Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоте 1 формулы:
в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил) амино]-4-оксобут-2-еновая кислота 2 [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http: //www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/] формулы:
Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:
который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].
Из уровня техники известны структурные формулы соединения 1 (Е. I. Denisova, D. V. Lipin, K. Yu. Parkhoma, I. О. Devyatkin, D. A. Shipilovskikh, S. V. Chashchina, R. R. Makhmudov, N. M. Igidov and S. A. Shipilovskikh. (2021). Synthesis, Intramolecular Cyclization, and Antinociceptive Activity of Substituted 2-[2-(4-Nitrobenzoyl)hydrazinylidene]-4-oxobut-2-enoic Acids. Russian Journal of Organic Chemistry, 2021, Vol.57, No. 12, pp.1955-1960. doi: 10.1134/S1070428021120083). Осуществлен способ получения соединения 1 взаимодействием 4-(4-бромфенил)-2,4-диоксобут-2-еновой кислоты с гидразидом п-нитробензойной кислоты в изопропиловом спирте при 85°С и интенсивном перемешивании в течение часа с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Однако, из патентной и научно-технической литературы не выявлено применение соединения 1 в качестве средств с противовоспалительными свойствами.
Задачей изобретения является расширение арсенала противовоспалительных средств с низкой токсичностью, и превышающего по указанной активности препараты, применяемые в медицинской практике.
Поставленная задача достигается применением 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты, которая обладает противовоспалительной активностью.
Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью.
Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.
Пример 1. Получение соединения 1. смесь 2,71 г (0,01 моль) 4-(4-бромфенил)-2,4-диоксобут-2-еновой кислоты и 1,81 г (0,01 моль) гидразида п-нитробензойной кислоты растворяли в 30 мл изопропилового спирта, полученный раствор нагревали до 85°С при интенсивном перемешивании и выдерживали при данной температуре в течение часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 4.08 г (94%), т.пл. 222-224°С. ИК спектр, ν, см-1: 3243 (NH), 1747 (CONH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.86 уш. с (2Н, СН2), 7.51-7.67 м (4Н, Наром), 7.81-7.83 м (2Н, Наром), 8.22-8.24 м (2Н, Hapoм), 10.37 (1H, NH). Найдено, %: С 47.00; Н 2.75; N 9.67. C17H12BrN3O6. Вычислено, %: С 47.03; Н 2.79; N9.68.
Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.
Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.
Изобретение относится к применению 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты формулы 1 в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью. Технический результат – выявлена выраженная противовоспалительная активность и низкая токсичность 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты. 1 табл., 3 пр.
Применение 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты формулы 1
в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.
