СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА НЕЗАВИСИМО ОТ ПОТРЕБЛЕНИЯ ПИЩИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4439 A61K9/22 A61P1/00 

Родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет к заявке на патент США №60/998754, поданной 12 октября 2007, и к заявке на патент США № 12/249258, поданной 10 октября 2008, содержание каждой из которых включено в описание настоящей заявки посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения желудочно-кишечного тракта путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, в котором указанную фармацевтическую композицию можно вводить пациенту независимо от приема пищи. В частности, фармацевтическая композиция, используемая в указанном способе, включает, по меньшей мере, две твердых частицы, каждая из которых содержит, по меньшей мере, один ингибитор протонного насоса.

Описание предшествующего уровня техники

Желудок представляет собой орган пищеварительной системы. Он имеет мешковидную форму и расположен между пищеводом и кишечником. Почти каждое животное имеет желудок.

Человеческий желудок представляет собой мускульную, упругую, грушевидную сумку, лежащую крестообразно в брюшной впадине ниже диафрагмы. Он изменяет размер и форму согласно его положению в пределах тела и количеству пищи внутри. Стенка желудка выстлана миллионами желудочных желез, которые вместе секретируют 400-800 мл желудочного сока при каждом приеме пище. Три вида клеток обнаружено в желудочных железах. Эти клетки представляют собой париетальные клетки, «главные» клетки и клетки, секретирующие слизь. Париетальные клетки содержат фермент, известный как H⁺/K⁺-аденозинтрифосфатаза. H⁺/K⁺-аденозинтрифосфатаза также называется «кислотным насосом» или «протонным насосом». Этот трансмембранный белок секретирует ионы H⁺ (протоны) с помощью активного транспорта, используя энергию АТФ. Концентрация H⁺ в желудочном соке может быть такой высокой, как 0,15 М, обеспечивая желудочному соку pH менее 1.

Ингибиторы протонного насоса (или «ИПН») представляют собой класс фармацевтических соединений, которые ингибируют секрецию кислоты желудочного сока, ингибируя H⁺/K⁺-аденозинтрифосфатазу. В данной области техники известно, что протонные насосы могут существовать или в активном состоянии, или в состоянии покоя. ИПН связываются только с активными протонными насосами. ИПН метаболизируются в париетальных клетках до активных метаболитов сульфенамида, которые инактивируют сульфгидрильную группу протонного насоса, таким образом, уменьшая секрецию иона водорода (Langtry and Wilde, "An update of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of acid-related disorders," Drugs, 54(3): 473-500 (1997)).

ИПН часто назначают для краткосрочного лечения активных язв двенадцатиперстной кишки, язв желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD, ГЭРБ), тяжелого эрозийного эзофагита, плохо контролируемого систематического ГЭРБ и патологических гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера-Эллисона. Эти состояния вызваны дисбалансом между выработкой кислоты и пепсина (агрессивные факторы) и выработкой секретирующей слизи, бикарбоната и простагландина (защитные факторы). Перечисленные выше состояния могут возникать у здоровых или критически больных пациентов и могут сопровождаться значительным гастроинтестинальным кровотечением.

Лансопразол, ИПН, коммерчески доступный под торговым названием PREVACID®, представляет собой замещенный бензимидазол, 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол. Лансопразол представляет собой рацемическое соединение, содержащее R-энантиомер и S-энантиомер. R-энантиомер лансопразола, также известный как декслансопразол, представляет собой также ИПН (см. WO 2004/035020).

ИПН дозируют пациентам, нуждающимся в лечении, в сочетании с введением или потреблением пищи. Например, инструкция по применению PREVACID® (лансопразол) указывает, что PREVACID® «следует принимать перед едой», и инструкция по применению NEXIUM® (эзомепразол магния), также ИПН, указывает, что «NEXIUM® следует принимать по меньшей мере за один час до приема пищи». Следовательно, пациенты не могут принимать ИПН всякий раз, когда это удобно сделать для них, но вместо этого должны не забывать принимать их лекарственное средство с введением или потреблением пищи, или по меньшей мере за один час до введения или потребления пищи. Для улучшения соблюдения режима терапии в данной области техники существует потребность в фармацевтических композициях, содержащих ИПН, таких как декслансопразол, которые можно дозировать пациенту независимо от введения или потребления пищи.

Сущность изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения желудочно-кишечного тракта у пациента, нуждающегося в таком лечении.

Способ включает стадии:

введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора протонного насоса, где указанную фармацевтическую композицию можно вводить пациенту независимо от приема пищи.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента с нарушением желудочно-кишечного тракта при необходимости такого лечения. Способ включает стадии:

введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество:

(a) первой твердой частицы, где указанная первая твердая частица содержит активный агент и первое энтеросолюбильное покрытие, причем первое энтеросолюбильное покрытие высвобождает активный агент из твердой частицы при pH от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5; и

(b) второй твердой частицы, где указанная вторая твердая частица содержит активный агент и второе энтеросолюбильное покрытие, причем второе энтеросолюбильное покрытие высвобождает активный агент из твердой частицы при pH от приблизительно 6,2 до приблизительно 6,8;

в котором первая твердая частица содержит от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 50 вес.% фармацевтической композиции и вторая твердая частица содержит от приблизительно 50 вес.% до приблизительно 85 вес.% фармацевтической композиции; и

дополнительно в котором указанную фармацевтическую композицию можно вводить пациенту независимо от приема пищи.

В вышеупомянутом способе первая твердая частица может быть гранулой. Кроме того, вторая твердая частица может быть гранулой. Предпочтительно, как первая, так и вторая твердая частица каждая представляет собой гранулы. Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или капсулу.

Активным агентом в первой твердой частице может быть декслансопразол. Активным агентом во второй твердой частице может быть декслансопразол. Предпочтительно, активный агент в первой твердой частице и во второй твердой частице представляет собой декслансопразол.

Предпочтительно, первое энтеросолюбильное покрытие имеет pH приблизительно 5,5 и содержит дисперсию сополимера метакриловой кислоты. Предпочтительно, второе энтеросолюбильное покрытие имеет pH приблизительно 6,75 и содержит смесь сополимера метакриловой кислоты типа B и сополимера метакриловой кислоты типа A в соотношении 3:1.

Необязательно, первая твердая частица содержит защитный слой между активным агентом и первым энтеросолюбильным покрытием. Необязательно, вторая твердая частица содержит защитный слой между активным агентом и вторым энтеросолюбильным покрытием. Если защитный слой присутствует, он может быть получен из сахарида, крахмала сахарида или их любых комбинаций.

В вышеупомянутом способе первая твердая частица содержит приблизительно 25% фармацевтической композиции и вторая твердая частица содержит приблизительно 75% фармацевтической композиции.

Нарушения желудочно-кишечного тракта, которые можно вылечить в соответствии с вышеупомянутым способом, включают, но не ограничиваются ими, изжогу, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, пептическую язву, стрессовую язву, кровоточащую пептическую язву, дуоденальную язву, инфекционный энтерит, колит, дивертикулит, повышенную кислотность желудка, диспепсию, гастропарез, синдром Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, заболевание, вызванное Helicobacter pylori, синдром укороченной кишки, гиперсекреторные состояния, связанные с системным мастоцитозом или базофильным лейкозом, или гипергистаминемией, или комбинации любых из вышеупомянутых нарушений.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента с нарушением желудочно-кишечного тракта, нуждающегося в таком лечении. Способ включает стадии:

введение указанному пациенту капсулы, содержащей терапевтически эффективное количество:

(a) первой гранулы, где указанная первая гранула содержит декслансопразол и первое энтеросолюбильное покрытие, причем первое энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол из гранулы при pH приблизительно 5,5; и

(b) второй гранулы, где указанная вторая гранула содержит декслансопразол и второе энтеросолюбильное покрытие, причем второе энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол из твердой частицы при pH приблизительно 6,75;

в котором первая гранула содержит приблизительно 25% капсулы и вторая гранула содержит от приблизительно 75% капсулы; и

дополнительно в котором указанную капсулу можно вводить пациенту независимо от приема пищи.

В вышеупомянутом способе первое энтеросолюбильное покрытие содержит дисперсию сополимера метакриловой кислоты и второе энтеросолюбильное покрытие содержит смесь сополимера метакриловой кислоты типа B и сополимера метакриловой кислоты типа A в соотношении 3:1. Кроме того, в вышеупомянутом способе первая гранула может дополнительно содержать защитный слой между декслансопразолом и первым энтеросолюбильным покрытием и вторая гранула может дополнительно содержать защитный слой между декслансопразолом и вторым энтеросолюбильным покрытием. Защитный слой, содержащийся в каждой из этих гранул, может быть получен из сахарида, сахарного крахмала или их любых комбинаций.

Нарушения желудочно-кишечного тракта, которые можно вылечить в соответствии с вышеупомянутым способом, включают, но не ограничиваются ими, изжогу, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, пептическую язву, стрессовую язву, кровоточащую пептическую язву, дуоденальную язву, инфекционный энтерит, колит, дивертикулит, повышенную кислотность желудка, диспепсию, гастропарез, синдром Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, заболевание, вызванное Helicobacter pylori, синдром укороченной кишки, гиперсекреторные состояния, связанные с системным мастоцитозом или базофильным лейкозом, или гипергистаминемией, или комбинации любых из вышеупомянутых нарушений.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 показывает профили среднего значения концентрации плазмы TAK-390 MR в зависимости от времени для каждого из режимов A-D, как описано в примере 2.

Фигура 2 иллюстрирует, что результаты внутрижелудочного pH, описанные в примере 2, позволяют предположить, что изменения в фармакокинетике TAK-390 при различных состояниях натощак/прием пищи не имели соответствующего воздействия на фармакодинамику TAK-390MR.

Подробное описание изобретения

Определения

Используемые в описании и формуле изобретения указания на единственное число также подразумевают множественное число, если в контексте ясно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на «активный агент» включает как единственный активный агент, так и два или более различных активных агентов в комбинации.

В описании настоящего изобретения и формуле изобретения будет использована следующая терминология в соответствии с определениями, изложенными ниже.

Термины «активный агент», «активный ингредиент» и «лекарственное средство» взаимозаменяемо используются в настоящем описании для обращения к соединениям общей формулы I (ниже), их щелочной соли, их метаболиту или их пролекарству, одному из их отдельных энантиомеров, их щелочной соли (такой как, например, соли Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ или K⁺), их метаболиту или их пролекарству или отдельному энантиомеру соединений общей формулы I, щелочной соли отдельного энантиомера соединений общей формулы I, метаболиту отдельного энантиомера соединений общей формулы I или пролекарству отдельного энантиомера соединений общей формулы I:

формула 1

где Het₁ представляет собой

Het₂ представляет собой

Х представляет собой

где

N в бензимидазольном фрагменте означает, что один из атомов углерода кольца, замещенный R₆-R₉, необязательно может быть заменен на атом азота без любых заместителей;

R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, необязательно замещенных фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила и арилалкила;

R₆ ^' представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил или алкокси;

R₆-R₉ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолинила, трифторалкила, гетероциклического кольца, которое может быть дополнительно замещено, или смежные группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;

R₁₀ представляет собой водород; и

R₁₁ и R₁₂ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена или алкила.

