ДИГИДРОХИНОНОВЫЕ И ДИГИДРОНАФТИРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ JNK Российский патент 2012 года по МПК C07D215/48 C07D401/06 C07D401/12 C07D405/06 C07D405/12 C07D413/04 C07D471/04 A61K31/4375 A61K31/4709 A61P37/00 A61P29/00 A61P3/00 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым производным дигидрохинона и дигидронафтиридинона формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой Х представляет собой группу CR¹¹ или N; Y представляет собой группу -C(O)R³, оксазолил или изоксазолил; Z представляет собой фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридинил, пиримидинил или пиразолил и замещен группами R¹ и R²; R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, галоген, группу CN, C_1-6алкил или группу -Y¹-Y²-Y³-R⁸, или R¹ и R² вместе образуют группу -O(СН₂)_nО-, где n представляет собой 1 или 2; Y¹ представляет собой группу -O-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)-, -S-, -SO₂- или связь; Y² представляет собой гетероциклоалкилен, C_1-6алкилен или связь, где гетероциклоалкилен означает циклоалкиленовую группу, в которой один, два углеродных атома замещены гетероатомами О или N, где гетероциклоалкиленовая группа еще содержит, по крайней мере, два углероатома и циклоалкилен представляет собой ; Y³ представляет собой группу -O-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)-, -SO₂- или связь; R⁸ представляет собой Н, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, циклогексил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, или группу -NR⁹R¹⁰, где R⁸, отличный от Н, необязательно замещен С_1-6алкилом, галогеном, группой -СF₃ или группой -ОН; R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой Н или С_1-6алкил; R³ представляет собой группу ОН, C_1-6алкил, С_1-6алкокси, (С_1-6алкокси)-С_1-6алкокси; R⁴ представляет собой C_1-6алкил, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил или тетрагидротиофен 1,1-диоксид, и необязательно замещен С_1-6алкилом, гидроксигруппой, C_1-6алкокси, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой или гало-низшим алкилом; R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6алкил, группу -СF₃, С_1-6алкокси; R⁷ представляет собой Н; R¹¹ представляет собой Н. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные дигидрохинона и дигидронафтиридинона, полезные для лечения заболевания, опосредованного киназой JNK. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 38 пр.

1. Соединение формулы I

в которой
Х представляет собой группу CR¹¹ или N;
Y представляет собой группу -C(O)R³, оксазолил или изоксазолил;
Z представляет собой фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридинил, пиримидинил или пиразолил, и замещен группами R¹ и R²;
R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, галоген, группу CN, С_1-6алкил или группу -Y¹-Y²-Y³-R⁸, или R¹ и R² вместе образуют группу -O(СН₂)_nО-, где n представляет собой 1 или 2;
Y¹ представляет собой группу -O-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)-, -S-, -SO₂- или связь;
Y² представляет собой гетероциклоалкилен, С_1-6алкилен или связь, где гетероциклоалкилен означает циклоалкиленовую группу, в которой один, два углеродных атома замещены гетероатомами О или N, где гетероциклоалкиленовая группа еще содержит, по крайней мере, два углеродных атома и циклоалкилен представляет собой ;
Y³ представляет собой группу -O-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)-, -SO₂- или связь;
R⁸ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_1-6алкокси, циклогексил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, или группу -NR⁹R¹⁰, где R⁸, отличный от Н, необязательно замещен C_1-6алкилом, галогеном, группой -СF₃ или группой -ОН;
R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой Н или С_1-6алкил;
R³ представляет собой группу ОН, С_1-6алкил, C_1-6алкокси, (C_1-6алкокси)-С_1-6алкокси;
R⁴ представляет собой С_1-6алкил, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил или тетрагидротиофен 1,1-диоксид, и необязательно замещен С_1-6алкилом, гидрокси группой, C_1-6алкокси, галогеном, нитро группой, амино группой, циано группой или гало-низшим алкилом;
R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой Н, галоген, С_1-6алкил, группу -СF₃, С_1-6алкокси;
R⁷ представляет собой Н;
R¹¹ представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой группу -C(O)R³, и R³ представляет собой метокси группу.

3. Соединение по п.2, в котором R⁷ представляет собой Н.

4. Соединение по п.3, в котором Z представляет собой фенил, и R² представляет собой Н.

5. Соединение по п.4, в котором R⁶ представляет собой Н.

6. Соединение по п.5, в котором R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Me или СF₃.

7. Соединение по п.6, в котором Х представляет собой группу СН или N.

8. Соединение по п.7, в котором R¹ представляет собой группу -Y¹-Y²-Y³-R⁸ и Y¹ представляет собой SO₂.

9. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного киназой JNK, включающая соединение формулы I, согласно п.1, и фармацевтически приемлемый инертный носитель.