НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 6-АМИНОМОРФИНАНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИКОВ Российский патент 2013 года по МПК C07D489/08 A61K31/485 A61P25/04 

Изобретение относится к соединениям класса 6-аминоморфинана, которые могут быть использованы в качестве высокоактивных анальгетиков. Это изобретение также относится к их фармацевтически приемлемым солям и легкодоступным производным (например, эфирам или амидам производных аминокислот), к способу их получения и их применению для получения фармацевтических средств.

Существование опиоидных рецепторов в качестве рецепторов центральной нервной системы (ЦНС), которые передают анальгезирующее действие, однозначно доказано. Эти рецепторы подразделяют на три подтипа, μ, κ и δ. Активация этих рецепторов опиоидами приводит к анальгезирующему действию. Активация μ рецепторов вызывает самое высокое анальгезирующее действие, в силу чего в качестве эффективных анальгетиков применяют в частности морфинаны с кислородной функциональной группой в положении 6 (морфин, оксиморфон, гидроморфон, и так далее). Ранее, большое количество работ было посвящено исследованиям зависимости структура-активность для веществ этого класса.

В публикации Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27, pp. 1575-1579 описаны различные 14-метоксиморфинан-6-оны с различными заместителями в положении 3. Эти производные проявляют более высокую анальгетическую активность, чем их 14-гидрокси аналоги.

Подробное исследование 5-метилоксиморфона (= 14-гидрокси-5-метилдигидроморфинона) описано в публикации Helvetica Chimica Acta (1988, 71, pp. 1801-1804), где сделан вывод о том, что введение 5-метильной группы снижает опиоидные агонистические характеристики оксиморфона.

Кроме того, в публикации Helvetica Chimica Acta 1989, 72, pp. 1233-1239 описано исследование 14-алкоксиморфинан-6-онов, где была проведена оценка влияния различных заместителей в положении 3 и аминного азота.

В немецком патентном документе DE 34 12 727 описаны 14-алкокси-N-метилморфинан-6-оны (14-O-алкилоксиморфон) с более высокой активностью, чем их 14-гидрокси аналоги. Недавно было также обнаружено существование опиоидных рецепторов в периферических тканях (например, в костях, суставах, хрящах, мышцах, и так далее). Можно было бы привести доказательства, что эти периферические опиоидные рецепторы также обеспечивают аналгезию (C. Stein, New Engl. J. Med. 1995, 332, pp. 1685-1690). Для этого необходима только небольшая доза опиоида (например, морфина), которую при необходимости вводят непосредственно в травмированную ткань путем инъекции. Эта небольшая доза не дает никаких побочных эффектов, вызываемых центральной нервной системой. В частности анальгезирующее действие наблюдали при лечении воспаления и невропатической боли (R. Likar et al., Brit. J. Anaesth. 1999, 83, pp. 241-244; V. Kayser et al., Neurosci. 1995, 64, 537-545). Существенным недостатком такого лечения является способ введения (инъекция). Повторные инъекции в пораженную ткань или сустав связаны с риском возникновения кровотечения, инфекции или повреждения хряща. Представляют большой интерес анальгетически активные вещества, которые имеют только ограниченный доступ в центральную нервную систему (вследствие того, что они не могут пройти, или могут пройти только в очень малой степени, гематоэнцефалический барьер), и которые могут быть введены системно или перорально. В патентном документе WO 03/051888 раскрыты производные аминоморфинана. Описанные в нем соединения не являются соединениями настоящего изобретения.

Задачей этого изобретения являлось получение высокоактивных анальгетиков, для которых предпочтительно, чтобы они обладали ограниченным доступом в ЦНС, чтобы они действовали периферически, а не центрально, и чтобы их можно было вводить системно или перорально. Вещества, показывающие в этой связи обещающие результаты, должны быть веществами, которые проявляют исключительно периферическое анальгезирующее действие без побочных эффектов, которые проявляются при воздействии на центральную нервную систему.

