ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ТИЗОЛЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН Российский патент 2013 года по МПК A61K31/21 A61K31/4422 A61K31/167 A61K47/02 A61P1/00 

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения острых и хронических анальных трещин.

Анальная трещина - распространенное заболевание анального канала, характеризующееся формированием линейного дефекта анодермы преимущественно на передней или на задней стенке анального канала, очень редко - на боковой стенке. Женщины болеют чаще мужчин. Характерное расположения анальных трещин объясняют особенностями строения и кровоснабжения анального канала [1, 2].

Основной причиной возникновения анальной трещины являются запоры. Хотя в ряде случаев пациенты не предъявляют жалобы на затрудненную дефекацию. Провоцировать возникновение анальной трещины также может диарея, воспалительные изменения анального канала различного характера, введение в прямую кишку инородных тел, а также анальный секс. Анальная трещина может сочетаться с геморроем.

После возникновения острой анальной трещины, как правило, происходит ее хронизация. При этом отмечается склерозирование краев трещины, могут формироваться так называемые верхний и нижний сторожевые бугорки, гистологически представленные паракератозом.

Ключевую роль в патогенезе хронической анальной трещины играет спазмирование внутреннего анального сфинктера. Спазм - отсутствие расслабления анального канала при дефекации. Это приводит к дополнительной травме анальной трещины. Спазм нарушает кровообращение в зоне анальной трещины и как следствие ухудшается заживляемость.

Спазмированный сфинктер затрудняет дефекацию и ухудшает условия заживления анальной трещины. Основная жалоба, которую предъявляют пациенты, - боль в анальном канале, возникающая или усиливающаяся при дефекации. Характер боли, как правило, интенсивный. При хронизации анальной трещины интенсивность боли снижается, однако при обострениях боль может становиться нестерпимой. Кровотечение при анальной трещине неинтенсивно.

Выбор препаратов для местной терапии велик (проктоседил, релиф-адванс, ультрапрокт, проктогливенол и др.), однако ни одни из них не влияет на повышенный тонус внутреннего анального сфинктера - основное звено патогенеза при данном заболевании. Ряд соединений обладают способностью снижать тонус гладкомышечной ткани и, в частности, внутреннего анального сфинктера.

Известно применение инъекций ботулотоксина А для лечения анальной трещины (6, 7, 8).

Ботокс - это особо обработанный ботулинический токсин. Принцип его действия заключается в том, что он прерывает поток нервных импульсов к мышце, в том месте, куда он был введен. Точно так же при введении его в анальный сфинктер происходит его расслабление и устранение спазма. Эффект применения инъекции ботокса длится до трех месяцев. При применении ботокса могут отмечаться и побочные эффекты в виде легкого недержания стула или газов.

Но при применении инъекций ботулотоксина А для лечения анальной трещины возможны аллергические реакции различной степени выраженности вплоть до анафилактического шока, а также осложнения любой инвазивной процедуры:

- возможность инфицирования инфекциями, передающимися парентеральным путем;

- местные осложнения в виде гематомы, нагноения и др.

Известны работы зарубежных ученых, посвященные медикаментозному лечению анальных трещин, в которых представлена возможность устранения спазма анального сфинктера при помощи препаратов, содержащих нитроглицерин (4), нифедипин (3, 5). Длительность терапии достигала 6-8 недель.

Наиболее близким аналогом, принятым за прототип, является лекарственная композиция, содержащая в качестве основы вазелин, в качестве препарата, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - нифедипин 0,3%, в качестве анестетика - лидокаин 1,5% (4). Длительность терапии - 6 недель.

Известная жировая система основы - вазелин мешает проникновению введенных в нее лекарственных веществ в биологические ткани - гладкую мускулатуру анального канала. При этом значительно уменьшается эффект локального лечения. Вазелин негативно влияет на эпителий анального канала, закупоривая поры тканей, концентрация действующего вещества при прохождении через слизистый и подслизистый слой резко снижается и снижается скорость его проникновения.

Кроме того, на поверхности тканей анального канала фиксация лекарственных композиций на вазелиновой основе затруднена и наблюдается быстрое истечение ее с поверхности лечения, а эффективность лечения зависит от создания необходимой концентрации действующих веществ в мышце анального сфинктера. Вследствие этого в известном аналоге (прототипе) используется значительная концентрация действующих веществ в лекарственной композиции - в прототипе нифедипин 0, 3%, лидокаин 1,5%.