Предпочтительные соединения согласно формуле I представляют собой:

(Лансопразол, включая его R-энантиомер, известный как декслансопразол)

и

Наиболее предпочтительным соединением формулы I является декслансопразол, R-энантиомер лансопразола.

Термины «вводить», «введение», «введенный» относятся к любому способу обеспечения лекарственного средства объекту или пациенту. Пути введения могут достигаться с помощью любых способов, известных специалисту в данной области техники. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, пероральный, буккальный, внутривенный, подкожный, внутримышечный, ингаляцией и тому подобное.

Используемый в настоящем описании термин «биодоступность» относится к скорости, степени, и продолжительности, с которой активный ингредиент или лекарственное средство поступает и остается в общем кровотоке, таким образом, обеспечивая доступ к месту приложения действия. Более высокой биодоступности можно достичь, например, увеличивая количество активного ингредиента или продолжительность действия лекарственного средства. Способы определения биодоступности активных ингредиентов или лекарственных средств хорошо известны специалистам в данной области техники.

Используемый в настоящем описании термин «хронический кашель» относится к кашлю, который длится в течение периода времени по меньшей мере одну (1) неделю, предпочтительно по меньшей мере две (2) недели и наиболее предпочтительно по меньшей мере три (3) недели. Способы лечения хронического кашля с использованием ИПН описаны в публикации Chung, Clinc. Exp. Allergy, 35:245-246 (2005).

Термин «лекарственная форма» относится к любой твердой, полутвердой или жидкой фармацевтической композиции, предназначенной для содержания конкретного заданного количества (то есть дозы) определенного активного ингредиента. Подходящие лекарственные формы могут быть системами доставки лекарственного средства, включая пероральное введение, буккальное введение, ректальное введение, локальную или систему доставки через слизистую оболочку, или подкожные импланты, или другие имплантируемые системы доставки лекарственного средства и тому подобное. Как считают, предпочтительно, лекарственная форма фармацевтической композиции по настоящему изобретению представляет собой твердое вещество; однако она может содержать жидкие или полутвердые компоненты.

Под «эффективным количеством» или «терапевтически эффективным количеством» лекарственной формы подразумевают нетоксичное, но достаточное количество активного ингредиента для обеспечения желательного эффекта. Количество активного ингредиента, которое является «эффективным», будет изменяться от объекта к объекту в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, конкретного активного ингредиента и тому подобное. Таким образом, не всегда возможно определить точное «эффективное количество». Однако соответствующее «эффективное количество» в любом конкретном случае может быть определено специалистом в данной области техники, используя стандартное проведение исследования.

Используемый в настоящем описании термин «нарушение желудочно-кишечного тракта» относится к любому заболеванию или нарушению верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта пациента, включая, например, изжогу, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, пептические язвы, стрессовые язвы, кровоточащие пептические язвы, дуоденальные язвы, инфекционный энтерит, колит, дивертикулит, повышенную кислотность желудка, диспепсию, гастропарез, синдром Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, (“GERD”, «ГЭРБ») (то есть кислотный рефлюкс), включая, но не ограничиваясь ими, симптоматическую ГЭРБ и бессимптомную ГЭРБ, заболевание, вызванное Helicobacter pylori, гиперсекреторные состояния, связанные с системным мастоцитозом или базофильным лейкозом и гипергистаминемией, которые являются результатом, например, нейрохирургии, черепно-мозговой травмы, тяжелой травмы тела или ожогов.

Используемый в настоящем описании термин «нижние отделы желудочно-кишечного тракта» относится к подвздошной кишке, толстой кишке, слепой кишке и прямой кишке.

Термин «пациент» относится к животному, предпочтительно, млекопитающему, включая человека или не относящегося к человеку. Термины пациент и объект могут быть использованы в настоящем описании взаимозаменяемо.

Под «фармацевтически приемлемым», таким как в перечислении «фармацевтически приемлемый эксципиент» или «фармацевтически приемлемая добавка», подразумевают соединение, которое не является биологически активным или иначе нежелательным, то есть соединение может быть включено в фармацевтическую композицию, которую вводят пациенту, не вызывая при этом никаких нежелательных биологических эффектов.

Используемый в настоящем описании термин «стабилизатор» относится к любому химическому веществу, соединению или материалу, который минимизирует разрушение активного ингредиента или лекарственного средства под действием кислой среды желудка. Примеры стабилизаторов включают, но не ограничиваются ими, соли алюминия, карбонат или бикарбонат алюминия, соли металлов группы IA или соли металлов группы IIA (такие как, но не ограничиваясь ими, соли натрия, соли кальция, соли магния и т.д.), карбонаты или бикарбонаты группы IA или группы IIA (такие как карбонат или бикарбонат натрия, карбонат или бикарбонат магния, бикарбонат кальция), полимеры, альгинат натрия, стерины, жирные спирты и их комбинации.

Примеры полимеров, которые могут быть использованы в качестве стабилизаторов, включают, но не ограничиваются ими, полупроницаемые гомополимеры, полупроницаемые сополимеры и тому подобное. Предпочтительным являются полимеры сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы и сложных-простых эфиров целлюлозы. Полимеры целлюлозы имеют степень замещения («СЗ») их глюкозного остатка от более 0 до 3 включительно. Степень замещения означает среднее число гидроксильных групп, первоначально присутствующих, на глюкозный остаток, которые заменены замещающей группой или преобразованы в другую группу. Глюкозный остаток может быть частично или полностью замещен группами, такими как ацильная, алканоильная, алкеноильная, ароильная, алкильная, алкокси, галоген, карбоалкильная, алкилкарбаматная, алкилкарбонатная, алкилсульфонатная, алкилсульфаматная, группы, образующие полупроницаемые полимеры, и подобные.

Примеры полупроницаемых полимеров включают соединения, выбранные из группы, состоящей из ацилата целлюлозы, диацилата целлюлозы, триацилата целлюлозы, ацетата целлюлозы, диацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, моно-, ди- и три-алканилатов целлюлозы, моно-, ди- и три-алкенилатов, моно-, ди- и три-ароилатов и тому подобное. Типичные полимеры включают ацетат целлюлозы, имеющий СЗ от 1,8 до 2,3 и содержание ацетила от 32 до 39,9%, диацетат целлюлозы, имеющий СЗ от 1 до 2 и содержание ацетила от 21 до 35%; триацетат целлюлозы, имеющий СЗ от 2 до 3 и содержание ацетила от 34 до 44,8%, и тому подобное. Более конкретные полимеры целлюлозы включают пропионат целлюлозы, имеющий СЗ 1,8 и содержание пропионила 38,5%, ацетат-пропионат целлюлозы, имеющий содержание ацетила от 1,5 до 7% и содержание пропионила от 39 до 42%, ацетат-пропионат целлюлозы, имеющий содержание ацетила от 2,5 до 3%, среднее содержание пропионила от 39,2 до 45% и содержание гидроксила от 2,8 до 5,4%, ацетат-бутират целлюлозы, имеющий СЗ 1,8, содержание ацетила от 13 до 15% и содержание бутирила от 34 до 39%, ацетат-бутират целлюлозы, имеющий содержание ацетила от 2 до 29%, содержание бутирила от 17 до 53% и содержание гидроксила от 0,5 до 4,7%, триацилаты целлюлозы, имеющие СЗ от 2,6 до 3, такие как тривалерат целлюлозы, триламат целлюлозы, трипальмитат целлюлозы, триоктаноат целлюлозы и трипропионат целлюлозы, диэфиры целлюлозы, имеющие СЗ от 2,2 до 2,6, такие как дисукцинат целлюлозы, дипальмитат целлюлозы, диоктаноат целлюлозы, дикаприлат целлюлозы и подобные; и смешанные эфиры целлюлозы, такие как ацетат-валерат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, пропионат-сукцинат целлюлозы, ацетат-октаноат целлюлозы, валерат-пальмитат целлюлозы, ацетат-гептонат целлюлозы и подобные. Полупроницаемые полимеры известны из патента США №4077407, и их можно синтезировать в соответствии с методиками, описанными в Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New York, N.Y.

Полупроницаемые полимеры включают ацетальдегид диметилацетат целлюлозы, ацетат этилкарбамат целлюлозы, ацетат метилкарбамат целлюлозы, диметиламиноацетат целлюлозы, полупроницаемый полиамид, полупроницаемые полиуретаны; полупроницаемые сульфированные полистиролы, поперечно-сшитые селективно полупроницаемые полимеры, образованные совместным осаждением аниона и катиона, как описано в патентах США №№ 3173876, 3276586, 3541005, 3541006 и 3546142, полупроницаемые полимеры, как описано Loeb et al. в патенте США №3133132, полупроницаемые производные полистирола, полупроницаемый поли(стиролсульфонат натрия), полупроницаемый поли(винилбензилтриметиламмонийхлорид); и полупроницаемые полимеры, проявляющие проницаемость жидкости от 10^-5 до 10^-2 (см³·мл/см ч.атм), выраженную в атмосфере гидростатических или осмотических различий давления через полупроницаемую стенку. Полимеры, известные специалистам в данной области техники, описаны в патентах США №№3845770, 3916899 и 4160020; и в публикации Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC Press, Cleveland, Ohio.

Примеры стеринов, которые могут быть использованы в качестве стабилизаторов, включают, но не ограничиваются ими, фитостерины (такие как эргостерины, стигмастерин, ситостерин, брассикастерин и кампестерин), зоостерины (такие как холестерин и ланостерин) или их комбинации.

Жирные спирты, которые можно использовать в качестве стабилизаторов, могут быть линейными, насыщенными или ненасыщенными первичными спиртами, содержащими 10-30 атомов углерода. Примеры жирных спиртов, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, цетиловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт.

Термин «лечение» относится к уменьшению тяжести и/или частоты симптомов, устранению симптомов и/или основной причины, предотвращению возникновения симптомов и/или их основной причины и улучшению или исправлению нарушения. Таким образом, например, «лечение» пациента включает профилактику определенного нарушения или неблагоприятного физиологического состояния у подверженного заболеванию пациента, так же как лечение пациента с клиническими симптомами, ингибируя или вызывая регресс нарушения или заболевания.

Используемый в настоящем описании термин «язвы» относится к повреждениям выстилки верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которые характеризуются потерей ткани. Такие язвы включают, но не ограничиваются ими, желудочные язвы, дуоденальные язвы и гастрит.

Используемый в настоящем описании термин «верхние отделы желудочно-кишечного тракта» относится к пищеводу, желудку, двенадцатиперстной кишке и тощей кишке.