Это изобретение решает представленную выше задачу с помощью независимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления приведены в зависимых пунктах.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает три варианта осуществления, а именно, соединения согласно формулам (I), (Ia), и (VIII). Эти варианты осуществления будут обсуждены более подробно ниже.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1

Соединения формулы (I),

где заместители имеют следующие значения:

R₁ является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-моногидроксиалкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-дигидроксиалкилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-тригидроксиалкилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил;

азот, присоединенный к R₁, может также быть четвертичным азотом за счет двух заместителей R₁, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые определены выше, и в силу чего второй заместитель, который делает азот четвертичным, может дополнительно быть гидроксилом, оксилом (N-оксидом), а также алкоксилом;

R₂, с учетом следующего определения X, является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-моногидроксиалкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-дигидроксиалкилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-тригидроксиалкилом, C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алканоилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкеноилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкиноилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалканоилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алканоил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкеноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкиноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил;

R₃ является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; алкоксиалкилом, где алкокси является C₁-C₆-алкокси и алкилом является C₁-C₆-алкил; CO₂(C₁-C₆-алкилом); CO₂H; CH₂OH;

R₄, с учетом следующего определения Y, является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алканоилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкеноилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкиноилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалканоилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алканоил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкеноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкиноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил; иминометилом, формамидинилом, C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алкилом- и N,N'-диалкилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкенилом- и N,N'-диалкенилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкинилом- и N,N'-диалкинилформамидинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-N-циклоалкилалкилом- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкенилом- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкинилом- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалкилом- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил;

R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкила; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенила; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинила; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; кроме того, CH(A')CO₂B, где A' является водородом; гидроксилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; амино; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкиламино; гуанидино; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкил-CO₂B; и где B являетя водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; фенилом; замещенным фенилом; CH₂OCO-C₁-C₆-алкилом; CH(C₁-C₆-алкил)OCO-C₁-C₆-алкилом; CH₂OCOO-C₁-C₆-алкилом; CH(C₁-C₆-алкил)OCOO-C₁-C₆-алкилом; CH₂CON(C₁-C₆-алкил)₂; CH(C₁-C₆-алкил)CON(C₁-C₆-алкил)₂; фталидилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилом, кроме того CH(A)SO₃B, где A и B определены выше; также иминометилом, формамидинилом, C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алкилом- и N,N'-диалкилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкенил- и N,N'-диалкенилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкинилом- и N,N'-диалкинилформамидинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-N-циклоалкилалкилом- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкенилом- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкинилом- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалкилом- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-N-арилалкенилом- и N,N'-диарилалкенилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-N-арилалкинилом- и N,N'-диарилалкинилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₇-N-алкилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкилоксикарбонил)формамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₈-N-алкенилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкенилоксикарбонил)формамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₈-N-алкинилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкинилоксикарбонил)формамидинилом; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₇-N-арилалкилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилокси предпочтительно является C₁-C₆-алкилокси; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₇-N-арилалкенилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкенилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилокси предпочтительно является C₂-C₆-алкенилокси; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₇-N-арилалкинилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкинилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилокси предпочтительно является C₂-C₆-алкинилокси; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алканоилом- и N,N'-диалканоилформамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-N-алкеноилом- и N,N'-диалкеноилформамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-N-алкиноилом- и N,N'-диалкиноилформамидинилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалканоилом- и N,N'-диарилалканоилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-N-арилалкеноилом- и N,N'-диарилалкеноилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-N-арилалкиноилом- и N,N'-диарилалкиноилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил; 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илом, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илом, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-[1,3]диазепин-2-илом;

и группа, выбираемая из кислотной группы или ее производной, несущая остаток и фрагменты, образующиеся вместе с атомом азота, с котором они соединены, остаток, соответствующий аминокислоте, производной аминокислоты и/или ее димеру или олигомеру, и/или пептиду, включающему до 30 единиц аминокислот, где, по меньшей мере, одну из R₅ и R₆ выбирают из такой группы;

X является кислородом, серой или метиленом или группа (X-R₂) является H и

Y является кислородом или группа (Y-R₄) является H;

и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, а также основно-аддитивные соли и их легкодоступные производные (например, эфиры или амиды производных аминокислот). Некоторые соединения ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1 могут существовать в различной стереохимической конфигурации и/или могут иметь более чем одну кристаллическую структуру, в частности, соединения, имеющие один или более хиральный атом углерода. Настоящее изобретение включает все эти особенные варианты осуществления, такие как диастереоизомер, энантиомеры, полиморфы, и так далее, в любой данной или требуемой смеси или в выделенной форме.

