СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ СМЕСЬЮ ГЕЛИЯ С КИСЛОРОДОМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА Российский патент 2013 года по МПК G09B23/28 A61K33/00 A61P9/08 

Описание патента на изобретение RU2479873C1

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью эналаприла, относящегося к ингибиторам АПФ, описанный Агеевым Ф.Т., Овчинниковым А.Г. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). Глава II. Дисфункция эндотелия. Часть V. ИАПФ при эндотелиальной дисфункции: экспериментальные данные. Москва, 2001 г. Изд-во компании «Пфайзер», http://www.viagra.nnov.ru/info/10911-ingibitors4.html, который заключается в пероральном приеме этих препаратов у больных для коррекции эндотелиальной дисфункции.

Основным недостатком способа является узкая патогенетическая направленность и опосредовательность действия эналаприла при эндотелиальной дисфункции, связанная с его низкой афинностью (сродством) к тканевой (эндотелиальной) ренинангтотензинальдостероновой системе (РААС), в то время как основная причина развития данного патофизиологического состояния - снижение активности клеток сосудистого эндотелия в образовании оксида азота (NO), - остается некомпенсированной. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при недостаточности NO-синтаз с помощью эналаприла неудовлетворительны.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции при L-name индуцированном дефиците оксида азота, включающий использование смеси гелия с кислородом, относящихся к веществам, обладающим эффектами прекондиционирования.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция путем ежедневного вдыхания смеси гелия с кислородом в дозе 150 мл и 50 мл соответственно.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. L-нитро-аргинин-метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену.

Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Bioshell». Функциональные пробы: эндотелий зависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелий независимая вазодилатация (ЭНВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛННИЯ

Болюсное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8, и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт. ст., при этом в течение первых 2-3 секунд развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 с после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 с. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7 суток внутрибрюшинного введения L-NAME (L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводило к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и вдыхание смеси гелия с кислородом приводило к снижению показателей исходных значений АД (таблица 1).

Таблица 1 Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции гелием. Группы животных Функциональные пробы САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. Интактные Исходные 137,7±±3,7 101,9±4,3 ЭЗВ с АХ 84,3±4,5 38,7±2,8 ЭНЗВ с НП 83,0±3,7 42,1±4,4 Получавшие L-NAME (25 мг/кг) Исходные 190,3±6,7* 145,0±3,9* ЭЗВ с АХ 110,6±5,2* 82,8±6,6* ЭНЗВ с НП 88,7±4,7* 50,8±4,2* L-NAME (25 мг/кг) + гелий (150 мл) + кислород (50 мл) Исходные 134,7±4,0** 100,1±4,9** ЭЗВ с АХ 88,3±4,8** 43,8±4,0** ЭНЗВ с НП 86,6±2,4 48,8±2,3 * - р<0,05 в сравнении с группой интактных; ** в сравнении с группой L-NAME

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вдыхалась смесь гелия с кислородом, это отношение соответствовало значению 2,57±0,21 (таблица 2).

Таблица 2 Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME гелием Группы животных Функциональные пробы Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт. ст.) Время сосудистой реакции (с) Площадь сосудистой реакции (усл. ед.) Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП Интактные АХ 59,9±2,9 42,2±0,8 1268,0±74,8 1,1±0,1 НП 61,0±3,0 45,1±1,0 1375,3±93,7 L-NAME АХ 68,0±4,1* 20,0±1,4* 695,3±87,6* 5,4±0,6* НП 98,0±2,0* 67,4±1,4* 3322,7±116,7* L-NAME + гелий (150 мл) + кислород (50 мл) АХ 53,0±4,5** 28,3±1,4** 734,8±51,6** 2,57±0,21** НП 49,0±3,0** 75,6±2,9** 1835,6±131,7** * - р<0,05 в сравнении с группой интактных; ** в сравнении с группой L-NAME

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать коррекцию эндотелиальной дисфункции смесью гелия с кислородом, возникающую при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота.