Величина pH желудка натощак изменяется от pH 2 до 6 (полагают, что pH менее 7 представляет собой pH кислой среды). pH тонкой кишки является более щелочным, чем pH желудка, и увеличивается от двенадцатиперстной кишки до подвздошной кишки. Активный ингредиент по настоящему изобретению, как и другие ИПН, известные в данной области техники, является неустойчивым к действию кислоты. Он быстро разрушается при кислом pH до неактивного соединения. Когда таблетка или капсула растворяются в желудке, то эта таблетка или капсула полностью смешивается с содержимым желудка. После продвижения от желудка до двенадцатиперстной кишки содержимое желудка медленно нейтрализуется присутствующим в двенадцатиперстной кишке бикарбонатом. Таким образом, величина pH возрастает при прохождении содержимого желудка через тонкую кишку.

Точное местоположение абсорбции лекарственного средства или в желудке, или в тонкой кишке, или по всему желудочно-кишечному трактату остается неизвестным. Авторами настоящего изобретения обнаружено, что активный ингредиент проявляет определенную абсорбцию в верхнем отделе тонкой кишки (см. пример 4). Определенно, абсорбция активного ингредиента значительно выше в верхнем отделе тонкой кишки, а именно, в области двенадцатиперстной кишки, в области верхнего отдела тощей кишки или объединении областей двенадцатиперстной кишки и верхнего отдела тощей кишки, где pH является более кислым.

Описание настоящего изобретения

В данной области техники известно, что ингибиторы протонного насоса (ИПН), такие как лансопразол, омепразол и т.д., вводят пациентам перорально совместно с потреблением пищи (как, например, при приеме пищи во время завтрака). Действительно, в инструкции по применению PREVACID® (лансопразол) указано, что PREVACID® «следует принимать перед едой». В другом примере, в инструкции по применению NEXIUM® (эзомепразол магния) указано, что NEXIUM® «следует принимать по меньшей мере за один час до еды». Однако введение таких ИПН совместно с потреблением пищи уменьшает системное воздействие ИПН. Авторами изобретения раскрыт способ лечения пациента с помощью фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один ИПН, в котором фармацевтическую композицию можно вводить пациенту независимо от потребления пищи или потребляемого количества пищи. Авторами изобретения также обнаружено, что введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении, показывает неожиданные и удивительные результаты. Определенно, в данной области техники известно, что введение ИПН, таких как PREVACID®, с пищей с высоким содержанием жиров приводит к приблизительно 50%-70% уменьшению значений C_max и AUC_∞, соответственно. Оно представляет собой существенное уменьшение в системном воздействии ИПН после введения с такой пищей с высоким содержанием жиров. Аналогично, было показано, что введение NEXIUM® в течение 15 мин после приема пищи с высоким содержанием жиров оказывает отрицательное воздействие на его абсорбцию и биодоступность (как C_max, так и AUC) (см., Sostek MB et al. Br J Clin Pharmacol.; 64:386-390 (2007)). Однако авторами изобретения обнаружено, что введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению с пищей с высоким содержанием жиров приводит к увеличению системного воздействия ИПН после введения такой пищи с высоким содержанием жиров. Например, как показано в настоящем описании, авторами изобретения обнаружено, что пероральное введение дозы 90 мг декслансопразола с пищей с высоким содержанием жиров привело к приблизительно 37% увеличению значений C_max и AUC_∞, соответственно.

Способы по настоящему изобретению включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции независимо от потребления пищи или потребляемого количества пищи. Фармацевтическая композиция, используемая в способах по настоящему изобретению, содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере двух различных типов твердых частиц по меньшей мере одного активного агента. Предпочтительно, твердые частицы представляют собой одну или более гранул. Хотя фармацевтическая композиция может содержать любое число различных типов твердых частиц, предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция содержала по меньшей мере два различных типа твердых частиц. Частицы, составляющие фармацевтическую композицию, могут включать единственный активный ингредиент или могут включать смесь одного или более активных ингредиентов. Кроме того, каждая из различных частиц может содержать различный активный ингредиент. Однако предпочтительно, чтобы по меньшей мере одна частица содержала декслансопразол в качестве активного ингредиента. Более предпочтительно, чтобы каждая из частиц, содержащихся в фармацевтической композиции, содержала одинаковый активный ингредиент, а именно, декслансопразол. Как упомянуто выше, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере две твердых частицы.

В одном аспекте первые твердые частицы содержат активный агент и энтеросолюбильное покрытие. В другом аспекте вторые твердые частицы содержат активный агент и энтеросолюбильное покрытие. В еще одном аспекте первые твердые частицы содержат активный агент и первое энтеросолюбильное покрытие и вторые твердые частицы содержат активный агент (который может быть тем же самым или отличным от активного агента в первой твердой частице, но предпочтителен тот же самый активный агент) и второе энтеросолюбильное покрытие.

Первая твердая частица содержит ядро, включающее активный агент и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых стабилизаторов (таких как, но не ограничиваясь им, карбонат магния), один или более фармацевтически приемлемых полимеров, один или более фармацевтически приемлемых связующих веществ (таких как гидроксипропилцеллюлоза), один или более фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих веществ (таких как, но не ограничиваясь ими, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-кросскарбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di-Sol, производства FMC International Co., Ltd.), поливинилпирролидон и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза или их любые комбинации), один или более эксципиентов и их любые комбинации. Ядро может быть получено с использованием стандартных методик, известных в данной области техники, таких как, но не ограничиваясь ими, прямое смешивание, сухое гранулирование (уплотнение роликом), влажное гранулирование (гранулирование с большим усилием сдвига), измельчение или просеивание, сушка (если применяют влажное гранулирование), экструзия/сферонизация, комкование или сжатие и, необязательно, покрытие. Альтернативно, ядро можно получить, распыляя активный агент на неактивный (или инертный) носитель или сферу, используя стандартные методики, известные специалистам в данной области техники. Связующие вещества могут быть использованы при распылении активного агента на неактивный носитель. Неактивные носители или сферы, на которые могут быть распылены активные агенты, известны в данной области техники. Определенно, примеры таких сфер, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, сферу сахарозы, сферу сахарозы и крахмала (такие как NON-PARIEL-101, NON-PARIEL-105, получаемые Freund Industrial Co., Ltd.) или сферически гранулированные продукты кристаллической целлюлозы или кристаллической целлюлозы и лактозы. Слой активного агента образуется, когда активный агент распыляют на неактивный носитель или сферу.

Твердая частица может также содержать защитный или промежуточный слой между ядром и энтеросолюбильным покрытием. Цель защитного слоя состоит в предотвращении прямого контакта активного агента (или слоя активного агента) с энтеросолюбильным покрытием. Защитный слой образуют на и вокруг поверхности ядра, используя стандартные методики, известные в данной области техники. Например, компоненты промежуточного слоя можно разбавить очищенной водой и подобным и смесь распылять в жидкой форме для покрытия ядра, содержащего активный агент. В то время как применяют защитный слой, необязательно, можно использовать связующий агент (также известный как связующее вещество), такой как гидроксипропилцеллюлоза (альтернативно, гидроксипропилцеллюлоза может быть включена в ядро в качестве связующего вещества).

Защитный слой можно получить из сахаридов, таких как сахароза (очищенный белый сахар (распыляемый (порошковый сахар) и нераспыляемый) и подобные), сахарный крахмал, такой как кукурузный крахмал, лактоза, мед и сахарный спирт (такой как D-маннит, эритрит и подобные), соответственно объединенных с основными полимерными материалами, такими как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, TC-5 и подобные), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза и гидроксиэтилметилцеллюлоза, как описано в WO 2004/035020, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. К защитному слою, в случае необходимости, можно добавить один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов (таких как, но не ограничиваясь ими, один или более пленкообразователей (таких как гипромеллоза 2910), один или более глидантов (таких как тальк), один или более маскирующих агентов, один или более красящих веществ (таких как диоксид титана), один или более веществ против слипания (таких как тальк), один или более антистатических агентов (таких как оксид титана, тальк и подобные) или любые их комбинации. Защитный слой применяют в количестве от приблизительно 0,02 вес.ч. до приблизительно 1,5 вес.ч., в расчете на 1 вес.ч. твердых частиц, содержащих активный агент, и предпочтительно от 0,05 вес.ч. до приблизительно 1 вес.ч.

Как упомянуто выше, первая гранула также содержит первое энтеросолюбильное покрытие. Первое энтеросолюбильное покрытие окружает ядро и высвобождает активный агент из твердой частицы при pH от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5. Предпочтительно, первое энтеросолюбильное покрытие высвобождает активный агент из твердой частицы при pH приблизительно 5,5. Первое энтеросолюбильное покрытие высвобождает активный агент из твердой частицы при pH от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5 в проксимальных и дистальных отделах тонкой кишки.

Первое энтеросолюбильное покрытие покрывает и окружает ядро (которое может содержать или может не содержать защитный слой). Любое энтеросолюбильное покрытие, которое приводит к высвобождению активного агента при pH от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5, можно использовать в фармацевтической композиции. Пример первого энтеросолюбильного покрытия представляет собой дисперсию сополимера метакриловой кислоты, такую как EUDRAGIT® L 30 D-55 (Evonik Industries, Germany) и EUDRAGIT® 100-55. Другие примеры материалов, которые могут быть использованы для первого энтеросолюбильного покрытия, включают, но не ограничиваются ими, фталат гипромеллозы (HP-50 или HP-55), фталат поливинилацетата, ацетат фталат целлюлозы, ацетат сукцинат гипромеллозы.

Как также упомянуто выше, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере вторую твердую частицу. Компоненты второй твердой частицы идентичны компонентам, описанным выше для первой твердой частицы (а именно, в отношении ядра, защитного слоя и т.д.). Различие между первой твердой частицей и второй твердой частицей заключается в энтеросолюбильном покрытии, в частности, во втором энтеросолюбильном покрытии. Второе энтеросолюбильное покрытие окружает ядро и высвобождает активный агент из твердой частицы при pH от приблизительно 6,2 до приблизительно 6,8. Предпочтительно, второе энтеросолюбильное покрытие высвобождает активный агент из твердой частицы при pH приблизительно 6,75. Второе энтеросолюбильное покрытие высвобождает активный агент из твердой частицы при pH от приблизительно 6,2 до приблизительно 6,8 в более дистальных отделах тонкой кишки.

Второе энтеросолюбильное покрытие покрывает и окружает ядро (которое может содержать или может не содержать защитный слой). Любое энтеросолюбильное покрытие, которое приводит к высвобождению активного агента при pH от приблизительно 6,2 до приблизительно 6,8, может быть использовано в фармацевтической композиции. Пример второго энтеросолюбильного полимера представляет собой смесь сополимера метакриловой кислоты типа B и сополимера метакриловой кислоты типа A. Сополимер метакриловой кислоты типа B и сополимер метакриловой кислоты типа A находятся в соотношении от 4:1 до 1:4, предпочтительно в соотношении 3:1. Пример сополимера метакриловой кислоты типа B представляет собой EUDRAGIT® S-100 и сополимера метакриловой кислоты типа A представляет собой EUDRAGIT® L-100. Другим материалом, который необязательно может быть использован в качестве второго энтеросолюбильного покрытия, является ацетат сукцинат гипромеллозы или смесь различных степеней ацетата сукцината гипромеллозы с различными степенями замещения, такими как показано в таблице A, ниже.

