Способ получения кристаллического моногидрата цефалексина калия или кристаллического моногидрата цефалексина натрия Советский патент 1976 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/22 

65,9130 75,1025 84,67 (широк.) 70 94,3430 104,2515 114,0050 123,8830 133,78 (широк.) 30 143,65 (широк.) 30 153,53.10 163,35 (широк.)5 173,27 (широк.)5 183,125 193,04 (широк.) 30 202,7210 Способ заключается Б том, что растворяют цефалексин в органическом растворителе в присутствии не менее одного эквивалента основания и получают раствор, который обрабатывают раствором хорошо растворимой в безводных растворителях натриевой или калиевой соли органических кислот, либо алко ксидом калия или натрия. Полученный продук выделяют. Согласно изобретению исходный цефалексин находится в форме его моногидрата. Этот цефалексин растворяют обычно в безводном органическом растворителе (галогенированный углеводород, такой как .хлористый метилен, хлороформ или тетрахлорэтан, либо али фатический спирт, такой как изопропиловый спирт). К раствору цифалексина добавляют не менее одного эквивалента основания, которое представляет собой обычно третичный амин, такой как триэтиламлн. Кристаллические соли натрия или калия образуются путем введения в указанный выше раствор предварительно полученного раствора хорошо растворимой в растворителях натриевой или калиевой соли органических кислот, таких как уксусная, масляная капроновая, или алкоксида натрия или калия, такоги как трет-бутоксид натрия или калия. Наиболее предпочтительными основаниями 5голяются 2 этилге саноат натрия или калия из-оа доступности и достаточно высокой степени растворимост в органических растворителях. Необходимо, чтобы натриевое или калиевое основание рас творялось в безводном растворителе и луч- ше в безводном спирте, таком как изопропи ловый спирт, метанол, этанол или трет-бути ловый спирт. Пример 1. Синтез моногидрата цефалексина натрия. К 12 г (о,0327 молям) моногидрата це фалексина в 1ОО мл изопропилового спирта (ИПС) при 25°С добавляют 16 мл (0,113 молей) триэтиламина (ТЭЛ) и 16 мл деио низкрованной воды, К полученному прозрачному раствору добавляют 100 мл ИПС и в течение 5 мин прибавляют 20 мл (0,036 молей) 30°/i-Horo раствора этилгексаноата натрия (ЭГИ) в ИПС. После перемешивания в течение 30 мин при 2 5 С добавляют 200 мп ИПС. После перемешивания в течение 1 час при О С реакционную смесь фильтруют и осадок высушивают в вакуумной печи в течение 15-20 час при 20-25 С. После сушки получают белый кристаллический порошок, выход 11,45 г (90%). Вычислено, %: С 49,60; Н 4,66; 10,85; 4,65. Ci69l6 4 Найдено, %: С 49,39; Н 4,76; N10,64; HjD 5,25. Биологическая активность: теоретическаг 397, экспериментальная 915 мкг/мг. Форма кристаллов - от круглой (в форме мяча) до иглообразной, т. пп. 175-225 С (с одновременным разложением). Пример 2. Синтез моногидрата це- фалексина калия. К 12 г (0,0327 молям) моногидрата цефалексина в 100 мл изопропилового спирта при 25 С добавляют 16 мл (0,113 молей) ТЭА и 12 мл деионизированной воды. К полученному прозрачному раствору добавляют 100 мл ИПС и в течение 5 мин добавляют 22 мл (0,036 молей) 30%-ного раствора этипгексаноата калия (ЭГК) в ИПС. После перемешивания в течение 30 при добавляют 200 мл ИПС. После перемешивания в течение 1 час при О С реакционную смесь фильтруют и осадок высушивают в вакуумной печи в течение час при 2 О. 25 С. После сушки материал представляет собой белый кристаллический порошок, выход 11,85 г (89%). Вычислено, %: С 47,6О; Н 4,47; N10,40; 4,48. К.. , Найдено, с 48,40; Н 4Д39; N11,08; 3,69. Биологическая активность; теоретическая 860, экспериментальная 864 мкг/мг. Форма кристаллов - розетки, т. пл. 19О23О°С (с одновременным разложением). Пример 3. Синтез моногидрата ц&фалексина натрия. Приготавливают суспензию 550 мг (2,5 ммоля) моногидрата цефалексина в 2 5,0 МП ацетонитрила и к этой суспензии при 25 С добавляют 1,25 мл (5%) воды. Добавпяют. 1,О мл (7 ммолей) ТЭА. При этой температуре быстро фильтрз ют. Натриевую соль получают добавлением по каплям 1 мл ЗО%ного раствора ЭГН в ацетоне (1,8 ммопей). быстро выпадает твердый осадок. Получевную смесь быстро разбавляют 75,0 мл эти ацетата, спустя 1 час белые кристаллы отфильтровывают и промывают этилацетатом. Сушат и получают продукт с выходом 470 мг (89%). Вычислено, %: С 49,60; Н 4,6У; N10,8 98,28; 4,65; CiuH.NjSO Na Найдено, %: С 49,49; Н 4,62; N10,99 58,57; Н,0 4,63.