Но необходимо отметить, что нифедипин обладает некоторыми противопоказаниями. При применении нифедипина часто наблюдаются покраснение лица и кожи, головная боль, связанные со снижением тонуса сосудов головного мозга. Возможны также тошнота, головокружение, отек нижних конечностей, гипотензия, сонливость. Часто развивается сонливость. Эти противопоказания требуют осторожности при назначении препарата, в частности, при сердечной недостаточности, выраженной артериальной гипотензии, беременности, кормлении грудью. Желательно назначать препарат в уменьшенных дозах под обязательным контролем артериального давления.

Задачей, на решение которой направлено данное техническое решение, является достижение эффективности лечения при снижении концентрации действующих веществ, имеющих значительные противопоказания, уменьшение сроков лечения за счет увеличения скорости проникновения действующего вещества в зону анальной трещины.

Для решения поставленной задачи лекарственная композиция для лечения анальных трещин, включающая основу, препарат, снижающий спазмы гладкой мышечной мускулатуры, лидокаин, согласно изобретению, в качестве основы содержит тизоль гель, а в качестве препарата, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - нифедипин или нитроглицерин при следующем соотношении компонентов, г:

- препарат, снижающий спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - 0,003-0,02

- лидокаин - 0,05-0,1

- тизоль гель - до 10

Тизоль гель - Р№001667/01-010807, разработанный и выпускаемый фирмой ООО «ОЛИМП», г.Екатеринбург - гель для наружного и местного применения, представляет собой аквакомплекс глицеросольвата титана. Тизоль гель, являясь веществом, обладающим высокой пенетрирующей способностью, создает необходимую концентрацию действующего вещества в тканях. Как металлокомплексное соединение тизоль гель обладает противовоспалительным и антисептическим действием, обеспечивающим его микробиологическую чистоту и стерильность. Наличие в тизоле молекул глицерина, связанных с атомами титана, обеспечивает препарату хорошее дегидратирующее, противоотечное, местное анальгезирующее действие. Наличие воды в молекуле тизоля обеспечивает увлажняющий эффект и противозудное действие. Тизоль гель ускоряет репаративные процессы в коже и уменьшает воспалительные явления. В течение 20-30 минут тизоль гель всасывается через кожу или слизистую, распределяясь в подкожной клетчатке и подлежащих тканях на глубину до 4-5 см. Продолжительность поддержания терапевтической концентрации в очаге составляет 8-12 часов. Тизоль гель не метаболизируется в тканях организма, выделяется в неизменном виде с мочой, желчью, в небольших количествах через кожу и слизистые оболочки в течение 20-24 часов. Не кумулируется в организме.

Способность глубоко проникать в ткани и способность служить проводником для других лекарственных веществ делают композиции на основе тизоля геля уникальными препаратами. Комбинация тизоля геля и препаратов, снижающих тонус внутреннего анального сфинктера, представляет собой совершенно новый подход к лечению анальных трещин.

Препараты нифедипин или нитроглицерин расслабляют мускулатуру анального сфинктера и тем самым снимают его спазм, который является одним из патогенетических факторов развития трещины, так как он приводит к ишемии, т.е. нарушению притока крови.

Тизоль обладает хорошей адгезией к биологическим тканям и после проникновения лекарственной композиции на поверхности трещины анального канала остается тонкая микроскопическая, долгое время не смываемая стерильная пленка, которая защищает анальный канал, в том числе анальную трещину от механических повреждений, выделений.

Таким образом, тизоль позволяет создать микробиологическую чистоту и стерильность анальной зоны на длительное время, обладает возможностью образовывать с лекарственными веществами, вносимыми в него, иммобилизованные системы, которые более эффективны при локальном лечении. Создание иммобилизованной лекарственной системы, быстро проникающей в зону лечения и пролонгировано действующей в зоне контакта, позволяет на минимальных концентрациях лекарственных веществ достигать ожидаемого результата. Нитроглицерин так же как и нифедипин вызывает побочные эффекты - головную боль, снижение артериального давления, поэтому уменьшение концентрации этих препаратов в лекарственной композиции при достижении необходимой эффективности лечения с отсутствием побочных явлений имеет важное значение.