Таблица A* Степень pH растворимости в буферном растворе McIvaine LF** ≥5,5 MF** ≥6,0 HF** ≥6,8 LG ≥5,5 MG ≥6,0 AS/HG ≥6,8 *Полимеры, перечисленные в этой таблице A, доступны как Shin-Etsu AQOAT Агенты энтеросолюбильного покрытия от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Япония.
**F представляет собой степень мелкодисперсности порошка (средний размер частицы составляет приблизительно 5 мкм).

Более определенно, степень HF может быть использована для получения pH высвобождения, начиная при рН 6,8. Кроме того, степени HF или HG и MF, или MG можно смешать в соотношении 1:3 для получения pH высвобождения активного агента, начиная при pH приблизительно 6,2. Высвобождение активного агента при pH приблизительно 6,5 можно получить, используя отношение HF к MF 5:3. Высвобождение активного агента при pH приблизительно 6,75 можно получить, используя отношение HF к MF 15:1. Высвобождение активного агента при pH 6,4 можно получить, используя отношение HF к MF 1:1.

В случае необходимости, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов (таких как, но не ограничиваясь ими, один или более маскирующих агентов (таких как оксид титана и подобные), один или более веществ против слипания (таких как тальк), один или более глидантов (таких как тальк), один или более антистатических агентов (таких как оксид титана, тальк и подобные), один или более красящих веществ (таких как диоксид титана), один или более пластификаторов (таких как полиэтиленгликоль, триэтилцитрат и т.д.) или один или более поверхностно-активных веществ (таких как полисорбат 80), или их любые комбинации можно также добавить к первому энтеросолюбильному покрытию, второму энтеросолюбильному покрытию или как к первому энтеросолюбильному покрытию, так и ко второму энтеросолюбильному покрытию. Дополнительные примеры пластификаторов и поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы, описаны в WO 2004/035020, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Количество первого и второго энтеросолюбильного покрытия, используемого в первой и второй твердой частице, составляет от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 70 вес.%, в расчете на общее количество каждой твердой частицы перед применением покрытия, предпочтительно от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 50 вес.% и более предпочтительно от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 30 вес.%.

Первые твердые частицы присутствуют в композиции в количестве от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 50 вес.% фармацевтической композиции, предпочтительно приблизительно 25 вес.%. Вторые твердые частицы присутствуют в фармацевтической композиции в количестве от приблизительно 50 вес.% до приблизительно 85 вес.% фармацевтической композиции, предпочтительно приблизительно 75 вес.%. В этой связи, предпочтительное отношение первых твердых частиц ко вторым твердым частицам, содержащимся в фармацевтической композиции, составляет 3:1.

Как упомянуто выше, авторами изобретение обнаружено, что введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводит к увеличению системного воздействия активного агента после введения такой пищи с высоким содержанием жиров. Не желая быть связанными любой теорией, полагают, что обнаружение этого увеличения в системном воздействии является результатом вторых твердых частиц и их определенного взаимодействия с пищей.

Способы по настоящему изобретению особенно желательны для использования при лечении нарушений желудочно-кишечного тракта, особенно, но не ограничиваясь ими, симптоматической ГЭРБ (GERD), диспепсии и изжоги. Кроме того, способы по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациента, страдающего от хронического кашля.

Множество типов непрерывного высвобождения лекарственного средства известно в данной области техники. Например, известны лекарственные формы с контролируемым или пролонгированным высвобождением и периодическим высвобождением. В настоящем изобретении могут быть использованы лекарственные формы с любым типом непрерывного высвобождения лекарственного вещества, включая матричные системы, осмотические насосы и мембранные контролируемые системы (также называемые как системы резервуаров). Каждая из этих систем более подробно описана ниже. Подробное обсуждение таких лекарственных форм можно также найти в следующих публикациях: (i) Handbook of pharmaceutical controlled release technology, ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (2000) и (ii) Treatise on controlled drug delivery, fundamentals, optimization, and applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1992).

Матричные системы хорошо известны в данной области техники. В матричной системе лекарственное средство гомогенно диспергировано в полимере и, необязательно, в стандартных эксципиентах. Эту так называемую смесь обычно сжимают под давлением для получения таблетки. Лекарственное средство высвобождается из этой таблетки за счет диффузии и разрушения. В матричных системах обычно используют фармацевтически приемлемый полимер, такой как растворимый в воде гидрофильный полимер или нерастворимый в воде гидрофобный полимер (включая воски). Специалист в данной области техники легко может определить тип фармацевтически приемлемого полимера, необходимого для применения, используя стандартные методики для специалистов в данной области техники.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также обычно включают фармацевтически приемлемые эксципиенты. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, фармацевтические эксципиенты обычно включены в твердые лекарственные формы. Это обычно осуществляют для упрощения производственного процесса, так же как и для улучшения свойств фармацевтической композиции. Обычные эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, разбавители или увеличивающие объем вещества, смазывающие вещества, связывающие вещества и т.д.

Разбавители или наполнители могут быть добавлены, например, для увеличения массы индивидуальной дозы до размера, подходящего для прессования таблетки. Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются ими, порошковый сахар, фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит, каолин, хлорид натрия, сухой крахмал, ксилит и сорбит.

Смазывающие вещества могут быть включены в фармацевтическую композицию по многим причинам. Они уменьшают трение между гранулятом и стенкой матрицы в процессе прессования и выталкивания. Это предохраняет гранулят, например, от прилипания к пуансонам таблеточного пресса и облегчает его выталкивание из таблеточного пресса. Примеры подходящих смазывающих веществ включают, но не ограничиваются ими, тальк, стеариновую кислоту, растительное масло, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, стеарилфумарат натрия, силикагель, глицерилбегенат, их смеси и другие вещества со смазывающими свойствами.

Глиданты также могут быть включены в фармацевтическую композицию, обычно в целях улучшения параметров потока гранулирования. Примеры подходящих глидантов включают, но не ограничиваются ими, тальк, диоксид кремния и кукурузный крахмал.

Связывающие вещества также можно включать в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Связывающие вещества обычно применимы, если при получении лекарственных форм используют стадию гранулирования. Примеры подходящих связывающих веществ включают повидон (такой как поливинилпирролидон), сахара (такие как сахароза), ксантановую камедь, целлюлозную камедь, такую как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлозу, гипромеллозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксицеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, мальтодекстрин, желатин, крахмал, прежелатинизированный крахмал и другие фармацевтически приемлемые вещества со связывающими свойствами.

Другие эксципиенты, которые могут быть введены в фармацевтическую композицию, включают усилители абсорбции, абсорбенты, агенты, бурно выделяющие газ, эмульгирующие вещества, дезинтегрирующие вещества, смачивающие вещества, консерванты, растворы ингибиторов, вещества, увеличивающие растворимость, буферные растворы, поверхностно-активные вещества, суспендирующие вещества, подсластители, увлажняющие вещества или любой другой фармацевтически приемлемый эксципиент, обычно применяемый в фармацевтической промышленности.

Примеры «усилителей абсорбции», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, соединения четвертичного аммония. Примеры «абсорбентов», которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, каолин и бентонит. Примерами «агентов, бурно выделяющих газ», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются бурно выделяющие газ сочетания соединений, такие как, но ими не ограничиваясь, органическая кислота и карбонат или бикарбонат. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, лимонную, винную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и альгиновую кислоты, и ангидриды и соли кислот. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают, но не ограничиваются ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат магния, глицинкарбонат натрия, карбонат L-лизина и карбонат аргинина. Примеры «эмульгирующих веществ», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот или смеси этих веществ и тому подобное. Примеры «дезинтегрирующих веществ», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, поливинилпирролидон с низкой степенью сшивки, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, агар-агар, карбонат кальция, карбонат натрия, альгиновые кислоты, кроскармеллозу натрия, кросповидон, натриевый гликолят крахмала и их смеси. Примеры «смачивающих веществ», которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, глицерин. Примеры «консервантов», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту и ее соли, другие эфиры парагидробензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол или четвертичные соединения, такие как бензалконийхлорид. Примеры «растворов ингибиторов», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, парафин. Примеры «веществ, увеличивающих растворимость», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, сорастворители, такие как этанол или пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества и полимерные вещества, такие как полисорбаты, полиалкиленгликоли, полоксамеры или поливинилпирролидон, и масляные жирные кислоты и их моно- или диглицериловые эфиры, такие как линолевая кислота или глицерилмонолаурат. Примеры подходящих «буферных растворов», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, фосфатный, ацетатный, цитратный, сукцинатный и гистидиновый буферы. Термин «поверхностно-активное вещество» используют в данном изобретении в его стандартном значении. Любое поверхностно-активное вещество будет подходящим, является ли оно амфотерным, неионогенным, катионогеным или анионогенным. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются ими, лаурилсульфат натрия, моноолеат, монолаурат, монопальмитат, моностеарат или другой сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана, диоктилсульфосукцинат натрия (DOSS), лецитин, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт, холестерин, полиоксиэтиленрициновое масло, глицериды полиоксиэтиленовой жирной кислоты, эфиры жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана (например, коммерчески доступные Tween®, такие как Tween® 20 и Tween® 80 (ICI Speciality Chemicals)), полиэтиленгликоли (например, Carbowax 3550® и 934® (Union Carbide)), полоксамеры (например, Pluronic F68® и F108®, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида); производные полиоксиэтиленового касторового масла или их смеси. Примеры «суспендирующих веществ», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, карбоксиметилцеллюлозу, вигум, трагакант, бентонит, метилцеллюлозу и полиэтиленгликоли. Примеры «подсластителей», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, любой натуральный или искусственный подсластитель, такой как, но ими не ограничиваясь, сахароза, ксилит, сахарин натрия, цикламат, аспартам и ацесульфам. Примерами ароматизаторов являются Magnasweet®, аромат жевательной резинки, ароматы фруктов и подобные. Примеры «смачивающих веществ», которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, лаурилсульфат аммония и лаурилсульфат натрия.

Количество эксципиентов, используемых в фармацевтической композиции, будет соответствовать количеству, обычно используемому в матричной системе. Общее количество эксципиентов, наполнителей и подобного обычно будет изменяться от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 80 вес.% фармацевтической композиции.

Матричные лекарственные формы фармацевтических композиций, как правило, получают, используя стандартные методики, хорошо известные в данной области техники. Обычно их готовят сухим смешиванием полимера, наполнителя, лекарственного средства и других эксципиентов с последующим гранулированием смеси, используя спирт, до тех пор, пока соответствующий гранулят не будет получен. Гранулирование проводят способами, известными в данной области техники. Влажные гранулы сушат в сушилке с кипящим слоем, просеивают и доводят до соответствующего размера. Смазывающие вещества смешивают с высушенным гранулятом с получением конечной фармацевтической композиции.

