СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРЕПАРАТОМ "ЭТОКСИДОЛ" ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА Российский патент 2011 года по МПК G09B23/28 A61K31/44 A61P9/00 

Описание патента на изобретение RU2433486C1

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с использованием препарата «Мексидол», описанный Покровским М.В. и соавторами в статье «Изучение эндотелиопротективного и коронарного действия производных 3-оксипиридина», опубликованной в журнале Кубанский научный медицинский вестник №4 (109), стр.104-109. В указанной статье описаны эндотелиопротективные эффекты производного 3-оксипиридина - мексидола при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота.

Однако данный способ не охватывает оценку эндотелиопротективных эффектов нового производного 3-оксипиридина - препарата «Этоксидол» (ВНЦ БАВ, Московская обл., Старая Купавна).

Задачей изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота, включающий внутрибрюшинное введение субстанции нового производного оксипиридина этоксидола в дозе 25 мг/кг.

Поставленная задача достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции внутрибрюшинным введением лабораторному животному блокатора NO-синтазы N-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7 суток, проводится ее коррекция путем внутрибрюшинного введения препарата «Этоксидол» в дозе 25 мг/кг в течение 7 суток.

Способ осуществляется следующим образом.

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 180-200 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно ежедневно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 суток. «Этоксидол» (ВНЦ БАВ Московская обл., Старая Купавна, Россия) вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг в течение 7 суток в утренние часы. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Biopac". Функциональные пробы: эндотелий зависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелий независимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

Пример конкретного выполнения

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 сек приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 сек развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 сек после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7 суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и этоксидола привело к оптимальному снижению показателей исходных значений АД, так как исходные цифры АД были ниже: САД - 156,5±8,6, ДАД - 114,7±12,2 мм рт.ст. Также отмечалось потенциирование снижения показателей артериального давления в ответ на введение АХ (таблица 1).

Таблица 1 Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции этоксидолом. Группы животных Функциональные пробы САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС, уд. в мин Интактные Исходные 137,7±3,7 101,9±4,3 420,0±9,0 ЭЗВ с АХ 84,3±4,5 38,7±2,8 416,0±14,0 ЭНЗВ с НП 83,0±3,7 42,1±4,4 415,0±10,0 Получавшие L-NAME (25 мг/кг) Исходные 190,3±6,7* 145,0±3,9* 428,0±11 ЭЗВ с АХ 110,6±5,2* 82,8±6,6* 426,0±14,0 ЭНЗВ с НП 88,7±4,7 50,8±4,2 426,0±13,0 L-NAME (25 мг/кг) + этоксидол (25 мг/кг) Исходные 156,5±8,6** 114,7±12,2** 350,0±16,2 ЭЗВ с АХ 94,0±6,4* * 55,0±4,9** 322,0±12,8 ЭНЗВ с НП 103,8±6,7 51,8±4,8 355,9±14,9 * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных ** - р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших L-NAME

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение, как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился этоксидол, это отношение соответствовало значению - 2,3±0,2 (таблица 2).

Таблица 2 Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME этоксидолом. Группы животных Функциональные пробы Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.) Время сосудистой реакции (сек) Площадь сосудистой реакции (усл.ед.) Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП Интактные АХ 59,9±2,9 42,2±0,8 1268,0±74,8 НП 61,0±3,0 45,1±1,0 1375,3±93,7 1,1±0,1 L-NAME АХ 68,0±4,1 20,0±1,4 695,3±87,6* НП 98,0±2,0 67,4±1,4 3322,7±116,7* 5,4±0,6* L-NAME+этоксидол 25 мг/кг АХ 68,0±4,9 49,2±4,3** 1560,8±330,1** 2,3±0,2** НП 69,2±4,1 93,5±8,1** 3363,9±454,1** * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных ** - р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших L-NAME

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать коррекцию эндотелиальной дисфункции препаратом «Этоксидол» на фоне введения L-NAME.

