ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ (ВАРИАНТЫ), ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2013 года по МПК C07D401/06 C07D401/14 C07D403/06 C07D403/10 C07D403/14 C07D471/04 C07D487/04 C07D235/04 C07D409/10 A61P35/00 A61K31/416 A61K31/4162 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), обладающих свойством ингибитора протеинкиназ, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, а также к их применению и фармацевтической композиции на их основе. В общих формуле (I) X₁ представляет собой N, , Х₂ представляет собой N, , Х₃ представляет собой N, , Х₄ представляет собой N, СН и где X¹, X², X³ и X⁴ выбираются независимо; представляет собой -Н, галоген, -СООН, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -CN, -СН₃ОН; представляет собой -Н, галоген, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -CN, СН₂ОН, -NH₂; представляет собой -Н, -S(O)_rR⁴, галоген, -CN, -СООН, -CONH₂, -СООСН₃, -СООСН₂СН₃; цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, необязательно замещенный 1-4 группами R³; цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный 1-5 группами R^b; R^a и R^b выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -R⁶, -OR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)YR⁴, -S(O)_rR⁴, -SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴SO₂NR⁴R⁵, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR⁵-; L¹ представляет собой NR³C(O) или C(O)NR³; R³, R⁴ и R⁵ выбираются независимо и представляют собой Н, С₁-С₆-алкил, также группа NR⁴R⁵ может представлять собой 5- или 6-членный насыщенный или ароматический цикл; в каждом случае R⁶ выбирается независимо и представляет собой С₁-С₆-алкил, возможно замещенный C₁-С₆-алкилом или 5-6-членным гетероциклилом, который может быть замещен C₁-C₆-алкилом; r равно 0. В общей формуле (II) Z представляет собой СН; Х₁ представляет собой ; Х₂ представляет собой , Х₃ представляет собой , Х⁴ представляет собой СН и где X¹, X², X³ и X⁴ выбираются независимо; представляет собой -Н; представляет собой -Н, -F; представляет собой -Н, -F; цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, необязательно замещенный 1-4 группами R³; цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный 1-5 группами R^b, R^a и R^b выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -R⁶, -OR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)YR⁴, -S(O)_rR⁴, -SO₂NR⁴R⁵, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -NR⁵-; L¹ представляет собой NR³C(O) или C(O)NR³; R⁴ и R⁵ выбираются независимо и представляют собой Н, C₁ -С₆-алкил, также группа NR⁴R⁵ может представлять собой 6-членный насыщенный цикл; в каждом случае R⁶ выбирается независимо и представляет собой С₁-С₆-алкил, возможно замещенный С₁-С₆-алкилом или 5-6-членным гетероциклилом, который может быть замещен С₁-С₆-алкилом; r равно 0; m равно 1; р равно 1,2. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Химическое соединение общей формулы I

X₁ представляет собой N, ; X₂ представляет собой N, , X₃ представляет собой N, , X₄ представляет собой N, CH и где X¹, X², X³ и X⁴ выбираются независимо;
представляет собой -Н, галоген, -СООН, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -CN, -СН₃ОН;
представляет собой -Н, галоген, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -CN, СН₂ОН, -NH₂;
представляет собой -Н, -S(O)_rR⁴, галоген, -CN, -СООН, -CONH₂, -СООСН₃, -СООСН₂СН₃;
цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, необязательно замещенный 1-4 группами R³;
цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный 1-5 группами R^b;
R^a и R^b выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -R⁶, -OR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)YR⁴, -S(O)_rR⁴, -SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴SO₂NR⁴R⁵, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR⁵-;
L¹ представляет собой NR³C(O) или C(O)NR³;
R³, R⁴ и R⁵ выбираются независимо и представляют собой Н, С₁-С₆-алкил также группа NR⁴R⁵ может представлять собой 5- или 6-членный насыщенный или ароматический цикл;
в каждом случае R⁶ выбирается независимо и представляет собой C₁-C₆-алкил, возможно замещенный С₁-С₆-алкилом или 5-6 членным гетероциклилом, который может быть замещен С₁-С₆-алкилом;
r равно 0;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

2. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором , , , Х⁴=СН.

3. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором , -Cl, -СООН;

4. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором .

5. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором , -Cl.

6. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором предпочтительно цикл А является фенильным.

7. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором цикл В является фенильным.

8. Химическое соединение общей формулы II

где
Z представляет собой CH;
X₁ представляет собой ; Х₂ представляет собой , Х₃ представляет собой , X⁴ представляет собой СН и где X¹, X², X³ и X⁴ выбираются независимо;
представляет собой -Н;
представляет собой -Н, -F;
представляет собой -Н, -F;
цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, необязательно замещенный 1-4 группами R³;
цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный 1-5 группами R^b,
R^a и R^b выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -R⁶, -OR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)YR⁴, -S(O)_rR⁴, -SO₂NR⁴R⁵, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -NR⁵-;
L¹ представляет собой NR³C(O) или C(O)NR³;
R⁴ и R⁵ выбираются независимо и представляют собой Н, С_1-С₆-алкил, также группа NR⁴R⁵ может представлять собой 6-членный насыщенный цикл;
в каждом случае R⁶ выбирается независимо и представляет собой С₁-С₆-алкил, возможно замещенный С₁-С₆-алкилом или 5-6 членным гетероциклилом, который может быть замещен С_1-С₆-алкилом;
r равно 0;
m равно 1;
р равно 1,2, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

9. Химическое соединение, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором X¹=Х⁴ и X²=Х³, Z=CH.

10. Химическое соединение, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором .

11. Химическое соединение, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором .

12. Химическое соединение, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором .

13. Химическое соединение по любому из пп.1-12 для применения в качестве ингибитора протеинкиназ.

14. Применение химического соединения по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с нарушенной активностью протеинкиназ.

15. Применение по п.14, в котором заболеванием, связанным с нарушенной активностью протеинкиназ, является острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, гепатоцеллюлярная карцинома, немелкоклеточный рак легкого и гастроинтестинальные стромальные опухоли.

16. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с нарушенной активностью протеинкиназ, характеризующаяся тем, что содержит эффективное количество химического соединения по любому из пп.1-12 и фармакологически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.