В системе осмотического насоса ядро таблетки заключено в полупроницаемую мембрану, имеющую по меньшей мере одно отверстие. Полупроницаемая мембрана проницаема для воды, но непроницаема для лекарственного средства. Когда система подвергается действию жидкости организма, вода будет проникать через полупроницаемую мембрану в ядро таблетки, содержащее осмотические эксципиенты и активное лекарственное средство. Осмотическое давление увеличивается в пределах фармацевтической композиции, и лекарственное средство высвобождается через отверстие в попытке уравнять давление.

В более сложных насосах ядро таблетки содержит многочисленные внутренние отсеки. Например, первый отсек может содержать лекарственное средство, а второй отсек может содержать полимер, который набухает при контакте с жидкостью. После приема внутрь этот полимер попадает в отсек, содержащий лекарственное средство, при предопределенной скорости и выводит лекарственное средство из фармацевтической композиции при этой скорости. Такие фармацевтические композиции часто используют, когда желателен профиль высвобождения нулевого порядка.

Осмотические насосы хорошо известны в данной области техники и были описаны в литературе. В патентах США №№4088864, 4200098 и 5573776, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки, описаны осмотические насосы и способы их получения. Осмотические насосы, содержащие соединения, такие как омепразол, были описаны в патенте США № 5178867, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.

В качестве общего руководства, осмотические насосы обычно получают прессованием таблетки из осмотически активного лекарственного средства (или осмотически неактивного лекарственного средства совместно с осмотически активным агентом или осмотическим агентом), а затем покрывают таблетки полупроницаемой мембраной, которая является проницаемой для внешней водосодержащей жидкости, но непроницаемой для проникновения лекарственного средства и/или осмотического агента. Через полупроницаемую стенку мембраны могут быть проделаны одно или несколько выпускных отверстий. Альтернативно, отверстие(я) через стенку могут быть образованы in situ введением в стенку материалов, образующих вымываемые поры. В действии, внешняя водосодержащая жидкость проходит через полупроницаемую стенку мембраны и взаимодействует с лекарственным средством и/или солью с образованием раствора или суспензии лекарственного средства. Раствор или суспензия лекарственного средства затем выкачивается через отверстие, поскольку свежая жидкость проходит через полупроницаемую мембрану.

Как упомянуто ранее, осмотические насосы могут содержать многочисленные отдельные отсеки. Первый отсек может содержать лекарственное средство, как описано выше, и второй отсек может содержать расширяемый ведущий элемент, состоящий из слоя гидрофильного полимера, способного к набуханию, который функционирует для уменьшения объема, занятого лекарственным средством, таким образом, освобождая лекарственное средство из устройства при контролируемой скорости за расширенный промежуток времени. Альтернативно, отсеки могут содержать отдельные дозы лекарственного средства.

Типичные материалы для полупроницаемой мембраны включают полупроницаемые полимеры, известные в данной области техники как осмотические и обратноосмотические мембраны, такие как ацилат целлюлозы, диацилат целлюлозы, триациалат целлюлозы, ацетат целлюлозы, диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, ацетатный агар, триацетат амилозы, бета-глюкан ацетат, ацетальдегид диметилацетат, ацетат этилкарбамат целлюлозы, полиамиды, полиуретаны, сульфонированные полистиролы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат метилкарбамат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат диметиламиноацетат целлюлозы, ацетат этилкарбамат целлюлозы, ацетат хлорацетат целлюлозы, дипальмитат целлюлозы, диоктаноат целлюлозы, дикаприлат целлюлозы, дипентанлат целлюлозы, ацетат валерат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, пропионат сукцинат целлюлозы, метилцеллюлоза, ацетат п-толуолсульфонат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, поперечно-сшитые селективно полупроницаемые полимеры, полученные совместным осаждением полианиона и поликатиона, как описано в патентах США №№3173876; 3276586, 3541005, 3541006 и 3546142, полупроницаемые полимеры, как описано Loeb and Sourirajan в патенте США №3133132, производные полистирола с низкой степенью сшивки, поперечно-сшитый поли(стиролсульфонат натрия), поли(винилбензилтриметиламмонийхлорид), ацетат целлюлозы, имеющий степень замещения до 1 и содержание ацетила до 50%, диацетат целлюлозы, имеющий степень замещения от 1 до 2 и содержание ацетила от 21 до 35%, триацетат целлюлозы, имеющий степень замещения от 2 до 3 и содержание ацетила от 35 до 44,8%, как описано в патенте США №4160020.

Присутствующий в насосе осмотический агент, который может быть использован, когда само лекарственное средство не достаточно осмотически активно, представляет собой осмотически эффективные соединения, растворимые в жидкости, которая входит в насос, и проявляет градиент осмотического давления через полупроницаемую стенку в отношении внешней жидкости. Осмотически эффективные агенты, пригодные для целей настоящего изобретения, включают сульфат магния, сульфат кальция, хлорид магния, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия, сульфат натрия, d-маннит, мочевину, сорбит, инозит, раффинозу, сахарозу, глюкозу, гидрофильные полимеры, такие как полимеры целлюлозы, их смеси и тому подобное. Осмотический агент обычно присутствует в избыточном количестве, и он может быть в любой физической форме, такой как частица, порошок, гранула и тому подобное. Осмотическое давление агента в атмосферах, подходящее для изобретения, будет больше, чем ноль, и обычно составляет приблизительно до 500 атм или выше.

Расширяемый ведущий элемент обычно представляет собой способный к набуханию гидрофильный полимер, который взаимодействует с водой и водными биологическими жидкостями и набухает или расширяется до состояния равновесия. Полимеры имеют способность набухать в воде и сохранять значительную часть впитанной воды в пределах структуры полимера. Полимеры набухают или расширяются до очень высокой степени, обычно показывая увеличение объема в 2-50 раз. Полимеры могут быть поперечно-сшитыми или могут не быть поперечно-сшитыми. Способные к набуханию гидрофильные полимеры могут иметь низкую степень поперечной сшивки, причем такие поперечные связи образованы ковалентными ионными связями или водородными связями. Полимеры могут быть растительного, животного или синтетического происхождения. Гидрофильные полимеры, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают поли(гидроксиалкилметакрилат), имеющий молекулярную массу от 30000 до 5000000; каппа-каррагенан, поливинилпирролидон, имеющий молекулярную массу от 10000 до 360000; анионные и катионные гидрогели; комплексы полиэлектролитов; поли(виниловый спирт), имеющий низкий ацетатный остаток, поперечно-сшитый с глиоксалем, формальдегидом или глутаральдегидом и имеющий степень полимеризации от 200 до 30000; смесь метилцеллюлозы; поперечно-сшитый агар и карбоксиметилцеллюлозу; нерастворимый в воде, способный к набуханию в воде сополимер, полученный образованием дисперсии тонко разделенного сополимера малеинового ангидрида со стиролом, этиленом, пропиленом, бутиленом или изобутиленом, поперечно-сшитым с использованием насыщенного сшивающего агента в количестве от 0,001 до приблизительно 0,5 молей на моль малеинового ангидрида в сополимере; полимеры N-виниллактамов, способные к набуханию в воде, и подобные.

Используемый в настоящем описании термин «отверстие» относится к средствам и способам, подходящим для высвобождения лекарственного средства из осмотической системы. Выражение включает одно или несколько проходов или отверстий, которые проделывают через полупроницаемую мембрану в соответствии с механическими методиками. Альтернативно, оно может быть образовано включением в полупроницаемую мембрану элемента, подверженного эрозии, такого как желатиновая вкладка. В случаях, где полупроницаемая мембрана по существу проницаема для прохождения лекарственного средства, поры в мембране могут быть достаточными для высвобождения активного ингредиента в количествах, достаточных, чтобы пересечь критическое значение плазмы. В таких случаях термин «проходное отверстие» относится к порам в пределах стенки мембраны даже при том, что никакой проход или другое отверстие не было проделано. Подробное описание осмотических проходных отверстий и максимальных и минимальных значений для проходных отверстий раскрыто в патенте США №№3845770 и 3916899, описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Осмотические насосы могут быть получены с помощью стандартных способов. Например, в одном варианте осуществления лекарственное средство и другие ингредиенты, которые могут быть размещены в одной области отсека, смежного с проходным отверстием, вдавливают в твердую область, которая соответствует внутренним размерам области отсека, которое займет лекарственное средство, или лекарственное средство и другие ингредиенты и растворитель смешивают в твердую или полутвердую форму с помощью стандартных способов, таких как шаровое измельчение, каландрование, перемешивание или роликовое измельчение, и затем прессование в предварительно выбранную форму. Затем слой гидрофильного полимера приводят в контакт со слоем лекарственного средства аналогичным способом и двумя слоями, окруженными полупроницаемой стенкой. Нанесение слоя состава лекарственного средства и гидрофильного полимера может быть произведено общепринятым методом двухслойного прессования. Стенку можно наложить, формуя, распыляя или погружая прессованные формы в материал, образующий стенку. Другой и в настоящее время более предпочтительный метод, который может быть использован для наложения стенки, представляет собой метод воздушной суспензии. Этот метод состоит из суспендирования и вращения прессуемого агента и сухого гидрофильного полимера в потоке воздуха и композиции, образующей стенку, до тех пор, пока стенка не будет наложена на композицию агент-гидрофильный полимер. Метод воздушной суспензии описан в патенте США № 2799241; J. Am. Pharm. Assoc, 48:451-459 (1979). Другие стандартные производственные методы описаны в Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969); и в Pharmaceutical Sciences, by Remington, Fourteenth Edition, pp. 1626-1678 (1970), published by Mack Publishing Company, Easton, PA.

Системы емкостей также хорошо известны в данной области техники. Эта технология также обычно называется микрокапсулированием, технологией гранул или покрытых таблеток. Частицы лекарственного средства помещают в капсулу с фармацевтически приемлемым полимером. Этот полимер и его относительное количество обеспечивают заданную устойчивость к диффузии лекарственного средства из емкости в желудочно-кишечный тракт. Таким образом, лекарственное средство постепенно высвобождается из гранул в желудочно-кишечный тракт и обеспечивается желательное замедленное высвобождение соединения.

Эти лекарственные формы фармацевтических композиций хорошо известны в данной области техники. В патентах США №№5286497 и 5737320, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки, описаны такие лекарственные формы и способы их получения. В патентах США №№5354556, 4952402 и 4940588, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки, конкретно обсуждается использование такой технологии для получения фармацевтических композиций с замедленным высвобождением. В качестве дальнейшего руководства, однако, гранулу образуют с ядром лекарственного средства, необязательно совместно со стандартными эксципиентами. Это ядро затем покрывают одним или несколькими фармацевтически приемлемыми полимерами. Часто покрывающий полимер представляет собой смесь основной части фармацевтически приемлемого, нерастворимого в воде полимера и незначительной части фармацевтически приемлемого, растворимого в воде полимера.

