1,6-ДИОКСО-1-МЕТОКСИ-6-ФЕНИЛ-2-ЦИАНО-4-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК C07D333/68 A61K31/381 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-диоксобутановых кислот, а именно к 1,6-диоксо-1-метокси-6-фенил-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олату калия формулы:

,

который обладает противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еновая кислота 2 [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http://www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-диоксобутановых кислот с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 1,6-диоксо-1-метокси-6-фенил-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олата калия, который обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-[2-оксо-5-фенилфуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с метиловым эфиром циануксусной кислоты и третбутилатом калия в среде абсолютного диоксана при 50°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: раствору 334 мг (0,001 моль) нитрила 2-[2-оксо-5-фенилфуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диоксана прибавляли 99 мг (0,001 моль) метилового эфира циануксусной кислоты, к полученной смеси добавили 112 мг (0,001 моль) t-BuOK, полученный раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 316 мг (67%), желтые кристаллы, т.пл. 174-175°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО- d₆) δ, м.д., J/Гц: 1.77 (м, 4Н, СН₂), 2.52 (м, 2Н, СН₂), 2.60 (м, 2Н, СН₂), 3.43 (с, 3Н, СН₃), 5.91 (с, 1H, СН), 7.48 (м, 2Н_аром), 7.59 (м, 1Н_аром), 7.93 (м, 2Н_аром), 14.10 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆) δ, м.д.: 22.1, 23.1, 24.1, 24.2, 50.1, 92.8, 105.4, 110.3, 113.3, 116.5, 127.3, 127.5, 129.0, 132.0, 134.1, 136.9, 144.6, 146.3, 167.6, 181.9, 188.6. Найдено, %: С, 58.56; Н, 3.87; N, 8.93; 0,13.55; C₂₃H₁₈KN₃O₄S. Вычислено, %: С, 58.58; Н, 3.85;N, 8.91; 0,13.57.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, воде, не растворимое в гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства с низкой токсичностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 1,6-диоксо-1-метокси-6-фенил-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олату калия (1). Технический результат – получено соединение формулы 1, обладающее выраженной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

1,6-диоксо-1-метокси-6-фенил-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат калия:

,

обладающий противовоспалительной активностью.