Способ получения твердой дисперсной композиции Советский патент 1993 года по МПК C08L1/28 A61K31/00 

Изобретение относится к получению биологически активной полимерной композиции, конкретно к получению твердой дисперсной композиции, содержащей 17- аллил-1,14-диокси-12- 2-(4-окси-3-метокси циклогексил)-1-метилвинил -23,25-ди метокси-13,19.21,27-тетраметил-11,28-дио кса-4-азатрицикло (22.3.1.049) октакоз-18- ен-2.3,10,16-тетраон (соединение FR- 900506) и водорастворимый полимер

Композиция, обладающая иммунодеп- рессивной активностью, может быть использована в медицине.

Целью изобретения является повышение композиции, обладающей иммунодеп- рессивной активностью, образующей стабильные при хранении растворы

Указанная цель достигается тем, что в способе получения твердой дисперсной композиции, включающем смешение водорастворимого целлюлозного полимера с биологически активным соединением в органическом растворителе с последующим удалением растворителя, в качестве водорастворимого целлюлозного полимера используют гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве биологически активного соединения -17-аллил-1,14-дигидрокси-12- 2-(4-гид- рокси-3-метоксициклогексил)-1-мети л винил -23.25-диметокси-13,19.21,27-тетраме- тил, 11. 28-диокса-4-азатрицикло- (22,3.1.049 К ктакоз-18-ен-2,3-10,-16-тетраон (соединение FR-900506), при массовом соотношении гидроксипропилметилцеллюлозы и указанного соединения 0.5-5,0.1,0. и сме00 Ю О Ю XI

j4

1 CJ

осуществляют введением гидроксипропил- метилцеллюлозы в раствор указанного соединения в органическом растворителе.

При этом, в суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллю- лозы в раствор соединения, может быть введен наполнитель, например лактоза, и/или дезинтегрирующий агент, например Na-соль кроскармелозы.

В суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, может быть введен органический растворитель до получения раствора. В полученном растворе может быть дополнительно суспендирован наполнитель, например лактоза, и/или дезинтегрирующий агент например Na-соль кроскармелозы.

В соответствии с твердой дисперсной композицией, по данному изобретению достигается солюбилизация соединения FR- 900506, и, следовательно, биоусваиваемость соединения FR-900506 в теле человека может быть значительно улучшена.

Кроме того, в соответствии с данным изобретением соединение FR-900506 становится стабильным и может выделяться медленно, и, следовательно, это соединение может быть фармакологически активным в течение длительного времени в теле, а его токсичность может быть снижена.

Ниже даются более подробные разъяснения относительно твердой дисперсной композиции по данному изобретению.

Твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 может быть получена обычным путем, например следующим образом:

(1)растворением соединения FR-900506 в органическом растворителе и

(2)добавлением водорастворимого полимера к результирующему раствору и,

(3)при необходимости, суспендирова- нием добавок, таких как разбавители, дис- пергаторы и т.п. в результирующем растворе или суспензии, с последующим

(4)удалением органического растворителя из результирующей гомогенной суспензии обычным способом.

В том случае, если желательно получить более гомогенную твердую дисперсную композицию, сначала получают гомогенную суспензию по описанному выше способу (2), а затем проводят следующие операции:

(5)растворяют суспензию, полученную по описанному выше способу (2) в органическом растворителе и.

(6)при необходимости, суспендируют такие добавки, как разбавитель, диспергатор и т.п. в результирующем гомогенном растворе, после чего

(7) удаляют органический растворитель обычным способом.

Органические растворители, используемые в операции (1), не ограничены и могут являться любыми растворителями, способными растворять соединение FR-900506, такими как спирт (например метанол, этанол, пропа0 нол, изопропиловый спирт и пр.), этилацетат, серный эфир т.п.. среди которых предпочтительными являются низкие спирты.

Водорастворимый полимер - оксипро- пилметилцеллюлозу, можно использовать

5 при различной вязкости.

Необязательно используемые на стадиях (3) и (6) добавки могут быть обычными добавками, используемыми в области получения фармацевтических рецептур, таки0 ми как инертные разбавители (например лактоза, сахароза, крахмал, маннит и пр.) диспергаторы (например, Na-соль кроскар- меллозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза с низкой

5 .степенью замещения, натриевая соль глико- лята крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и пр.) и т.п., и эти разбавители и диспергаторы можно использовать одновременно или независимо друг от друга.