Снятие боли, отсутствие дискомфорта уже присутствует после 1-2 смазываний. При этом сроки лечения анальной трещины уменьшаются до 2-3 недель. Достигается полное излечивание при отсутствии рецидивов. Исследована группа из 64 пациентов с диагнозом хроническая анальная трещина. Набор пациентов осуществлялся на базе клиники « Здоровье 365» по мере обращения в 2010 г. Группу составили 28 мужчин (возраст от 23 до 64 лет, 39.2±12.9) и 36 женщин (возраст от 22 до 70 лет, 36.3±13.4). В 39 (60.4%) случаях трещина располагалась на задней стенке, в 25 (35.9%) случаях - на передней. У двух пациентов (3.1%) одновременно отмечено наличие передней и задней трещин. Во всех случаях пациенты указывали на наличие боли, связанной с дефекацией. Интенсивность боли варьировала от малозаметной, возникающей при дефекации, до интенсивной, сопровождающейся стулобоязнью. Кровь в кале или на туалетной бумаге отмечали 45 (70.3%) пациентов. Анальная трещина считалась хронической при длительности заболевания более 2 мес. и/или наличии характерных изменений в виде уплотнения краев анальной трещины, наличии сторожевых бугорков. Наличие или отсутствие предшествующего лечения во внимание не принималось. Всем пациентам назначалось консервативное лечение. Рекомендовалось питание с повышенным содержанием растительных волокон. При необходимости назначались мягкие слабительные препараты - Форлакс, Мукофальк. Для смазывания анального канала рекомендовалась лекарственная композиция состава, г

-препарат, снижающий спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - 0,003-0,02

- лидокаин - 0,05-0,1

- тизоль гель - до 10

Наносить мазь рекомендовалось три раза в день. Местное лечение назначалось на период 2-4 недели.

Результаты лечения оценивали через 2-3 недели от начала терапии. Эндоскопическое исследование (преимущественно ректоскопия) проводилось после эпителизации анальной трещины. Учитывались жалобы пациентов и данные осмотра. Отсутствие жалоб отмечено у 62 (97%) пациентов. У данных пациентов отмечена полная эпителизация анальных трещин.

Выводы

По данным исследования применение лекарственной композиции на основе тизоля для лечения анальной трещины обладает высокой эффективностью. В 97% случаев отмечено полное заживление анальных трещин.

Использование заявляемой лекарственной композиции иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больной 34 года.

Жалобы на интенсивные боли в анальном канале при дефекации, запоры. Длительность заболевания 4 мес. Самостоятельно применял свечи релиф в течение 10 дней до визита, без выраженного эффекта.

При осмотре: состояние удовлетворительное, кожа обычной окраски, увеличенных лимфоузлов нет, дыхание не затруднено, пульс 72 удара в мин - удовлетворительных свойств, язык влажный, живот мягкий, безболезненный, печень не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный справа и слева.

Ректально: пальцевое исследование невозможно из-за болезненности. Сфинктер спазмирован. На 6 ч определяется плотный нижний край анальной трещины.

Диагноз: хроническая задняя анальная трещина, обострение.

Назначено лечение в виде регуляции стула и местного назначения лекарственной композиции состава, г: нифедепин - 0,02, лидокаин - 0,05, тизоль гель - до 10 с рекомендацией смазывать анальный канал 3 раза в день в течение 1 мес.

При ректальном осмотре через 2 недели: спазма сфинктера нет, при пальцевом исследовании выявлено, что анальная трещина на 6 ч эпителизирована, болезненности при исследовании нет.

Пример 2. Больной 24 года.

Жалобы на интенсивные боли в анальном канале при дефекации, стулобоязнь. Заболел остро. Три дня назад после дефекации плотным калом резко возникли интенсивные боли в анальном канале, боль прошла самостоятельно спустя 1 час, на следующий день ситуация повторилась. Ранее толстую кишку не обследовал, самостоятельно не лечился. Обратился к колопроктологу.

При осмотре: состояние удовлетворительное, кожа обычной окраски, увеличенных лимфоузлов нет, дыхание не затруднено, пульс 78 ударов в мин - удовлетворительных свойств, язык влажный, живот мягкий, безболезненный, печень не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный справа и слева.

Ректально: пальцевое исследование невозможно из-за болезненности. Сфинктер спазмирован. На 12 ч определяется нижний край линейного надрыва, края неплотные.

Диагноз: острая передняя анальная трещина.

Назначено лечение в виде регуляции стула и местного назначения лекарственной композиции состава, г: нифедепин - 0.003, лидокаин - 0,1, актовегин - 0,05, тизоль гель - до 10 с рекомендацией смазывать анальный канал 3 раза в день в течение 1 мес. Для дополнительного терапевтического действия в композицию добавили ранозаживляющее вещество - актовегин. Боли регрессировали в течение 4 дней. Осмотр через 2 недели.