Применяемые выше различные термины имеют следующее значение, и предпочтительные варианты осуществления являются следующими:

Пунктирная линия между углеродными атомами 7 и 8 цепи морфинана обозначает то, что эти углеродные атомы могут быть ненасыщенными (двойная связь между C7 и C8) или насыщенными (одинарная связь между C7 и C8).

В этом изобретении термины алкил, алкенил и алкинил включают как разветвленные, так и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, а также моно-, ди- и тригидроксизамещенные разветвленные и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Кроме того, эти группы могут быть замещены один, два или три раза заместителями, выбранными независимо из гидрокси, галогена, нитро, циано, тиоцианато, трифторметил, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси, CO₂H, CONH₂, CO₂(C₁-C₃-алкил), CONH(C₁-C₃-алкил), CON(C₁-C₃-алкил)₂, CO(C₁-C₃-алкил); амино; (C₁-C₃-моноалкил)амино, (C₁-C₃-диалкил)амино, C₅-C₆-циклоалкиламино; (C₁-C₃-алканоил)амидо, SH, SO₃H, SO₃(C₁-C₃-алкил), SO₂(C₁-C₃-алкил), SO(C₁-C₃-алкил), C₁-C₃-алкилтио или C₁-C₃-алканоилтио. Кроме того, подходящими заместителями являются циклические группы, включая карбоциклы и гетероциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительные примеры включают от 3 до 8 атомов в кольце, выбранных из C, N, O, и S. Термин арил определяет ароматические кольца, включающие предпочтительно от 5 до 14 атомов в кольце, а термин арил включает, кроме того, карбоциклические арильные группы, а также гетероциклические арильные группы, включающие предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Арил может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители могут быть выбраны независимо из гидрокси, галоген, нитро, циано, тиоцианато, трифторметил, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, CO₂H, CONH₂, CO₂(C₁-C₃-алкил), CONH(C₁-C₃-алкил), CON(C₁-C₃-алкил)₂, CO(C₁-C₃-алкил); амино; (C₁-C₃-моноалкил)амино, (C₁-C₃-диалкил)амино, C₅-C₆-циклоалкиламино; (C₁-C₃-алканоил)амидо, SH, SO₃H, SO₃(C₁-C₃-алкил), SO₂(C₁-C₃-алкил), SO(C₁-C₃-алкил), C₁-C₃-алкилтио или C₁-C₃-алканоилтио. Кроме того, подходящими заместителями являются циклические группы, включая карбоциклы и гетероциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительные примеры включают от 3 до 8 атомов в кольце, выбранных из C, N, O, и S. Термин арил определяет ароматические кольца, включающие предпочтительно от 5 до 14 атомов в кольце, и термин арил включает, кроме того, карбоциклические арильные группы, а также гетероциклические арильные группы, включающие предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Кроме того, определенные выше арильные группы могут быть системами с конденсированным ядром, такими как нафтил или антраценил, или соответствующими гетероциклическими группами, включающими от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, и S. Перечисленные выше определения для алкила, алкенила, алкинила и арила применимы для всех заместителей в этой заявке.

Определенные в пункте 1 формулы изобретения соединения ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1, включают, по меньшей мере, один заместитель R₅ или R₆, который образует с атомом азота, с которым они соединены, группу, похожую на аминокислоту природного или синтетического происхождения, включая циклические структуры, соответствующие аминокислотам пролин, Tic и триптофан. Это обозначение относится не только группам, включающим группу -COOH или ее производную, в качестве кислотной группы, но также группам, где функциональная кислотная группа или ее производная обеспечивается за счет других кислотных групп, в частности, групп, содержащих атом серы или атом фосфора. Кроме того, настоящее изобретение предполагает заместители, которые соответствуют производным (аминокислот) кислот, таким как эфиры, галогенангидриды, амиды и так далее. Кроме того, заместители включают соответствующие димеры аминокислот, тримеры или высшие олигомеры. Они также включают пептидные структуры, содержащие до 30 групп аминокислот.

Подходящими примерами аминокислот, которые могут быть основой для любого одного из заместителей R₅ или R₆, являются Ala, GABA, Asp, Asn, Glu, Gln, Met, Cys, Val, Trp, Pro, Leu, Ile, Ser, Thr, Orn, Cit, Arg, Lys, Phe, Tyr, Dopa, His, Tic, включая производные, такие как, гидроксипроизводные, фенильные производные и так далее. Как было отмечено выше, настоящее изобретение также распространяется на структуры для заместителей R₅ или R₆, соответствующие димерам, тримерам или высшим олигомерам этих кислот.

