ПРИМЕНЕНИЕ 2-[(3-(АМИНОКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)БУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2022 года по МПК A61K31/381 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоте 1 формулы:

в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еновая кислота 2 [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http://www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

,

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Из уровня техники известно соединение структурной формулы 1 (Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http://www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/). Осуществлен способ получения соединения 1 взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-бут-2-еновой кислоты с амидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в среде этилового спирта при 60°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Однако, из патентной и научно-технической литературы не выявлено применение соединения 1 в качестве средства с противовоспалительными свойствами.

Задачей изобретения является расширение арсенала противовоспалительных средств с низкой токсичностью, и превышающих по указанной активности препараты, применяемые в медицинской практике.

Поставленная задача достигается применением 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты, которая обладает противовоспалительной активностью.

Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью.

Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.

Пример 1. Получение соединения 1. К смеси 2.26 г (0.01 моль) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты с 1.96 г (0.01 моль) амидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл этилового спирта интенсивно перемешивали при 60°С в течение часа, с последующим выделением целевого продукта известными методами. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 91%. Т_разл.=183-184°С (этанол). ИК спектр, см^-1: 1636 (CONH₂), 3186, 3390 (NH₂). Спектр ЯМР ²Н, (300 МГц, DMSO_d6), d, м.д.: 1.78 (м, 4Н, СН₂), 2.66 (м, 4Н, СН₂), 6.44 (с, 1Н, С=СН), 7.46 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.57 (м, J 7.5 Гц, 2Н, Н_Аг), 8.01 (м, J 7.5 Гц, 2Н, Н_Аг), 12.31 (с, 1Н, NH). Найдено, %: С 56.37, Н 4.22, N 6.91, S 7.90. C₁₉H₁₇C1N₂O₄S. Вычислено, %: С 56.37, Н 4.23, N 6.92, S 7.92. Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.

Изобретение относится к области фармацевтической химии и представляет собой применение 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты формулы 1 в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью. Технический результат: применение соединения формулы 1 в качестве лекарственного средства, обладающего выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

формула 1

Применение 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил) бут-2-еновой кислоты формулы 1

формула 1

в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.