Похожие патенты RU2479873C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙ ТРИМЕТАЗИДИНА И L-АРГИНИНА ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2009
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Артюшкова Екатерина Вячеславовна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Гримова Таисия Александровна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Полонская Ксения Вадимовна
RU2421822C2
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРЕПАРАТОМ ФОСФОГЛИВ ЛИОФИЛИЗАТ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Артюшкова Екатерина Вячеславовна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Малыхин Виталий Алексеевич
  • Кедровская Наталия Александровна
  • Полонская Ксения Вадимовна
  • Пашкова Ирина Александровна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Гудырев Олег Сергеевич
RU2372078C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙ ЭНАЛАПРИЛА И РЕЗВЕРАТРОЛА ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2005
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Новиков Олег Олегович
  • Афанасьев Юрий Иванович
  • Жилякова Елена Теодоровна
  • Прохода Евгений Федорович
  • Пашин Евгений Николаевич
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Лазаренко Галина Степановна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Маяков Александр Игоревич
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Станкович Милена
  • Муляр Александр Георгиевич
  • Метельская Виктория Алексеевна
RU2301670C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ЛАМОТРИДЖИНОМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Бабко Анна Владимировна
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
  • Хардикова Елена Михайловна
  • Лучкина Елена Вадимовна
  • Ершов Илья Николаевич
RU2367421C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРЕПАРАТОМ "ЭТОКСИДОЛ" ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Сернов Лев Николаевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Стабровская Надежда Владимировна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Пашин Евгений Николаевич
  • Денисюк Татьяна Алексеевна
  • Долженкова Татьяна Владимировна
  • Титарева Людмила Викторовна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Якушев Владимир Иванович
  • Полянская Оксана Сергеевна
  • Бесхмельницына Евгения Александровна
RU2433486C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Бабко Анна Владимировна
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
  • Хардикова Елена Михайловна
  • Лучкина Елена Вадимовна
  • Ершов Илья Николаевич
RU2364392C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КЛОПИДОГРЕЛЕМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Бабко Анна Владимировна
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
  • Хардикова Елена Михайловна
  • Лучкина Елена Вадимовна
  • Ершов Илья Николаевич
RU2364394C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ 2005
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Залозных Яна Игоревна
  • Лазаренко Галина Степановна
  • Приходько Валерия Васильевна
  • Пашин Евгений Николаевич
  • Железнова Зинаида Тихоновна
  • Прусаченко Владимир Константинович
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
RU2271202C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙ АТОРВАСТАТИНА И РЕЗВЕРАТРОЛА ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2010
  • Долженкова Татьяна Владимировна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Бесхмельницына Евгения Александровна
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Клявс Юрий Петрович
  • Куприянова Яна Сергеевна
RU2438188C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2009
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Колесник Инга Михайловна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Орлова Анжелика Юрьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Артюшкова Екатерина Владимировна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Стабровская Надежда Владимировна
RU2409873C1

Реферат патента 2013 года СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ СМЕСЬЮ ГЕЛИЯ С КИСЛОРОДОМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и касается разработки способов коррекции эндотелиальной дисфункции. В эксперименте белым крысам самцам линии Wistar моделируют эндотелиальную дисфункцию внутрибрюшинным введением ингибитора эндотелиальной синтазы L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7 суток. Оценивают степень развития дисфункции по отношению показателей эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации. Для коррекции дисфункции крысам обеспечивают вдыхание смеси гелия с кислородом ежедневно в объеме 150 мл и 50 мл соответственно, в течение 7 суток. Способ приводит к выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции. 1 пр., 2 табл.

Формула изобретения RU 2 479 873 C1

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте белым крысам самцам линии Wistar с эндотелиальной дисфункцией на фоне ее моделирования внутрибрюшинным введением ингибитора эндотелиальной синтазы L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7 суток, оценивая степень развития дисфункции по отношению показателей эндотелий зависимой и эндотелий независимой вазодилатации, обеспечивают вдыхание смеси гелия с кислородом ежедневно в объеме 150 мл и 50 мл соответственно, в течение 7 суток.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2479873C1

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙ ЭНАЛАПРИЛА И РЕЗВЕРАТРОЛА ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2005
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Новиков Олег Олегович
  • Афанасьев Юрий Иванович
  • Жилякова Елена Теодоровна
  • Прохода Евгений Федорович
  • Пашин Евгений Николаевич
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Лазаренко Галина Степановна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Маяков Александр Игоревич
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Станкович Милена
  • Муляр Александр Георгиевич
  • Метельская Виктория Алексеевна
RU2301670C1
СПОСОБ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГАЗОВЫХ СМЕСЕЙ НА ОРГАНИЗМ 2001
  • Павлов Б.Н.
  • Григорьев А.И.
  • Логунов А.Т.
RU2232013C2
СПОСОБ РЕАБИЛИТАЦИИ ЧЕЛОВЕКА ПРИ ГИПОТЕРМИИ 2003
  • Советов Владимир Игоревич
  • Ласточкин Георгий Иванович
  • Мордовин Игорь Станиславович
RU2275211C2
CN 101612061 A, 30.12.2009
US 20060205727 A1, 14.09.2006
КОРОКИНА Л.В
и др
Изучение эффектов синтетических доноров оксида азота при L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции
- Кубанский научный медицинский вестник, 2006, №9, с.141-145
АКИМОВА О.С.

RU 2 479 873 C1

Авторы

Покровский Михаил Владимирович

Старосельцева Ольга Алексеевна

Покровская Татьяна Григорьевна

Гуреев Владимир Владимирович

Корокин Михаил Викторович

Гудырев Олег Сергеевич

Алехин Сергей Александрович

Черноморцева Елена Станиславовна

Колесник Инга Михайловна

Арустамова Анна Александровна

Даты

2013-04-20Публикация

2012-03-01Подача