Кроме того, заместители могут включать кислотные группы, являющиеся производными сульфоновых и фосфоновых кислот, включая такие производные, как эфиры и амиды.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, где, по меньшей мере, одна группа, выбранная из кислотной группы, или ее производной, несущая остаток и фрагменты, образующие вместе с атомом азота, с которым они соединены, остаток, соответствующий аминокислоте, производной аминокислоты и/или ее димера или олигомера и/или пептид, включающий до 30 единиц аминокислот, для R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из (C₁-C₃₀-алкил)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкила; (C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенила; (C₂-C₃₀-алкинил)CО₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)CО₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

(циклического C₃-C₁₀-алкил)CO₂B; (циклического C₃-C₁₀-алкенил)CO₂B; (циклического C₃-C₁₀-алкинил)CO₂B; (бициклического C₆-C₂₀-алкил)CО₂B; (бициклического C₆-C₂₀-алкенил)CO₂B; (бициклического C₆-C₂₀-алкинил)CO₂B; (циклического C₃-C₁₀-алкила, конденсированного с C₆-C₁₄ ароматической кольцевой системой)CO₂B; (циклического C₃-C₁₀-алкенила, конденсированного с C₆-C₁₄ ароматической кольцевой системой)CO₂B; (циклического C₃-C₁₄-алкинил, конденсированного с C₆-C₁₄ ароматической кольцевой системой)CO₂B;

[(C₁-C₃₀-алкил)CO₂B]CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкила; [(C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенила; [(C₂-C₃₀-алкинил)CO₂B]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; [(C₄-C₃₀- циклоалкилалкил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₅-C₃₀- циклоалкилалкинил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₇-C₃₀-арилалкил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

[(C₁-C₃₀-алкил)CONH₂]CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₂-C₃₀-алкенил)CONH₂]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₂-C₃₀-алкинил)CONH₂]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; [(C₄-C₃₀- циклоалкилалкил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₇-C₃₀-арилалкил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₈-C₃₀-арилалкенил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₈-C₃₀-арилалкинил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

(C₁-C₃₀-алкил-S-A)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкила; (C₂-C₃₀-алкенил-S-A)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₂-C₃₀-алкинил-S-A)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил-S-A)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил-S-A)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил-S-A)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил-S-A)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил-S-A)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил-S-A)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом яваляется C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; A является H; C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀-арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; или A выбирают из (C₁-C₃₀-алкил-S-a)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкила; (C₂-C₃₀-алкенил-S-a)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенила; (C₂-C₃₀-алкинил-S-a)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил-S-a)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил-S-a)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил-S-a)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил-S-a)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил-S-a)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил-S-a)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; где a обозначает соединяющую связь;

(CHDCONH)_nCHDCO₂B, где n равняется от 1 до 30, где D является H; C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀- арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

(C₁-C₃₀-алкил)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; (C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; (C₁-C₃₀-алкинил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

(C₁-C₃₀-алкил)CONH₂, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; (C₂-C₃₀-алкенил)CONH₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; (C₂-C₃₀-алкинил)CONH₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CONH₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CONH₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CONH₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)CONH₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)CONH₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)CONH₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

где B определено в пункте 1;

(C₁-C₃₀-алкил)SO₃A, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; (C₂-C₃₀-алкенил)SO₃A, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; (C₂-C₃₀-алкинил)SO₃A, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)SO₃A, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)SO₃A, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)SO₃A, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)SO₃A, где арилом является C₃-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)SO₃A, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)SO₃A, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₁-C₃₀-алкил)PO(OA)₂, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; (C₁-C₃₀-алкенил)PO(OA)₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; (C₁-C₃₀-алкинил)PO(OA)₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)PO(OA)₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)PO(OA)₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀- циклоалкилалкинил)PO(OA)₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)PO(OA)₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)PO(OA)₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)PO(OA)₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; A является H; C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀-арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил.

