомера по любому из пп. 1-14, или фармацевтической композиции по п. 15 для получения лекарственного средства, выступающего в качестве ингибитора PRMT5.

17. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, геометрического изомера или оптического изомера по любому из пп. 1-14, или фармацевтической композиции по п. 15 для получения лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного заболевания, причем клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак.

18. Применение по п. 17, где опухоль или рак представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль.

19. Применение по п. 17, где опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или распространенную солидную опухоль.

20. Применение по п. 17, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака легкого, рака кости, рака желудка, рака поджелудочной железы, аденокистозной карциномы, рака кожи, рака головы и шеи, рака матки, рака яичника, рака яичка, рака маточной трубы, карциномы эндометрия, рака шейки матки, рака влагалища, рака головного мозга, аденомы гипофиза, меланомы, эпидермоидной карциномы и хронического и острого лейкоза.

21. Применение по п. 20, где острый лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.