Спектр ПМР (в чистом растворе в В, о)

Пики, наблюдаемыеРазбросКоличество

в следующих поло-точекатомов во-

жениях (м)дорода

Синглет Дублет Дублет Си нглет

2,8-3,7

АВ 1,8« Синглет Пример 4. Способ приготовления моногидрата цефалексина натрия. А. Приготовление ЭГН - ИПС Приготавливают ЭГН - ИПС (38,9% ЭГН ( 0,25%), содержащий до 25% ЭГ и 10% воды, согласно следующей процедуре Перемешивают 644 мл ЭГН-ИПС (38,9% ЭГН) и добавляют к нему 1ОО мл денонизированной воды. Приготавливают изопропаноловый раствор, вводя изопропанол до достижения общего объема 1ООО мл. Основной раствор используют для кристаллизации. Б. Приготовление моногидрата цефалексина натрия. 1.1000 г (2,88 ммолей) цефалексина (в обезвоженном состоянии) смешивают с 8 высушенного хлористого метилена и 600мл ТЭА (4,28 молей) при 20-25 С (1,5 моля ТЭА на 1 моль цефалексина). Перемещквают до полного растворения (может быть неболь шая муть). 2.После полного растворения добавляют 200 г активированного древесного угля CDurco KB) и суспензию перемащивают 15 м 3.Эту суспензию фильтруют и отжатый осадок, остающийся на фильтре, промывают хлористым метиленом до полного переноса продукта в хлористый метилен (необходимо 4.Раствор хлористого метилена нагревают по 38-40 С (указанная температура бпиЗ-