0 Количество добавок не ограничено и подходящее весовое отношение разбавителя или диспергатора к соединению FR- 9005606 может лежать в интервале от 0.1:1 до 20:1, предпочтительно от 0,5:1 до 5:1,

5 более предпочтительно до 1:1 до 3:1.

Органические растворители, используемые в операции, (5) не ограничены и являются любыми растворителями, способными растворять суспензию, полученную на пред0 ыдущей стадии (2), например, хлороформом, дихлорметаном и т.п.

Твердую дисперсную композицию по данному изобретению, полученную вышеуказанным способом, можно использовать

5 саму по себе как фармацевтическую рецептуру для орального введения, и можно превращать в различные дозированные формы, такие как порошки, мелкие гранулы таблетки, капсулы, препараты для инъекций и т.п.,

0 обычным способом. При желании, твердую дисперсную композицию можно использовать а смеси с обычными подкрашивающими и подслащивающими агентами, отдушками, разбавителями, любрикантами

5 и т.п. (например, сахарозой, лактозой, крахмалом, кристаллической целлюлозой, синтетическим силикатом алюминия, стеаратом магния, тальком и пр.)

Твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 и различные ее рецептуры,

полученные возможным превращением указанной твердой дисперсной композиции в различные дозированные формы, как это указано выше, имеют заметно улучшенную стабильность и способность поглощаться в кровь по сравнению с кристаллами самого соединения FR-900506.

Для того, чтобы продемонстрировать полезные свойства твердой дисперсной композиции по данному изобретению, ниже представлены результаты испытаний, наряду с примерами получения композиции.

Как будет видно из нижеприведенных результатов твердая дисперсная композиция по данному изобретению обладает хорошей скоростью растворения и растворимостью, а также хорошей биоусва- иваемостью.

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Справочный пример 1.

Выделение Streptomyces tsukubaensls № 9993.

Streptomyces tsukubaensis N2 9993 выделяют по методике разбавления с высеиванием в чашку Петри, как это описывается ниже.

Приблизительно 1 г почвы, собранной в Toyosato-cho Tsukuba-gun, префектура Ibaraki (Япония), вносят в стерильную ислы- тател ьную пробирку и доводят объем до 5 мл стерильной водой. Смесь перемешивают в течение 10 с с использованием автоматического контроля времени и выдерживают 10 мин. Супернатант последовательно разбавляют в 100 раз стерильной водой. Разбавленный раствор (0,1 мл) опрыскиванием наносят на агар Чапека, содержащий тиа- мингидрохлорид (сахароза 30 г, нитрат натрия 3 г. дикалийфосфат 1 г, сульфат магния 0,5 г, хлорид калия 0,5 г, сульфат двухвалентного железа 0,01 г, тиамингид- рохлорид 0,1 г, агар 20 г,, водопроводная вода 1000 мл, рН 7,2) и находящийся в чашке Петри. Растущие колонии, появившиеся в чашке Петри после 21 дня инкубирования при 30°С, переносят на скошенный агар (агар с солодово-дрожжевым экстрактом (ISP-среда 2) и культивируют 10 дней при 30°С. Среди выделенных колоний можно обнаружить Streptomyces tsukubaensls Ms 9993.

Ферментация.

Исходную среду для культивирования (100 мл), содержащую: глицерин (1%), кукурузный крахмал (1%), глюкозу (0,5%), муку из хлопковых семян (1 %), экстракт кукурузы (0,5%), сухие дрожжи (0,5%) и карбонат кальция (0,2%) при .5% помещают в колбу Эрленмейера емкостью 500 мл и стерилизуют при 120°С 30 мин. В среду вносят образец культуры Streptomyces tsukubaensls № 9993 на скошенном агаре и культивируют при 30°С четыре дня. Резуль- 5 тирующую культуру переносят в такую же среду для культивирования (20 л) в бродильный чан емкостью 30 л, заранее стерилизованный при 120°С в течение 30 мин. После инкубирования культуры при 30°С в тече0 ние 2 дней 16л культуры вносят в ферментативную среду (1600 л), содержащую растворимый крахмал (4,5%), экстракт кукурузы (1%) сухие дрожжи (1%), карбонат кальция (0,1%) и Adekanol (противовслени5 вающий агент, торговое название, производство Asahi Denka Co.) (0,1%) при .8, в танке емкостью 2 т, заранее стерилизованный при 120°С 30 мин, и проводят культивирование при 30°С 4 дня.