Соединения этого изобретения содержат фармацевтически и фармакологически приемлемые соли соединений формулы (I). Согласно этому изобретению, подходят как неорганические, так и органические соли. Примерами подходящих неорганических солей для этого изобретения являются гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, фосфаты и тетрафторбораты. Возможными органическими солями являются, например, ацетаты, тартраты, лактаты, бензоаты, стеараты, памоаты, метансульфонаты, салицилаты, фумараты, малеинаты, сукцинаты, аспартаты, цитраты, оксалаты, трифторацетаты и оротаты.

Кислотно-аддитивные соли являются предпочтительными в качестве традиционных фармацевтически приемлемых аддитивных солей, особенно предпочтительными являются гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, тетрафторбораты и трифторацетаты.

Предпочтительно, чтобы X и Y являлись кислородом. Предпочтительно, чтобы R₁ являлся определенным выше алкилом, в частности, метилом или этилом, причем метил является предпочтительным, или циклоалкилалкилом, предпочтительно циклопропилметилом. Предпочтительно, чтобы R₂ не являлась H, и также не являлась группой, которая образует эфирный фрагмент с X. Другие определения для R₂, в отличие от этого, приведенные в пункте 1 формулы изобретения, являются предпочтительными, в силу чего особенно предпочтительным является определенный выше алкил, особенно предпочтительными являются метил, этил и пропил, которые являются обязательно замещенными, например, фенильной группой, например, для получения 3-фенилпропильной группы (то есть, помещенная иначе арилалкильная группа является также предпочтительной для R₂, в частности 3-фенилпропил). Особенно предпочтительно, чтобы и R₁ и R₂ являлись одновременно алкилами, в частности, или одновременно метилом, или метилом (R₁) и этилом (R₂). Кроме того, предпочтительной комбинацией R₁ и R₂ является циклоалкилалкил, в частности циклопропилметил для R₁ и арилалкил, предпочтительно фенилпропил, для R₂. Предпочтительно, чтобы R₃ и R₄ являлись в каждом случае водородом или алкилом, в силу чего в качестве алкильной группы особенно предпочтительным является метил. Кроме того, R₄ является предпочтительным в качестве C(N-Boc)(NH-Boc). R₅ и R₆ предпочтительно выбирать так, чтобы одна из них являлась H, а другая являлась радикалом, отличным от H, где предпочтительно, чтобы этот радикал не являлся галогенированным.

В особенно предпочтительном представлении, X и Y являются кислородом. Затем предпочтительно, чтобы R₁ являлся метилом и циклопропилметил, и R₂ являлся алкилом и арилалкилом, в частности метилом и 3-фенилпропилом, и R₃, R₄ и R₆ являлись водородом.

Кроме того, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются основно-аддитивные соли, включающие соли металлов, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли бериллия, соли магния, соли кальция, соли стронция, соли алюминия и соли цинка; соли аммония, такие как соли C₁-C₃₀ моноалкиламмония, соли C₁-C₃₀ диалкиламмония, соли C₁-C₃₀ триалкиламмония, соли C₁-C₃₀ тетраалкиламмония; соли C₂-C₃₀ моноалкениламмония, соли C₂-C₃₀ диалкениламмония, соли C₂-C₃₀ триалкениламмония, соли C₂-C₃₀ тетраалкениламмония; соли C₂-C₃₀ моноалкиниламмония, соли C₂-C₃₀ диалкиниламмония, соли C₂-C₃₀ триалкиниламмония, соли C₂-C₃₀ тетраалкиниламмония; соли C₄-C₃₀ моноциклоалкилалкиламмония, соли C₄-C₃₀ бициклоалкилалкиламмония, соли C₄-C₃₀ трициклоалкилалкиламмония, соли C₄-C₃₀ тетрациклоалкилалкиламмония, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил; соли C₅-C₃₀ моноциклоалкилалкениламмония, соли C₅-C₃₀ бициклоалкилалкениламмония, соли C₅-C₃₀ трициклоалкилалкениламмония, соли C₅-C₃₀ тетрациклоалкилалкениламмония, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил; соли C₅-C₃₀ моноциклоалкилалкиниламмония, соли C₅-C₃₀ бициклоалкилалкиниламмония, соли C₅-C₃₀ трициклоалкилалкиниламмония, соли C₅-C₃₀ тетрациклоалкилалкиниламмония, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил; соли C₇-C₃₀ моноарилалкиламмония, соли C₇-C₃₀ диарилалкиламмония, соли C₇-C₃₀ триарилалкиламмония, соли C₇-C₃₀ тетраарилалкиламмония, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил; соли C₈-C₃₀ моноарилалкениламмония, соли C₈-C₃₀ диарилалкениламмония, соли C₈-C₃₀ триарилалкениламмония, соли C₈-C₃₀ тетраарилалкениламмония, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил; соли C₈-C₃₀ моноарилалкиниламмония, соли C₈-C₃₀ диарилалкиниламмония, соли C₈-C₃₀ триарилалкиниламмония, соли C₈-C₃₀ тетраарилалкиниламмония, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, комбинации перечисленных выше солей аммония, и соли, полученные из гетероциклических оснований, в частности гетероциклических азотных оснований. Они включают соли, полученные из гетероциклических соединений, включающих следующие циклы: пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, азепин, гомопиперазин и азетидин.