При ректальном осмотре: спазма сфинктера нет, при пальцевом исследовании анальная трещина не определяется, болезненности при исследовании нет.

Пример 3. Больная 31 год.

Жалобы на периодические интенсивные боли в анальном канале при дефекации, запоры, кровь на туалетной бумаге. Болеет в течение полугода. Самостоятельно применяла свечи с облепиховым маслом в течение 2 недель, отмечала кратковременный эффект. Толстую кишку ранее не обследовала.

При осмотре: состояние удовлетворительное, кожа обычной окраски, увеличенных лимфоузлов нет, дыхание не затруднено, пульс 72 в мин - удовлетворительных свойств, язык влажный, живот мягкий, безболезненный, печень не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный справа и слева.

Ректально: пальцевое исследование невозможно из-за болезненности. Сфинктер спазмирован. На 6 ч определяется нижний край анальной трещины со сторожевым бугорком.

Диагноз: хроническая задняя анальная трещина, обострение.

Назначено лечение в виде регуляции стула и местного назначения лекарственной композиции состава, г: нифедепин - 0.01, лидокаин - 0,05, тизоль гель - до 10 с рекомендацией смазывать анальный канал 3 раза в день в течение 1 мес.

При осмотре через 2 недели. Все жалобы отсутствовали, трещина полностью эпителизирована, болезненности при ректальном исследовании не было.

Пример 4. Больная 54 года.

Жалобы на царапающие боли в анальном канале, возникающие во время дефекации, периодически запоры, периодически кровь на туалетной бумаге. Болеет в течение 2 лет. Год назад обращалась к колопроктологу по месту жительства, назначалась местно мазь проктоседил. Отмечала кратковременный эффект. Прошла ректоскопию.

При осмотре: состояние удовлетворительное, питания повышенного, кожа обычной окраски, увеличенных лимфоузлов нет, дыхание не затруднено, пульс 72 в мин - удовлетворительных свойств, язык влажный, живот мягкий, безболезненный, печень не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный справа и слева.

Ректально: анальная воронка сглажена, пальцевое исследование болезненное, тонус сфинктера повышен. На 6 ч определяется анальная трещина с плотными краями, имеется верхний сторожевой бугорок, на высоте пальца другой патологии не выявлено.

Диагноз: хроническая задняя анальная трещина, обострение.

Назначено лечение в виде регуляции стула и местного назначения лекарственной композиции состава, г: нифедепин - 0.01, лидокаин - 0,1 актовегин - 0.03, тизоль гель - до 10 г с рекомендацией смазывать анальный канал 3 раза в день в течение 1 мес. Для дополнительного терапевтического действия в композицию добавили ранозаживляющее вещество - актовегин.

При ректальном осмотре через 3 недели: спазма сфинктера нет, при пальцевом исследовании определяется на 6 ч эпителизированная анальная трещина, болезенности нет, все жалобы исчезли.

Пример 5. Больная 38 лет.

Обратилась с жалобами на боли в анальном канале, усиливающиеся при дефекации, появление крови на нижнем белье. Заболела неделю назад. Подобное состояние впервые. Самостоятельно не лечилась, толстую кишку ранее не обследовала. Связывает с эпизодом кишечной токсикоинфекции неделю назад.

При осмотре: состояние удовлетворительное, кожа обычной окраски, увеличенных лимфоузлов нет, дыхание не затруднено, пульс 72 удара в мин - удовлетворительных свойств, язык влажный, живот мягкий, безболезненный, печень не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный справа и слева.

Ректально: пальцевое исследование невозможно из-за болезненности. Сфинктер спазмирован. На 12 ч определяется нижний край анальной трещины, края неплотные.

Диагноз: острая передняя анальная трещина.

Назначено лечение в виде регуляции стула и местного назначения лекарственной композиции состава, г: нитроглицерин - 0,003, лидокаин - 0,1, тизоль гель - до 10 с рекомендацией смазывать анальный канал 3 раза в день в течение 1 мес.

При ректальном осмотре через 2 недели: спазма сфинктера нет, при пальцевом исследовании анальная трещина не определяется, болезненности при исследовании нет, побочные явления отсутствуют.

Пример 6. Больная 23 года.

Жалобы на боли в анальном канале при дефекации, запоры, кровь в кале в небольшом количестве. Длительность заболевания 5 мес. Связывает с возникновением запоров после родов полгода назад. Самостоятельно применял свечи с метилурацилом, без выраженного эффекта. Толстую кишку ранее не обследовала.