0 Выделение и очистка.

Полученный культуральный бульон фильтруют с помощью кизельгура (25 кг). Содержащий мицелий фильтрующий материал экстрагируют ацетоном (500 л) и пол5 учают 500 л экстракта. Ацетоновый экстракт мицелия и фильтрат (1350 л) соединяют и пропускают через колонку с неионной адсорбирующей смолой Dialon HP-20 (торговое название продукта фирмы Mitsubishi

0 Chemical Industries Ltd (100л). После промывания водой (300 л) и 50%-ным водным ацетоном (300 л) проводят элюирования 75%-ным водным ацетоном. Элюат выпаривают при пониженном давлении и получают

5 остаточную воду (300 л). Этот остаток экстрагируют этилацетатом (20 л) три раза. Эти- лацетатный экстракт концентрируют при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. Маслянистый остаток смеши0 вают с двумя весовыми частями кислого силикагеля (специальный силикагель марки 12 производства Fyjt Devison Co) и эту смесь суспендируют в этилацетате. После выпаривания растворителя результирующий сухой

5 порошок подвергают колоночной хроматографии на этом же кислом силикагеле (8 л) в н-гексане. Колонку промывают н-гексаном (30 л) смесью н-гексана и этилацетата (4:1) по объему 30 л и этилацетатом (30 л). Фрак0 ции, содержащие целевое соединение, собирают, концентрируют при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. Маслянистый остаток смешивают с двумя весовыми частями кислого силикагеля и эту

5 смесь суспендируют в этилацетате, После выпаривания растворителя результирующий сухой порошок снова хроматографиру- ют на кислом силикагеле (3.5 л) с н-гексаном. Колонку промывают н-гексаном (10 л), смесью н-гексана и этилацетата (4:1 по объему, 10 л) и этилацетатом (10 л). Фракции, содержащие целевое соединение собирают, концентрируют под вакуумом и получают желтоватое масло. Маслянистый остаток растворяют в смей н-гексана и этилацетата (1:1 по объему, 300 мл) и подвергают колоночному хроматографированию на силика- геле (производство Merck Co, Ltd., 230-400 меш) (2 я) с той же самой системой растворителей. Элюирование проводят смесью н- гексана и этилзцетата (1:1 по объему, 10 л и 1:2 по объему, 6 л) и этилацетатом (6 л).

Фракции, содержащие целевое соединение собирают, концентрируют при пони- женном давлении и получают соединение FR-900506 в форме белого порошка (34 г). Этот белый порошок растворяют в ацето- нитриле и концентрируют при пониженном давлении, Этот концентрат хранят ночь при 5° С и получают призмы (22,7 г). Перекристаллизацией из того же растворителя получают очищенное соединение FR-900506 (13,6 г) в виде бесцветных призм.

Спектр инфракрасного поглощения Гснснзмакс,: 3680, 3580, 3520, 2930, 2870, 2830, 1745, 1720, 1700, 1645, 1450, 1380, 1350, 1330, 1310, 1285. 1170, 1135, 1090, 1050, 1030, 1000, 900, 960 (плечо), 918 . П р и м е р 2.

Соединение FR-9005061 г

Оксипропилметил целлюлоза 2910 (TC-5R)1г Лактоза 3 г Всего 5 г Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют оксипропил- метилцеллюлозу (1 г) и получают суспензию. В эту суспензию прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. Лак- тозу (3 г) гомогенно суспендируют в этом растворе, после чего органический растворитель удаляют выпариванием, Результирующий продукт сушат при пониженном давлении 10ч, измельчают 2 мин на кофе- молке и затем пропускают через сито (32 меш) и получают указанную выше твердую дисперсную композицию соединения FR- 900506 (5 г),

Пример 3.