Центральное ядро можно получить с использованием ряда методик, известных в данной области техники. Обычно лекарственное средство связывают с инертным носителем стандартным связывающим агентом. Инертный носитель представляет собой обычно шарик крахмала или сахара. Перед связыванием лекарственного средства с инертным носителем его обычно смешивают со стандартными эксципиентами, чтобы облегчить его обработку и улучшить свойства конечной лекарственной формы фармацевтической композиции. Эти эксципиенты идентичны эксципиентам, описанным выше, для матричных систем. Количество этих эксципиентов могут широко варьировать, но будут использоваться в общепринятых количествах. Центральное ядро затем получают, используя связывающее вещество или связывающий агент для присоединения смеси порошкообразного лекарственного средства к твердому носителю. Это может быть достигнуто с помощью средств, известных в данной области техники для получения фармацевтических гранул. Подходящие средства включают использование традиционной установки для нанесения оболочки, автоматической машины для нанесения покрытий или ротогранулятора. Получение этих центральных ядер описано более подробно в Pharmaceutical Pelletization Technology, ed. I. GhebreSellassie, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1989).

Второй главный компонент системы емкостей представляет собой полимерное покрытие. Как отмечено выше, полимерное покрытие ответственно за придание гранулам характеристик высвобождения. Полимерное покрытие можно применить к центральному ядру, используя способы и методики, известные в данной области техники. Примеры подходящих устройств для нанесения покрытия включают машину для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем и установку для нанесения покрытий. Прикладные методики описаны более подробно в следующих публикациях: i) Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical pharmaceutical compositions, ed. J. W. McGinity, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1997); и ii) Pharmaceutical compositions: Tablets Vol. 3. ed. H. A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc. New York, New York pp. 77-287, (1990).

Примеры подходящих полимеров включают этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы (с низкой, средней или более высокой молекулярной массой), ацетат пропионат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, триацетат целлюлозы, поли(метилметакрилат), поли(этилметакрилат), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли(гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат), поли(октадецилакрилат), поли(этилен), поли(этилен) низкой плотности, поли(этилен) высокой плотности, поли(пропилен), поли(этиленоксид), поли(этилентерефталат), поли(винилизобутиловый эфир), поли(винилацетат), поли(винилхлорид) или полиуретан, или их смеси.

Как известно в данной области техники, после того как гранулы получены, ими можно заполнить капсулы. С другой стороны, их можно прессовать в таблетки, используя общепринятые в данной области техники методики.

Системы с периодическим высвобождением, другая широкая категория лекарственных форм фармацевтических композиций с модифицированным высвобождением, также хорошо известны в данной области техники. Системы с периодическим высвобождением обычно включают первое высвобождение лекарственного средства и второе высвобождение лекарственного средства, отделенное определенным заранее промежутком времени или областью высвобождения. Системы с периодическим высвобождением также могут включать сочетание немедленного высвобождения и замедленного высвобождения. Многочисленные формы состава являются подходящими для лекарственных форм фармацевтических композиций с периодическим высвобождением.

Например, осмотические насосы также являются подходящими для лекарственного средства с периодическим высвобождением и были описаны в патентах США №№ 5017381 и 5011692, оба из которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Как правило, осмотический насос, содержащий лекарственное средство, образуют и затем покрывают еще раз слоем лекарственного средства для обеспечения двух высвобождений лекарственного средства, одно из покрывающего слоя и другое из осмотического насоса.

Системы частиц или гранул также были предложены в целях обеспечения лекарственного средства с периодическим высвобождением. В системах для периодического высвобождения лекарственного средства обычно используются различные скопления лекарственного средства, содержащего частицы для достижения периодического высвобождения. В скоплениях используют различные покрывающие полимеры, такие как упомянуто выше, для высвобождения лекарственного средства при различных значениях времени или местоположения. Например, с этой целью обычно используют полимеры, имеющие различные pH растворения. Следовательно, для достижения периодического высвобождения одно скопление гранул может быть покрыто полимером, который начинает растворяться при pH 6, а другое скопление гранул может быть покрыто полимером, который начинает растворяться при pH 6,5. Таким образом, первое скопление гранул высвободило бы лекарственное средство в верхних отделах тонкой кишки, тогда как второе скопление гранул высвободило бы лекарственное средство в нижних отделах и, следовательно, в более позднее время.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально в форме таблеток, пилюль, или гранулы могут быть свободно загружены в капсулы. Таблетки могут быть получены с использованием методик, известных в данной области техники, и содержать терапевтически эффективные количества активного ингредиента и таких эксципиентов, какие необходимы для получения таблетки с помощью таких методик.

Специалист в данной области техники, принимая во внимание вышеупомянутые идеи изобретения, легко сможет составить фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере две твердые частицы, описанные в настоящем изобретении.

Как обсуждается в кратком изложении настоящего описания, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения пациента, страдающего от нарушений желудочно-кишечного тракта, при необходимости этого лечения. Такого пациента можно лечить введением указанному пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержащей терапевтически эффективное количество первых и вторых твердых частиц. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также быть использованы для лечения пациента, страдающего от хронического кашля и нуждающегося в этом лечении. Такого пациента можно лечить введением указанному пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержащей терапевтически эффективное количество первых и вторых твердых частиц.

Посредством примера и без ограничения будут теперь представлены примеры настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1: Капсулы декслансопразола

Капсулы декслансопразола (капсулы TAK-390MR) разработаны для обеспечения пролонгированных уровней TAK-390 в крови. Это достигнуто комбинированием двух типов гранул с энтеросолюбильным покрытием в одну капсулу. Один тип гранулы высвобождает лекарственное средство в проксимальном отделе тонкой кишки, когда pH достигает приблизительно 5,0-5,5. Второй тип гранулы высвобождает лекарственное средство в более дистальном отделе кишечного тракта, когда pH достигает приблизительно 6,2-6,8. Компоненты двух типов гранул являются одинаковыми, за исключением слоя энтеросолюбильного покрытия.

Гранулы с высвобождением при pH 5,0-5,5 (Гранулы-LL)

Гранулы, которые высвобождают при pH приблизительно 5,0-5,5, покрыты дисперсией сополимера метакриловой кислоты.

Гранулы с высвобождением при pH 6,2-6,8 (Гранулы-H)

Гранулы, которые высвобождают при pH приблизительно 6,2-6,8, покрыты смесью сополимера метакриловой кислоты типа A (pH высвобождения 6) и типа B (pH высвобождения 7).

Таблица 1 ниже описывает типы полимеров и часть каждого типа гранул, используемых в капсулах TAK-390MR.

Таблица 1 Тип гранулы LL H pH высвобождения (приблизительный) 5,0-5,5 6,2-6,8 Тип полимера Дисперсия сополимера метакриловой кислоты Смесь сополимера метакриловой кислоты типа A и метакриловой кислоты типа B Часть ТАК-390
Доза 15-50 вес.% 50-85 вес.%

Капсула и описание

Гранулы загружают в капсулы HPMC (гипромеллоза).

Эксципиенты

Все эксципиенты, за исключением капсул HPMC, представляют собой фармакопейные. Ни один из ингредиентов в капсулах TAK-390MR не имеет ни животного, ни человеческого происхождения.

Композиция

Композиция капсул 30 мг, 60 мг и 90 мг описана в таблицах 2 и 3 ниже. В таблице 2 представлен диапазон значений для композиции гранул-LL. В таблице 3 представлен диапазон значений для композиции гранул-H.

Таблица 2 Компонент гранул-LL Количество в капсуле (мг)   30 мг 60 мг 90 мг Ядра гранул ТАК-390 6,5-8,5 14-16 21,5-23,5 Шарик сахара (от 500 мкм до 710 мкм) 12,8-14,9 9-11 14-16 Стабилизатор 4,5-6,5 3-5 4-6 Разбавитель 5,0-30,0 5,0-30,0 5,0-30,0 Дезинтегрирующее вещество 3,14-5,15 2-4 3,5-5,5 Связывающее вещество 0,06-0,26 0,02-0,22 0,08-0,28 Растворитель^*3 q.s. (достаточное количество) q.s. q.s. Защитный слой   Пленкообразующее вещество 1,0-5,0 1,0-5,0 1,0-5,0 Вещество против слипания 0,4-3,0 0,4-3,0 0,4-3,0 Красящее вещество 0,5-3,5 0,5-3,5 0,5-3,5 Растворитель^*3 q.s. q.s. q.s. Энтеросолюбильный слой-L   Красящее вещество 0,5-2,0 0,5-2,0 0,5-2,5 Вещество против слипания 1,9-4,0 0,9-3,0 1,9-5,0 Дисперсия сополимера метакриловой кислоты^*1 6,0-12,0^*2 6,0-12,0^*2 6,0-12,0^*2 Пластифицирующее вещество 0,5-2,5 0,5-2,5 0,5-2,5 Поверхностно-активное вещество 0,1-1,0 0,1-1,0 0,1-1,0 Растворитель^*3 q.s. q.s. q.s. Смазывающее вещество   Антистатический агент 0,01-0,1 0,01-0,1 0,01-0,1 Глидант 0,01-0,1 0,01-0,1 0,01-0,1 *1: Лаковая суспензия (количество сухого лака в суспензии составляет приблизительно 30%)
*2: Количество в качестве вещества сухого лака
*3: Испаренный в процессе производства

Таблица 3 Компонент гранул-H Количество в капсуле (мг)   30 мг 60 мг 90 мг Ядра гранул ТАК-390 21,5-23,5 43-46 66,5-68,5 Шарик сахара (от 500 мкм до 710 мкм) 14-16 29-31 44-46 Стабилизатор 5-7 11-13 17-19 Разбавитель 10,0-50,0 10,0-50,0 10,0-50,0 Дезинтегрирующее вещество 3,5-6,0 8-10 12,5-15,0 Связывающее вещество 0,10-0,50 0,10-0,75 0,1-1,0 Растворитель^* q.s. q.s. q.s. Защитный слой   Пленкообразующее вещество 2,0-15,0 2,0-15,0 2,0-15,0 Вещество против слипания 1,0-6,0 1,0-6,0 1,0-6,0 Красящее вещество 1,3-3,2 3,72-5,2 6,0-8,1 Растворитель^* q.s. q.s. q.s. Энтеросолюбильный слой-Н   Вещество против слипания 9,63-12,0 20,26-22,3 30,89-33,0 Сополимер метакриловой кислоты типа B 4,0-16,0 8,0-33,0 14,0-50,0 Сополимер метакриловой кислоты типа A 4,0-16,0 8,0-33,0 14,0-50,0 Пластифицирующее вещество 1,12-3,0 3,24-5,0 5,36-7,5 Дегидратированный спирт* q.s. q.s. q.s. Очищенная вода* q.s. q.s. q.s. Смазывающее вещество       Глидант 0,01-0,1 0,01-0,1 0,01-0,1 Антистатический агент 0,01-0,1 0,01-0,1 0,01-0,1 *: Испаренный в процессе производства

Ниже описаны способы получения гранул-LL и Н и заполнение ими капсул.