При осмотре: состояние удовлетворительное, питания нормального, кожа обычной окраски, увеличенных лимфоузлов нет, дыхание не затруднено, пульс 78 в мин - удовлетворительных свойств, язык влажный, живот мягкий, безболезненный, печень не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный справа и слева.

Ректально: пальцевое исследование резко болезненное, сфинктер спазмирован. Исследование в полном объеме невозможно из-за болезненности. На 6 ч определяется анальная трещина, края уплотнены.

Диагноз: хроническая задняя анальная трещина, обострение.

Назначено лечение в виде регуляции стула и местного назначения лекарственной композиции состава, г: нитроглицерин - 0.02, лидокаин - 0,05, актовегин - 0,03, тизоль гель - до 10 с рекомендацией смазывать анальный канал 3 раза в день в течение 1 мес. Для дополнительного терапевтического действия в композицию добавили ранозаживляющее вещество - актовегин.

При ректальном осмотре через 2 недели: спазма сфинктера нет, при пальцевом исследовании выявлено, что анальная трещина на 6 ч эпителизирована, болезненности при исследовании нет, побочные явления отсутствуют.

Пример 7. Больной 45 лет.

Жалобы на периодически возникающие боли в анальном канале при дефекации, периодически кровь в кале. Длительность заболевания 3 года. Самостоятельно применял свечи релиф, свечи с облепиховым маслом, мазь проктоседил, отмечал после курсов лечения кратковременный эффект. Обращался к колопроктологу год назад, было назначено медикаментозное лечение с применением регуляции стула, местным применением геля актовегин, прошел ректоскопию. Эффекта от лечения не отметил.

При осмотре: состояние удовлетворительное, питания повышенного, кожа обычной окраски, увеличенных лимфоузлов нет, дыхание не затруднено, пульс 72 в мин - удовлетворительных свойств, язык влажный, живот мягкий, безболезненный, печень не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный справа и слева.

Ректально: пальцевое исследование резко болезненное, сфинктер спазмирован. На 6 ч определяется плотная анальная трещина, ширина 0.5 см.

Диагноз: хроническая задняя анальная трещина, обострение.

Назначено лечение в виде регуляции стула и местного назначения лекарственной композиции состава, г: нифедепин - 0.01, лидокаин - 0,1, актовегин - 0,02, тизоль гель - до 10 с рекомендацией смазывать анальный канал 3 раза в день в течение 1 мес. Для дополнительного терапевтического действия в композицию добавили ранозаживляющее вещество - актовегин.

При осмотре через 2 недели отмечена полная эпителизация анальной трещины, побочные явления отсутствуют.

Преимущества заявляемой лекарственной композиции по сравнению с прототипом (3) заключаются в следующем.

1. Достижение эффективности лечения при снижении концентрации действующих веществ - нифедипина и нитроглицерина, имеющих значительные противопоказания и вызывающих побочные эффекты.

2. Уменьшение сроков лечения до 2-3 недель за счет увеличения скорости проникновения действующего вещества в зону анальной трещины.

3. Образование защитной стерильной пленки, защищающей от возможных травм анальную трещину.

4. Быстро достигаемый эффект, улучшающий качество жизни человека, - снятие боли, отсутствие дискомфорта уже после 1-2 смазываний.

5. Полное излечивание при отсутствии рецидивов.

6. Отсутствие побочных эффектов.

7. Расширение области использования лекарственной композиции на все виды анальных трещин.

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой лекарственную композицию для лечения анальных трещин, включающую основу, препарат, снижающий спазмы гладкой мышечной мускулатуры, лидокаин, в качестве основы содержит тизоль гель, а в качестве препарата, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - нифедипин или нитроглицерин, причем компоненты в композиции содержатся в определенном соотношении в граммах. Изобретение обеспечивает эффективное лечение при снижении концентрации действующих веществ, снижение побочных эффектов, уменьшение сроков лечения. 7 пр.

Лекарственная композиция для лечения анальных трещин, включающая основу, препарат, снижающий спазмы гладкой мышечной мускулатуры, лидокаин, отличающаяся тем, что композиция в качестве основы содержит тизоль гель, а в качестве препарата, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, нифедипин или нитроглицерин при следующем соотношении компонентов, г:
препарат, снижающий спазмы   гладкой мышечной мускулатуры 0,003-0,02 лидокаин 0,05-0,1 тизоль гель до 10