Похожие патенты RU2433486C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2009
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Колесник Инга Михайловна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Орлова Анжелика Юрьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Артюшкова Екатерина Владимировна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Стабровская Надежда Владимировна
RU2409873C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПИКАМИЛОНОМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Ершов Илья Николаевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Бабко Анна Владимировна
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
  • Хардикова Елена Михайловна
  • Лучкина Елена Вадимовна
  • Цепелев Василий Юрьевич
RU2364393C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Бабко Анна Владимировна
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
  • Хардикова Елена Михайловна
  • Лучкина Елена Вадимовна
  • Ершов Илья Николаевич
RU2364392C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КЛОПИДОГРЕЛЕМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Бабко Анна Владимировна
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
  • Хардикова Елена Михайловна
  • Лучкина Елена Вадимовна
  • Ершов Илья Николаевич
RU2364394C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ТАДАЛАФИЛОМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Чулюкова Татьяна Николаевна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
  • Прусаченко Владимир Константинович
  • Гримова Таисия Александровна
  • Денисюк Татьяна Алексеевна
  • Лазаренко Галина Степановна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
  • Лучкина Елена Вадимовна
  • Ершов Илья Николаевич
  • Хардикова Елена Михайловна
RU2364395C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ЛАМОТРИДЖИНОМ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Бабко Анна Владимировна
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Цыбульский Игорь Валерьевич
  • Хардикова Елена Михайловна
  • Лучкина Елена Вадимовна
  • Ершов Илья Николаевич
RU2367421C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙ ТРИМЕТАЗИДИНА И L-АРГИНИНА ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2009
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Артюшкова Екатерина Вячеславовна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Гримова Таисия Александровна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Полонская Ксения Вадимовна
RU2421822C2
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙ ЭНАЛАПРИЛА И РЕЗВЕРАТРОЛА ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2005
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Новиков Олег Олегович
  • Афанасьев Юрий Иванович
  • Жилякова Елена Теодоровна
  • Прохода Евгений Федорович
  • Пашин Евгений Николаевич
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Лазаренко Галина Степановна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Маяков Александр Игоревич
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Станкович Милена
  • Муляр Александр Георгиевич
  • Метельская Виктория Алексеевна
RU2301670C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙ АТОРВАСТАТИНА И РЕЗВЕРАТРОЛА ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2010
  • Долженкова Татьяна Владимировна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Бесхмельницына Евгения Александровна
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Клявс Юрий Петрович
  • Куприянова Яна Сергеевна
RU2438188C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ СМЕСЬЮ РАСТВОРОВ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ РАЗВЕДЕНИЙ ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ КРОЛИЧЬИХ АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ СИНТАЗЕ ОКСИДА АЗОТА ЧЕЛОВЕКА - С12, С30, С200 2006
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Зеленкова Татьяна Ивановна
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Литвинов Сергей Алексеевич
RU2306953C1

Реферат патента 2011 года СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРЕПАРАТОМ "ЭТОКСИДОЛ" ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого белым крысам самцам линии Wistar моделируют эндотелиальную дисфункцию внутрибрюшинным введением N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение семи суток. При этом степень развития дисфункции оценивают по отношению показателей эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации. Коррекцию эндотелиальной дисфункции проводят внутрибрюшинным введением препарата «Этоксидол» в дозе 25 мг/кг один раз в день, в течение 7 дней в утренние часы. Способ обеспечивает коррекцию эндотелиальной дисфункции с помощью нового производного 3-оксипиридина в специально разработанной для этого дозе и режиме введения препарата. 2 табл.

Формула изобретения RU 2 433 486 C1

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте белым крысам самцам линии Wistar с эндотелиальной дисфункцией, моделируемой внутрибрюшинным введением ингибитора эндотелиальной NO синтазы N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7 суток, оценивая степень развития дисфункции по отношению показателей эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации, внутрибрюшинно вводят препарат «Этоксидол» в дозе 25 мг/кг один раз в день, в течение 7 суток, в утренние часы.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2433486C1

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРЕПАРАТОМ ФОСФОГЛИВ ЛИОФИЛИЗАТ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Артюшкова Екатерина Вячеславовна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Малыхин Виталий Алексеевич
  • Кедровская Наталия Александровна
  • Полонская Ксения Вадимовна
  • Пашкова Ирина Александровна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Гудырев Олег Сергеевич
RU2372078C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙ ЭНАЛАПРИЛА И РЕЗВЕРАТРОЛА ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2005
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Новиков Олег Олегович
  • Афанасьев Юрий Иванович
  • Жилякова Елена Теодоровна
  • Прохода Евгений Федорович
  • Пашин Евгений Николаевич
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Лазаренко Галина Степановна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Маяков Александр Игоревич
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Станкович Милена
  • Муляр Александр Георгиевич
  • Метельская Виктория Алексеевна
RU2301670C1
2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНИЙГИДРОКСИБУТАНДИОАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ, ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЙ, НЕЙРОТРОПНОЙ И ЛИПИДРЕГУЛИРУЕМОЙ АКТИВНОСТЯМИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2008
  • Сернов Лев Николаевич
  • Кесарев Олег Георгиевич
  • Скачилова София Яковлевна
  • Митрохин Николай Михайлович
  • Алешина Валентина Андреевна
  • Кесарева Зинаида Александровна
  • Желтухин Николай Константинович
RU2377237C1
US 20050074448 A1, 07.04.2005
БЛИНОВ Д.С
и др
Противоаритмическая активность нового отечественного антигипоксанта этоксидола
Вестник аритмологии, 2008, №53, с.41-44
КОРОКИН М.В
и др
Изучение эндотелиопротективного и коронарного действия производных

RU 2 433 486 C1

Авторы

Покровский Михаил Владимирович

Рагулина Вера Алексеевна

Сернов Лев Николаевич

Корокин Михаил Викторович

Стабровская Надежда Владимировна

Покровская Татьяна Григорьевна

Файтельсон Александр Владимирович

Гудырев Олег Сергеевич

Белоус Александр Сергеевич

Даниленко Людмила Михайловна

Пашин Евгений Николаевич

Денисюк Татьяна Алексеевна

Долженкова Татьяна Владимировна

Титарева Людмила Викторовна

Гуреев Владимир Владимирович

Якушев Владимир Иванович

Полянская Оксана Сергеевна

Бесхмельницына Евгения Александровна

Даты

2011-11-10Публикация

2010-03-22Подача