Способы получения гранул-LL и Н декслансопразола

Гранулы-LL декслансопразола

1. Растворяют в растворителе с помощью перемешивания связывающее вещество с получением связывающего раствора.

2. Получают с помощью перемешивания порошок со слоями, состоящими из декслансопразола, стабилизатора, разбавителя и дезинтегрирующего вещества.

3. Загружают и вращают в открытом роторном грануляторе сахарные шарики.

4. Покрывают сахарные шарики порошком со слоями, распыляя со связывающим раствором.

5. Просеивают высушенные гранулы.

6. Диспергируют красящее вещество в растворителе, используя дисперсионную машину.

7. Растворяют пленкообразующее вещество в растворителе с помощью перемешивания.

8. Получают средний покрывающий слой с помощью перемешивания суспензии красящего вещества, вещества против слипания и растворителя с раствором пленкообразующего вещества, используя мешалку.

9. Покрывают гранулы декслансопразола средним покрывающим раствором в установке для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем.

10. Диспергируют красящее вещество в растворителе, используя дисперсионную машину.

11. Растворяют пластифицирующее вещество и поверхностно-активное вещество в растворителе с помощью перемешивания.

12. Получают раствор энтеросолюбильного покрытия для гранул-LL с помощью перемешивания суспензии красящего вещества, вещества против слипания, дисперсии сополимера метакриловой кислоты и растворителя с раствором пластифицирующего вещества и поверхностно-активного вещества, используя мешалку.

13. Покрывают гранулы декслансопразола раствором энтеросолюбильного покрытия для гранул-L в установке для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем.

14. Просеивают покрытые гранулы.

15. Смешивают гранулы-LL декслансопразола с антистатическим агентом и глидантом в диффузионной мешалке.

Гранулы-H декслансопразола

1. Растворяют в растворителе с помощью перемешивания связывающее вещество с получением связывающего раствора.

2. Получают с помощью перемешивания порошок со слоями, состоящими из декслансопразола, стабилизатора, разбавителя и дезинтегрирующего вещества.

3. Загружают и вращают в открытом роторном грануляторе сахарные шарики.

4. Покрывают сахарные шарики порошком со слоями, распыляя со связывающим раствором.

5. Просеивают высушенные гранулы.

6. Диспергируют красящее вещество в растворителе, используя дисперсионную машину.

7. Растворяют пленкообразующее вещество в растворителе с помощью перемешивания.

8. Получают средний покрывающий слой с помощью перемешивания суспензии красящего вещества, вещества против слипания и растворителя с раствором пленкообразующего вещества, используя мешалку.

9. Покрывают гранулы декслансопразола средним покрывающим раствором в установке для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем.

10. Высушивают просеянные гранулы в вакуумной сушилке.

11. Растворяют с помощью перемешивания сополимер метакриловой кислоты типа B, сополимер метакриловой кислоты типа A и пластифицирующее вещество в смеси дегидратированного спирта и очищенной воды.

12. Получают раствор энтеросолюбильного покрытия для гранул-Н с помощью перемешивания вещества против слипания и раствора сополимера метакриловой кислоты типа B, сополимера метакриловой кислоты типа A, пластифицирующего вещества, дегидратированного спирта и очищенной воды, используя мешалку.

13. Покрывают гранулы раствором энтеросолюбильного покрытия для гранул-Н в установке для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем.

14. Просеивают покрытые гранулы.

15. Смешивают гранулы-Н декслансопразола с антистатическим агентом и глидантом в диффузионной мешалке.

Капсулы декслансопразола

Загружают гранулы-LL декслансопразола и гранулы-H декслансопразола в капсулы, используя инкапсулятор.

ПРИМЕР 2: Влияние выбора времени приема пищи на фармакокинетику и фармакодинамику TAK-390MR: Доказательство гибкости дозирования

Введение

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) связываются только с активно секретирующими протонными насосами; следовательно, в руководстве по дозированию обычно рекомендуют введение ИПН от 30 до 60 минут до приема пищи, так что лекарственное средство является доступным, когда происходит максимальная секреция париетальных клеток. Однако было показано, что дозирование эзомепразола в течение 15 мин после завтрака с высоким содержанием жиров имеет отрицательный эффект на его абсорбцию и биодоступность (и C_max и AUC) (см., Sostek MB et al. Br J Clin Pharmacol.; 64:386-390 (2007)). Пятидесяти четырем процентам (54%) пациентов с плохо контролируемой ГЭРБ давали ИПН дозами субоптимально относительно приема пищи. Следовательно, ИПН, который можно вводить без отношения к приему пищи, проявил бы гибкость дозирования и мог иметь положительный эффект на приверженность к лечению.

Цель исследования

Цель данного исследования состояла в оценке воздействия пищи на фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) TAK-390 после разовой пероральной дозы 90 мг TAK-390 MR, полученной, как описано в примере 1.

Способы

План исследования

Это исследование представляло собой однофазное, открытого типа, рандомизированное, с разовой дозой, перекрестное исследование, проводимое в единственном центре. Здоровые взрослые объекты были рандомизированы в 1-й день периода на 4 последовательные группы, в которых определяли порядок, при котором пациенты получали 4 различных режима приема лекарственных средств (см. таблицу 4, ниже). В течение каждого из 4 перекрестных периодов объекты получали разовую дозу плацебо в 1-й день и разовую дозу 90 мг TAK-390MR на 3-й день приблизительно в 8:00 утра после ночного сна. Минимальный интервал выведения лекарственного средства между последней дозой в периоде и первой дозой в следующем периоде составлял по меньшей мере 5 дней.

Критерии включения

Здоровые мужчины и женщины в возрасте 18-55 лет с отрицательными результатами теста H. pylori при скрининге имели право участвовать в этом исследовании.

Фармакокинетические оценки и статистический анализ

ФК профиль TAK-390MR оценивали через забор крови перед дозированием и за 24-часовой период после дозирования на 3-й день в каждом периоде. ФК параметры для TAK-390 оценивали, используя стандартные некомпартментные способы, которые включают: t_lag=время задержки между введением лекарственного средства и первой наблюдаемой концентрацией выше нижнего предела количественного анализа; t_max=время достижения наблюдаемой максимальной концентрации в плазме; C_max=наблюдаемая максимальная концентрация в плазме; и AUC=площадь под кривой концентрация в плазме/время от нулевого значения времени до последней измеримой концентрации (AUC_t) и от нулевого значения времени до бесконечности (AUC_∞)_.

Статистические оценки влияния приема пищи (режимы питания B, C или D) относительно режима натощак (A) были проведены через оценочные точки и 90% CIs для отношений для C_max, AUC_t и AUC_∞ для TAK-390. Было показано, что прием пищи не имел никакого эффекта, если 90% CIs для отношений из этих 2 режимов было в пределах диапазона биоэквивалентности от 0,80 до 1,25.

Фармакодинамические оценки и статистический анализ

Фармакологический ответ измеряли для каждого режима в 1-ый и 3-ий дни каждого периода с 24-часовым непрерывным мониторингом внутрижелудочного уровня pH, используя pH-метр Medtronic Digitrapper™ (Medtronic, Inc., Minneapolis, MN).

Были вычислены 2 ФД параметра, средний внутрижелудочный уровень pH и % времени, при котором pH >4 за 24 ч после приема дозы, используя медианы pH-измерений в течение 15-минутных интервалов. Значения для 1-ого дня трактовали как исходный уровень для каждого режима.

Для каждого режима были получены ФД параметры исходного уровня (1-ый день) и 3-его дня, так же как изменения от исходного уровня, с использованием описательной статистики.

Модели ANOVA использовали для вычисления изменений ФД параметров от исходного уровня до 3-го дня для оценки влияния изменений в ФК TAK-390 на ФД различных состояний натощак/прием пищи. Статистический уровень значимости для тестов был равен 0,05.

Оценка безопасности

Безопасность проверяли с помощью изучения побочного действия (ПД), применения сопутствующего лекарственного средства, 12-канальных электрокардиограмм, физических исследований, определения основных показателей жизнедеятельности и лабораторных оценок.

Результаты

Демография

Сорок шесть из сорока восьми объектов, которые были рандомизированы на 4 последовательные группы и завершили по меньшей мере 2 режима дозирования, включали в анализ ФК и ФД. Все 48 объектов прошли исследования на безопасность. Они представляли собой, главным образом, мужчин (60%), и возраст составлял от 19 до 53 лет (среднее значение ±SD=32±11 лет). Семьдесят семь процентов (77%) были белокожими и двадцать три процента (23%) были чернокожими. Их среднее значение ±SD роста составляло 172±10 см, и их среднее значение ±SD веса составляло 76±12 кг.

Фармакокинетика

Если TAK-390MR вводили в состоянии приема пищи (режим B), то t_lag для TAK-390 был отсрочен в среднем на ~1 час, и t_max был отсрочен в среднем на ~2 часа по сравнению с введением TAK-390MR в состоянии натощак (режим A) (см. таблицу 5, ниже). Если TAK-390MR вводили за 5 минут (режим C) или 30 минут (режим D) перед завтраком с высоким содержанием жиров, то средние значения t_lag и t_max для TAK-390 были подобны значениям, полученным при введении TAK-390MR в состоянии натощак (режим A). Средние значения C_max и AUC_t для TAK-390 увеличивались на 17-31%, если TAK-390MR вводили в состоянии приема пищи (режим B) или за 5 минут до приема пищи (режим C), но были биоэквивалентны при введении за 30 минут до приема пищи (режим D) по сравнению с введением в состоянии натощак (режим A) (см. таблицу 6, ниже). Профили средняя концентрация TAK-390 в плазме/время показаны для каждого режима на фигуре 1.

Фармакодинамика

В целом, результаты внутрижелудочного уровня pH дают основания предположить, что изменения в ФК TAK-390 при различных состояниях натощак/прием пищи, не имели соответствующего воздействия на ФД TAK-390MR (см. таблицу 7 и фигуру 2). Не было найдено никаких статистически значимых различий среди любых из парных сравнений режимов приема пищи с режимом натощак для изменения от исходного уровня (3-ий день минус 1-ый день) через 24-часовой интервал после дозы для среднего значения внутрижелудочного уровня pH. Единственное статистически значимое различие, которое встретилось в парных сравнениях, было между приемом пищи (режим B) и натощак (режим A) для процента времени, при котором внутрижелудочный уровень pH >4; различие между этими 2 режимами составляло 8%.

Безопасность

Никакие соответствующие, клинически важные изменения не наблюдали ни в каком из исследований параметров безопасности при введении TAK-390MR в состоянии натощак или при различных режимах приема пищи. Девятнадцать объектов (40%) испытывали по меньшей мере 1 вариант лечение-побочное действие (ПД); было обнаружено небольшое различие среди режимов для числа объектов, испытывающих по меньшей мере 1 ПД. Не произошло ни смертельных случаев, ни серьезных ПД, но 1 объект преждевременно прервал испытание из-за ПД (повышение уровня печеночных ферментов) в течение периода вымывания после периода 1 в режиме C.