Соединение FR-9005061 г

Оксипропилметилцеллюлоза1 г

Лактоза2 г

Натриевая соль крозкармеллозы 1 г Всего5 г

Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), добавляют туда оксипро- пилметилцеллюлозу (1 г) и получают суспен- зию, К этой суспензии прибавляют

дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. В этом растворе гомогенно суспендируют лактозу (2 г) и натриевую соль кроз- кармелозы, после чего органический растворитель удаляют выпариванием. Оставшийся продукт сушат при пониженном давлении в течение 10 час. на вакуумной сушке, измельчают 2 мин на кофемолке и затем пропускают через сито (32 меш) с получением указанной выше твердой дисперсной композиции соединения FR-900506 (5 г). П р и м е р 4.

Соединение FR-9005061 г

Оксипропилметилцеллюлоза1 г

Лактоза1 г

Натриевая соль крозкармеллозы 2 г Всего5 г

Указанную выше твердую дисперсную -Композицию соединения FR-900506 (5 г) получают аналогично примеру 3. П р и м е р 5.

Соединение FR-9005061 г

Оксипропилметилцеллюлоза1 г

Натриевая соль крозкармеллозы 3 г Всего5 г

Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют туда оксипро- пилметилцеллюлрзуО г) и получают суспензию. К этой суспензии прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. Натриевую соль крозкармеллозы (3 г) гомогенно суспендируют в этом растворе и затем органический растворитель удаляют выпариванием. Оставшийся продукт сушат при пониженном давлении 10 ч, измельчают 2 мин на кофемолке и затем пропускают через сито 32 меш. и получают твердую дисперсную композицию соединения FR-900506 (5 г). Примерб.

Соединение FR-900506 гидроксипро- пилметил целлюлоза.

Твердые дисперсные композиции, содержащие различные соотношения вышеуказанных двух ингредиентов, получают так, как описывается ниже. Методика.

Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют туда гидро- ксипропилметилцеллюлозу(0,5 г, 1 г, 3 гили 5 г) и получают суспензию. К этой суспензии прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. Органический растворитель удаляют из раствора выпариванием, остаток сушат под вакуумом 10 ч, измельчают 2 мин в кофемолке, пропускают через сито (32 меш.) и получают указанную выше твердую дисперсную композицию со следующими соотношениями ингредиентов. Массовое отношение соединения FR-900506:

гидроксипропилметилцеллюлоза равно 1:0,5, 1:1 1:3 и 1:5. Пример.

Соединение FR-9005061 г

Гидроксипропилметилцеллюлоза 1 г Всего2 г

Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют туда оксипро- пилметилцеллюлозу (1 г) и получают суспензию. Органический растворитель удаляют из суспензии, остаток сушат при пониженном давлении в течение 10 ч с помощью вакуумной сушилки, измельчают в кофемолке в течение 2 мин, а затем пропускают через сито (32 меш.), что позволило получить вышеуказанную твердую дисперсную композицию соединения FR-900506 (2 г), П р и м е р 8.

Соединение FR-9005060,5 г

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0.5 г Лактоза1,0 г

Натриевая соль кроскармеллозы 0,5 г Всего2,5 г

Соединение FR-900506 (0,5 г) растворяют в этаноле (2,5 мл) и прибавляют гидро- ксипропилметилцеллюлозу (0,5 г) с получением суспензии. К этой суспензии прибавляют лактозу (1,0 г) и натриевую соль кроскармеллозы (0,5 г).

Затем органический растворитель уда- ляют выпариванием. Остаток сушат при пониженном давлении 10 час в вакуумной сушке, перемалывают 2 мин на кофемолке, пропускают через сито (60 меш) и получают вышеуказанную дисперсионную компози- цию соединения FR-900506 (2,5 г). П р и м е р 9. Соединение FR-900506 Гидроксипропилметилцеллюлоза. Твердые дисперсионные композиции, содержащие два вышеуказанных ингредиента в различных соотношениях, получают следующим образом.

Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл) и прибавляют гидроксип- ропилметилцеллюлозу (в количестве 0,5 г, 1 г, 3 г или 5 г) с получением суспензии. Органический растворитель выпаривают из суспензии, остаток сушат в вакуумной сушке 10 ч при пониженном давлении, перемалывают 2 мин на кофемолке и пропускают через сито (32 меш.) с получением вышеуказанной твердой дисперсионной композиции, имеющей следующие соотношения ингредиентов,

Отношение соединения FR-900506: гид- роксипропилметилцеллюлоза по массе составляет 1:0,5, 1:1, 1:3 и 1:5. ПримерЮ.