Также предпочтительными являются следующие варианты осуществления настоящего изобретения. Кроме того, эти предпочтительные варианты осуществления могут быть объединены в любые комбинации:

1. Предпочтительно, чтобы фрагмент -X-R₂ не являлся OH.

2. Предпочтительно, чтобы фрагмент -Y-R₄ являлся OH или Oалкилом, где алкил определен выше, более предпочтительно - OH или Oметилом (метоксилом), наиболее предпочтительно - OH.

3. Предпочтительно, чтобы R₁ являлся C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; более предпочтительно C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил.

4. Предпочтительно, чтобы R₆ являлась H.

5. Предпочтительно, чтобы R₃ являлась H.

6. Предпочтительно, чтобы R₅ являлась остатком, образующим вместе с атомом азота, с которым соединен R₆, остаток, соответствующий аминокислоте или олигомеру, предпочтительно димеру или тримеру, аминокислотам, включая производные, такие как, эфиры, амиды.

7. R₅, в случае эфирной производной аминокислоты, является бензиловым эфиром или третбутиловым эфиром.

8. Предпочтительно, чтобы X являлась O, и предпочтительно, чтобы R₂ являлась водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арил предпочтительно является C₆-C₁₀-арилом и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; более предпочтительно, чтобы R₂ представлял C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкил, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил.

9. Предпочтительно, чтобы R₅ представляла группу, выбранную из следующих групп:

(1) (C₁-C₃₀-алкил)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₂-C₃₀-алкинил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀- арилалкил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

(2) (циклический C₃-C₁₀-алкил)CO₂B; (циклический C₃-C₁₀-алкенил)CO₂B; (циклический C₃-C₁₀-алкинил)CO₂B; (бициклический C₆-C₂₀-алкил)CO₂B; (бициклический C₆-C₂₀-алкенил)CO₂B; (бициклический C₆-C₂₀-алкинил)CO₂B; (циклический C₃-C₁₀-алкил, конденсированный с C₆-C₁₄ ароматической кольцевой системой)CO₂B; (циклический C₃-C₁₀-алкенил, конденсированный с C₆-C₁₄ ароматической кольцевой системой)CO₂B; (циклический C₃-C₁₄-алкинил, конденсированный с C₆-C₁₄ ароматической кольцевой системой)CO₂B;

(3) [(C₁-C₃₀-алкил)CO₂B]CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₂-C₃₀-алкинил)CO₂B]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₇-C₃₀-арилалкил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

[(C₁-C₃₀-алкил)CONH₂]CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₂-C₃₀-алкенил)CONH₂]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₂-C₃₀-алкинил)CONH₂]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₇-C₃₀-арилалкил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₈-C₃₀-арилалкенил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₈-C₃₀-арилалкинил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

(4) (C₁-C₃₀-алкил-S-A)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₂-C₃₀-алкенил-S-A)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₂-C₃₀-алкинил-S-A)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил-S-A)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил-S-A)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил-S-A)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил-S-A)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил-S-A)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил-S-A)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом яваляется C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; A является H; C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀-арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; или A выбирают из (C₁-C₃₀-алкил-S-a)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкила; (C₂-C₃₀-алкенил-S-a)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенила; (C₂-C₃₀-алкинил-S-a)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил-S-a)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил-S-a)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил-S-a)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил-S-a)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил-S-a)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил-S-a)CО₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; где a обозначает соединительную связь;