Соответствует следующим химическим группам

Фенил

tlOH - растворитель для получения спектра -СН т - С С

сн. Биологическая активность: теоретическая 897, экспериментальная 908 мкг/мг. Форма кристаллов - короткие стержни и иглы. Соединения, полученные в примерах 1-3, имеют следующие спектральные характериотнки. ИК-спектр (в таблетках KBv): 3200-3600 ( ЫН, ОН ( ), 1760 (СО, В-пактам), 1680 (СО, амидный), 1600 (СОО- ), 705 СКГ (фенил). ка к температуре кипения). К раствору хпористого метилена добавлякхг 60О мл метанола и тотчас же после этого в течение нескольких минут добавляют 200О мл предваритель но приготовленного раствора ЭГН-ИПС Н 2О. Скорость введения в раствор ЭГН-ИПС Н О должна быть достаточно низкой, чтобы не происходило сильного помутнения (но в то же время по возможности высокой, так как, если не будет быстрой кристаппизаыии, возможчо разложение, и в результате продукт получают с низкой биологической активностью). После окончательного введения ЭГН-ИПС НО раствор слегка мутнеет. 5.В течение 4-5 мян вводят 6 л этилацетата. В процессе введения этилацетата температуру поддерживают равной примерно 38 С. Данный раствор затравливают кристаллами цефалексина натрия, и кристаллизация начинается очень быстро. В случае, если кристаллизация не происходит через 5 мин, к раствору добавляют 1,5 vi этилацетата. Суспензию перемешивают 20 мин и в течение последующих нескольких минут вводят еще 4,5 л этилацетата (общее количество этилацетата 12,0 л). 6.Суспензию перемащивают при 35-38 С в течение 15 мин и те шературу медленно понижают в течение ЗО шн до 2О С, Полученную суспензию перемешивают в течение 1 час при 20 С. 7.Суспензию фильтруют и отжатый осадок, оставшийся на фильтре, промывают 12 л смеси этилацбтата и .хлористого метилен& (50 : 50), а затем 12 л этилацетата. Отжатый осадок высушивают в вакуумной печи примерно при 25 С, В лабораторньтх услови- ях этот отжатый осадок высушивают в вакуум-эксикаторе в течение ночи (можно высушивать при 30 С в высоком вакуумеJ.

8. Выход натриевой соли цефалексина составляет примерно 1000 г (88-90%).

Рентгеновские пленки получены в порошкообразном рентгеновском дифракторе при исследовании моногидратов цефалексина натрия и дефалексина калия.

Картины дифракции рентгеновских лучей указанных выше материапов попучают в рентгеновской камере Дебая-Шерера диаметром 114,6 мм. Излучение осуществляют с исползованием СиК излучателя с ванадиевым фильтром. Порошок размером частиц 200мбш (0,076 мм) вводят в капилляры Линдеманна диаметром 0,3 мм. Ниже приводятся показатели межслоевого расстояния с1 СА°), а также относительные интенсивности линий аифоакции, наблюдаемые визуально.

Моногидрат цефалексина калия

15

4,25

4,00

50

30

3,88

(широк.)

30

3,78 (широк.)

30

3,65

10

3,53

(широк.)

5

3,35 (широк.)

5

3,27 (широк.)

5

3,12 (широк.)

30 10

3,04

2,72

Формула изобретения

1. Способ получения кристаллического моногидрата цефалексина калия, имеющего следующие показатели рентгенографических исследований, полученные в порошкообразном рентгеновском дифрактэметре:

Относительная интенсивность линий дифракции

10 100 10 15 45 20 5

84,7530

94,58 (широк.) 25

104,32 (широк.) 5

114,0635

123,8230

133,6720

143,3215

153,15 (широк.)5

163,00 (широк.)15

172,785

1ЛИ кристаллического моногидрата цефалексина натрия,имеющего следующие показатели рентгенографических исследований, полу ченные в порошкообразном рена-геновском дифрактометре: 52 3,78 (широк.)30 3,65 (широк.)30 3,5310 3,35 (широк.)5 3,27 (широк,)5 3,12 (широк.)5 3,04 (широк.)30 2.7210 )тличающийся тем, что цефалек;ин растворяют в органическом растворителе S присутствии не менее одного эквивалента юнования и полученный при этом раствор обрабатывают раствором хорошо растворимой i безводных органических растворителях нариевой или калиевой соли органических К№;лот или алкоксидом натрия или калия. 30 2.Способ по п. 1, отличаюшнйс я тем, растворение цефалексина осуществляют в галогенированном углеводороде или алифатическом спирте, например хлористом метилене, изопропиловом спирте или аце- тонитриле. 3.Способ по п. 1, о т п и ч а ю ш и йс я тем, что растворение цефалексина ведут в присутствии третичного амина. 4. Способ по п. 1, отличающи с я тем, что, в качестве хорошо растворимой натриевой или калиевой соли органических кислот используют 2-этилгексаноат натрия или калия.