Выводы

Было значимое, но невысокое увеличение воздействия TAK-390 после введения TAK-390MR при различных условиях приема пищи по сравнению с состоянием натощак (увеличение C_max на 12-31%; увеличение AUC на 9-12%). Изменения в ФК TAK-390 после дозирования при различных условиях натощак/прием пищи не вызвали соответствующих различий во внутрижелудочном уровне pH. Результаты pH указывают, что TAK-390MR можно вводить независимо от пищи или выбора времени приема пищи. ИПН, который можно вводить независимо от приема пищи, улучшает гибкость дозирования и может иметь положительный эффект на приверженность к лечению.

Таблица 4
Последовательности лечения и режимы дозирования Режим Время принятия дозы 90 мг TAK-390MR или плацебо A Принятие дозы натощак B Состояние приема пищи: принятие дозы через 30 минут после начала завтрака с высоким содержанием жиров C Принятие дозы за 5 минут до завтрака с высоким содержанием жиров D Принятие дозы за 30 минут до завтрака с высоким содержанием жиров

Таблица 5
Итог влияния пищи и выбора времени приема пищи на оценки ФК параметров после разовой пероральной дозы TAK-390MR Режим Измерение t_lag, ч t_max, ч C_max, нг/мл AUC_t, нг∙ч/мл AUC_∞, нг∙ч/мл A n
Ср. знач. CV % 46
0,87
70 46
5,38
36 46
1486
54 46
6996
53 37
7058
53 B n
Ср. знач. CV % 46
1,91
45 46
7,63
24 46
1825
36 46
7999
48 37
8157
49 C n
Ср. знач. CV % 46
0,49
136 46
5,94
41 46
1653
43 46
7975
47 37
8198
48 D n
Ср. знач. CV % 46
0,53
92 46
4,73
60 46
1597
48 46
7448
52 37
7970
50

Таблица 6
Биодоступность TAK-390 после разовой пероральной дозы TAK-390MR, введенной при различных условиях приема пищи относительно условий натощак ФК параметр Точечная оценка 90% CI Режим B по сравнению с режимом A (ссылка) C_max 1,3065 1,1735-1,4547 AUC_t 1,1901 1,1249-1,2591 AUC_∞ 1,2050 1,1449-1,2683 Режим C по сравнению с режимом A (ссылка) C_max 1,1684 1,0494-1,3009 AUC_t 1,1910 1,1257-1,2600 AUC_∞ 1,2096 1,1484-1,2740 Режим D по сравнению с режимом A (ссылка) C_max 1,1165 1,0026-1,2432 AUC_t 1,0903 1,0305-1,1535 AUC_∞ 1,1483 1,0887-1,2112

Таблица 7
Анализ среднего значения внутрижелудочного уровня pH и процент времени, при котором внутрижелудочный уровень pH >4, в течение общего 24-часового временного интервала после введения дозы в 1-ый день (плацебо) и в 3-ий день (TAK-390MR) и изменения от исходного уровня (3-ий день минус 1-ый день) Режим Результат для каждого режима дозирования Значение^а Р для парного сравнения A B C D B и A^b C и A^b D и A^b Среднее значение внутрижелудочного уровня рН 1-ый день
(Плацебо) 2,28 2,27 2,19 2,41 0,97 0,57 0,38 3-ий день 4,46 4,25 4,43 4,53 0,09 0,71 0,60

(TAK-390MR)               ∆ от исходного уровня (3-ий день минус 1-ый день)$ 2,18 1,97 2,24 2,13 0,25 0,81 0,70 % времени, когда внутрижелудочный pH>4 1-ый день
(Плацебо) 17 18 16 19 0,90 0,55 0,55 3-ий день
(TAK-390MR) 64 57 62 66 <0,01** 0,22 0,54 ∆ от исходного уровня (3-ий день минус 1-ый день)$ 47 39 46 47 0,02* 0,64 0,99 $ Установка воздействия выбора времени завтрака относительно дозирования на pH
Значения^а Р от ANOVA с эффектами для режима, последовательности, периода и объекта, находящегося в пределах последовательности. ^bРежим A определяли как ссылочный режим.

Специалист в данной области техники легко оценил бы, что настоящее изобретение хорошо приспособлено для выполнения целей и получения завершений и преимуществ упомянутых, так же как и свойственных настоящему изобретению. Описанные в настоящем изобретении молекулярные комплексы и способы, методики, лечение, молекулы, определенные соединения являются в настоящее время характерными для предпочтительных вариантов осуществлений, типичными и не ограничивающими объем изобретения. Специалисту в данной области техники очевидно, что различные замещения и модификации могут быть применены к изобретению, раскрытому в настоящем описании, не отступая от объема и сущности изобретения.

Все патенты и публикации, упомянутые в описании, показательны для специалиста в данной области техники, к которой принадлежит изобретение. Все патенты и публикации включены в настоящее описание посредством ссылки в такой степени, как если бы каждая отдельная публикация, включенная посредством ссылки, была определенно и индивидуально показана.

Изобретение, иллюстративно показанное в настоящем описании, соответственно может быть осуществлено в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые определенно не раскрыты в настоящем описании. Таким образом, например, в каждом случае в настоящем описании любой из терминов «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен любым из других двух терминов. Термины и выражения, которые были использованы, применяют в качестве терминов описания и не ограничивают, и нет никакого намерения, что в использовании таких терминов и выражений исключаются любые эквиваленты особенностей, показанных и описанных, или их частей, тем не менее, признают, что различные модификации являются возможными в рамках заявленного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение было определенно раскрыто предпочтительными вариантами осуществления и дополнительными характеристиками, специалист в данной области техники может прибегнуть к модификации и изменению понятий, раскрытых в настоящем описании, и полагают, что такие модификации и изменения находятся в рамках данного изобретения, как определено в соответствии с прилагаемой формулой изобретения.

Кроме того, в тех случаях, когда особенности или аспекты изобретения описаны в терминах групп Маркуша, специалист в данной области техники поймет, что изобретение также, таким образом, описано в терминах любого индивидуального члена или подгруппы членов группы Маркуша. Например, если X описан как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, то формула изобретения для X, который представляет собой бром, и формула изобретения для X, который представляет собой бром и хлор, полностью описаны.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения нарушения желудочно-кишечного тракта. При необходимости лечения пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую декслансопразол, причем указанную фармацевтическую композицию можно вводить пациенту независимо от потребления пищи или потребляемого количества пищи. Группа изобретений позволяет улучшить гибкость дозирования и повысить приверженность пациента к лечению. 3 н. и 13 з.п. флы, 7 табл., 2 пр., 2 ил.

1. Способ лечения нарушения желудочно-кишечного тракта у пациента, нуждающегося в этом лечении, где способ включает введение указанному пациенту независимо от потребления пищи или потребляемого количества пищи фармацевтической композиции, содержащей:
(a) первую твердую частицу, где указанная первая твердая частица содержит декслансопразол и первое энтеросолюбильное покрытие, причем первое энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол из твердой частицы при рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5; и
(b) вторую твердую частицу, где указанная вторая твердая частица содержит декслансопразол и второе энтеросолюбильное покрытие, причем второе энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол из твердой частицы при рН от приблизительно 6,2 до приблизительно 6,8;
в котором первая твердая частица содержит от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 50 вес.% фармацевтической композиции и вторая твердая частица содержит от приблизительно 50 вес.% до приблизительно 85 вес.% фармацевтической композиции.

2. Способ по п.1, в котором первое энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол при рН приблизительно 5,5.

3. Способ по п.2, в котором первое энтеросолюбильное покрытие содержит дисперсию сополимера метакриловой кислоты.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором второе энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол при рН приблизительно 6,75.

5. Способ по п.4, в котором второе энтеросолюбильное покрытие содержит смесь сополимера метакриловой кислоты типа В и сополимера метакриловой кислоты типа А в отношении 3:1.

6. Способ по п.1, в котором первая твердая частица содержит защитный слой между активным агентом и первым энтеросолюбильным покрытием.

7. Способ по п.1, в котором вторая твердая частица содержит защитный слой между активным агентом и вторым энтеросолюбильным покрытием.

8. Способ по п.6 или 7, в котором защитный слой представляет собой сахарозу, гипромеллозу, неэнтеросолюбильное покрытие или любую их комбинацию.

9. Способ по п.8, в котором неэнтеросолюбильное покрытие представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

10. Способ по п.1, в котором первая твердая частица содержит приблизительно 25% фармацевтической композиции и вторая твердая частица содержит приблизительно 75% фармацевтической композиции.

11. Способ по п.1, в котором первая твердая частица представляет собой гранулу.

12. Способ по п.1, в котором вторая твердая частица представляет собой гранулу.

13. Способ по п.1, в которой фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или капсулу.

14. Способ по п.1, в котором нарушение желудочно-кишечного тракта представляет собой изжогу, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, пептическую язву, стрессовую язву, кровоточащую пептическую язву, дуоденальную язву, инфекционный энтерит, колит, дивертикулит, повышенную кислотность желудка, диспепсию, гастропарез, синдром Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, заболевание, вызванное Helicobacter pylori, синдром укороченной кишки, гиперсекреторные состояния, связанные с системным мастоцитозом, или базофильным лейкозом, или гипергистаминемией, или комбинации любых из вышеупомянутых нарушений.

15. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения желудочно-кишечного тракта у пациента, нуждающегося в этом лечении, где фармацевтическую композицию вводят указанному пациенту независимо от потребления пищи или потребляемого количества пищи, где фармацевтическая композиция содержит:
(a) первую твердую частицу, где указанная первая твердая частица содержит декслансопразол и первое энтеросолюбильное покрытие, причем первое энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол из твердой частицы при рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5; и
(b) вторую твердую частицу, где указанная вторая твердая частица содержит декслансопразол и второе энтеросолюбильное покрытие, причем второе энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол из твердой частицы при рН от приблизительно 6,2 до приблизительно 6,8;
в которой первая твердая частица содержит от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 50 вес.% фармацевтической композиции и вторая твердая частица содержит от приблизительно 50 вес.% до приблизительно 85 вес.% фармацевтической композиции.

16. Применение фармацевтической композиции для лечения нарушения желудочно-кишечного тракта у пациента, нуждающегося в этом лечении, путем введения фармацевтической композиции указанному пациенту независимо от потребления пищи или потребляемого количества пищи, где фармацевтическая композиция содержит:
(a) первую твердую частицу, где указанная первая твердая частица содержит декслансопразол и первое энтеросолюбильное покрытие, причем первое энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол из твердой частицы при рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,5; и
(b) вторую твердую частицу, где указанная вторая твердая частица содержит декслансопразол и второе энтеросолюбильное покрытие, причем второе энтеросолюбильное покрытие высвобождает декслансопразол из твердой частицы при рН от приблизительно 6,2 до приблизительно 6,8;
в которой первая твердая частица содержит от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 50 вес.% фармацевтической композиции и вторая твердая частица содержит от приблизительно 50 вес.% до приблизительно 85 вес.% фармацевтической композиции.