Вещество FR 9005060,5 г

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 г

Крозкармеллоза натрия1,5 г

Итого2,5 г

Вещество FR-900506 (0.5 г) растворяют

в этаноле (2,5 мл) и в раствор добавляют

гидроксипропилметилцеллюлозу (0,5 г) для

получения суспензии. К данной суспензии

добавляют Na-соль кроскармелозы (1.5 г).

Затем органический растворитель удаляют с помощью выпаривания. Остаточный продукт сушат при пониженном давлении в течение 10 ч с помощью вакуумной сушилки, измельчают в течение 2 мин с помощью мельницы для кофе, а затем пропускают через сито (60 меш.). давая указанную выше твердую дисперсионную композицию вещества FR-900506 (2,5 г). П р и м е р 11.

Вещество FR-9005060,5 г

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 г Лактоза1,5 г

Итого2,5 г

Вещество FR-900506 (0,5 г) растворяют в этаноле (2,5 мл) и в раствор добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (0,5 г) с получением суспензии. К данной суспензии добавляют лактозу (1,5 г).

Затем органический растворитель удаляют с помощью выпаривания.

Остаточный продукт сушат при пониженном давлении в течение 10 ч с помощью вакуумной сушилки, измельчают в течение 2 мин с помощью кофейной мельницы, а затем пропускают через сито (60 меш.) давая указанную выше твердую дисперсионную композицию вещества FR-900506 (2,5 г). (1) Испытание на растворимость. Испытуемые образцы

(A)Твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 полученная по примеру 3

(B)Твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 полученная по примеру 5

(C)Кристаллы самого соединения FR- 900506, полученные по справочному примеру 1

Методика испытания.

Испытание проводят с использованием воды как растворителя при скорости перемешивания 100 об/мин, определяя растворение через определенное количество мин после начала растворения в каждом испытании.

В табл. 1 представлена скорость растворения твердой дисперсной композиции соединения FR 900506.

(I) Испытание на биоусваиваемость.

Испытуемый образец - твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 полученная по примеру 3.

Методика испытания.

Вышеуказанный образец, содержащий 10 мг/кг соединения FR-900506, орально -вводят нескольким собакам, которых выдер11182697712

жали без пищи ночь по перекрестной моде-а) Твердый дисперсный состав (ТДС)

ли. Концентрацию соединения FR-900506 вFR-900506 вещество 45 мг

плазме крови определяют с помощью жид-Оксипропилметилцеллюлоза 45 мг

костной хроматографии высокого давленияНзтрийкроскармеллоза 45 мг

через 1,2,4 и 6ч после введения.5 Натрийпроскармеллоза 45мг

Ниже представлены значения концент-Лактоза 90 мг

рации вещества FR-900506 в плазме в каж-ТДС соответствует рецептуре по примедый момент времени:ру 3.

б) Твердый дисперсный состав А (ТДС-А)

Время, ч Концентрация вю FR-900506 вещество 45 мг

плазме, мкг/млПоливинилпирролидон 45 мг

10,44Натрийкроскармеллоза 45 мг

20,69Лактоза 90мг 4 0,53В данном составе вместо оксипропилме- 6 0,4515 тилцеллюлозы по настоящему изобретению

„применяли равное количество поливинил- Сравнение данных растворимости сое-пиоооли она

динения FR-900506 в композициях получен- т - - п/т-п п

ных при различных массовых соотношенияхgJSffinfi ДИ°П РСНЫИ СОСТ9В В )

FR-900506 - соединения и водорастворимо- onFR-900506 вещество 45 мг

20Полиэтиленгликоль 6000 45 мг

таблТЮЛОЗНОГ° ПОЛИМ6Ра приведены вНатрий кроскармеллоза 45 мг

Испытываемые композиции SDF-1 -Лактоза 90мг

SDF-3 были получены способом, аналогич-В данном составе вместо предлагаемой

ным описанному в примере 6. „оксипропилметилцеллюлозы применяли

° у н к 25равное количество полиэтиленгликоля,

Способ испытаний.МРТП иггштянм

Испытания на растворимость проводи-еодис

ли с использованием 10 мя воды в качествеЭкспериментальное определение расаналитического раствора, и растворенное™оримости проведено с использованием

cDonncnc „900 мл воды для получения испытуемого расколичество соединения FR-900506 через оп-Скорость растворения определяли

ределенные промежутки времени после на-р жидкостной хроматографии при

чала каждого испытания на растворимость« давлении при скорости перемешиизмеряли с помощью жидкостной хроматог-д , р р иСзмереРия спу.

рафии при высоком давлении, в режиме пе-стя определенное послРе начала

РвМре у ьтаты Испытаний показали, что в 35 каждого опыта по определению растворимо- любом случае SDF-1-SDF-3:п

.4оТоГ аГГГ ПоЈ й „„, .

%% для каждого момента времени показаS8SSS KC Т6М СЛУЧЗеМ КОГАЭ,соединение 40 ло что композиция ТДС по настоящему изо- FR-900506 было взято отдельно (примерно в бретению обеспечивает высокую

п концентрацию FR-900506 вещества, и переР -9 Гл кристаллизация этого вещества в раствор

еле начала испытания на растворимость, и „ пГ тлТд лтг НапрОТИВ кон 3) высокая степень перенасыщения со- 45 J и ДТС-В начинает уменьхранялась в течение 2 часов после начала шаться спустя 4 или 5 все падая

испытания на растворимость.и падая и перекристаллизация

Для сопоставления растворимости FR- значительной части FR-900506 вещества.

вршегтваФормулаизобретения

-в Феодом дисперсном составе на ос- 50 Спос°б полУчения твеРД°й Дисперс- ноее НОЙ , включающий смешение во- имера по настоящему изобретению идорастворимого целлюлозного полимера с

-в твердом дисперсном составе на ос- биологически активным соединением в орга- нозе водорастворимых полимеров, отлич- кс «ическом растворителе с последующим уда- ных от используемого в предлагаемом 55 лением Растворителя и измельчением изобретении, таких как лоливинилпирроли- смеси отличающийся тем, что, с целью

Ге(п 7зГГГГ(п„эЙГе : o0Sfr y

xsssxzssxzss

имера используют гидроксипропилметил- целлюлозу. в качестве биологически активного соединения - 17-аллил-1,14-дигидрокси-12Г2- (4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метил- винилЛ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра- метил-11,28-диокса-4-азатрицикло-{22.3.1.

О

,4.9

октакоз-18-ен-2,3,10,1б-тетраон (соединение FR-900506), при массовом соотношении гидроксипропилметилцеллюлозы и указанного соединения 0,5-5,0:1,0 и смешение осуществляют введением гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор указанного соединения в органическом растворителе.

2. Способ по п. 1,отличающийся тем, что в суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, вводят наполнитель, например, лактозу и/или дезинтегрирующий агент, например Na-соль кроскармелозы.

3.Способ по п. 1,отличающийся тем, что в суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, вводят органический

растворитель до получения раствора.

4.Способ по п. 3, отличающийся тем, что в полученном растворе суспендируют наполнитель, например, лактозу и/или дезинтегрирующий агент, например Na-соль

кроскармелозы.

Таблица 1

Использование: в медицине для создания препаратов с иммунодепрессивным действием. Сущность: гидроксипропилме- тилцеллюлозу (1) вводят в раствор 17 аллил-1,14-дигидрокси-12{ 2-(4-гидрокси-3- метоксициклогексил)-1-метил вини . 25- диметокси-13.19,21,27-тетраме- тил-11,28-диокса-4-азатрицикло-(22.3.1.0 4 -9}-)октакоз-18-ен-2,3-, 10-, 16-тетраона(сое динения FR-900506) в органическом растворителе при массовом соотношении соответственно 0,5-5,0:1,0. Органический растворитель удаляют. После введения (1) в раствор соединения, в полученную суспензию, может быть введен наполнитель, например, лактоза и/или дезинтегрирующий агент, например, Na-соль кроскарме- лозы. В суспензию может быть добавлен органический растворитель до получения раствора, а в полученном растворе может быть дополнительно суспендирован наполнитель и/или дезинтегрирующий агент. 3 з.п. ф-лы. 2 табл. Ё

Твердые дисперсные композиции для испытаний

-гидроксипропилметилцеллюлоза

Таблица 2