(5) (CHDCONH)_nCHDCO₂B, где n равняется от 1 до 30, где D является H; C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀-арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

(C₁-C₃₀-алкил)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₁-C₃₀-алкинил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является С₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₁-C₃₀-алкил)CONH₂, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₂-C₃₀-алкенил)CONH₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₂-C₃₀-алкинил)CONH₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CONH₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀- циклоалкилалкенил)CONH₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CONH₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)CONH₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)CONH₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)CONH₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

где B определено в пункте 1;

(6) (C₁-C₃₀-алкил)SO₃A, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₂-C₃₀-алкенил)SO₃A, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₂-C₃₀-алкинил)SO₃A, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)SO₃A, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)SO₃A, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)SO₃A, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)S0₃A, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)SO₃A, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)SO₃A, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₁-C₃₀-алкил)PO(OA)₂, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₁-C₃₀-алкенил)PO(OA)₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₁-C₃₀-алкинил)PO(OA)₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)PO(OA)₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)PO(OA)₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀- циклоалкилалкинил)PO(OA)₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)PO(OA)₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)PO(OA)₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)PO(OA)₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; A является H; C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀-арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил.

10. Предпочтительно, чтобы R₅ выбирали так, чтобы она соответствовала пропионовой кислоте, масляной кислоте, янтарной кислоте, валериановой кислоте, глутаровой кислоте, капроновой кислоте, адипиновой кислоте, этансульфоновой кислоте, пирролидинкарбоновой кислоте, и любому аминному димеру этих кислот, такому как бутириламинопропионовая кислота, включая метильные производные, такие как метилмасляная кислота, гидроксипроизводные, такие как гидроксипропионовая кислота, фенильные и гидроксифенильные производные, такие как фенилпропионовая кислота, тио- и метилтиопроизводные, такие как метилтиомасляная кислота, карбамоильные производные, такие как карбамоилпропионовая кислота, индольные производные, такие как 1H-индол-3-ил-пропионовая кислота, и бензилоксикарбониламинопроизводные, такие как бензилоксикарбониламинокапроновая кислота, включая, кроме того, моно- и диэфиры, предпочтительно третбутиловый и бензиловый эфиры.

Предпочтительные соединения ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1 выбирают среди следующих соединений:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовая кислота

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-фенилпропионовая кислота

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-фенилпропионовая кислота

Третбутиловый эфир 3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты

Третбутиловый эфир 3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты

3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовая кислота

3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота

Третбутиловый эфир 4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты

Третбутиловый эфир 4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты

4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляная кислота

4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляная кислота

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляная кислота

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляная кислота

Третбутиловый эфир (2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты

Третбутиловый эфир (2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты

(2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляная кислота

(2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляная кислота

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]янтарной кислоты

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]янтарной кислоты

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]янтарная кислота

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]янтарная кислота

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]глутаровой кислоты

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]глутаровой кислоты

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]глутаровая кислота

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]глутаровая кислота

Третбутиловый эфир (2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5a-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты

(2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовая кислота

(2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота

Третбутиловый эфир (2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты

(2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляная кислота

(2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляная кислота

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилтиомасляной кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилтиомасляной кислоты

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]-4-метилтиомасляная кислота

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]-4-метилтиомасляная кислота

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)-пропионовой кислоты

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовая кислота

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовая кислота

Третбутиловый эфир (2S)-1-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)]пирролидин-2-карбоновой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-1-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)]пирролидин-2-карбоновой кислоты

2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]этансульфоновая кислота

2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]этансульфоновая кислота

Бензиловый эфир 2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]ацетиламино}уксусной кислоты

Бензиловый эфир 2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]ацетиламино}уксусной кислоты

2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]ацетиламино}уксусная кислота

2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]ацетиламино}уксусная кислота

Бензиловый эфир (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты

Бензиловый эфир (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты

(2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота

(2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота

Третбутиловый эфир (2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксимасляной кислоты

Третбутиловый эфир (2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксимасляной кислоты

(2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксимасляная кислота

(2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксимасляная кислота

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксипропионовой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксипропионовой кислоты

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота

Третбутиловый эфир (2S)-6-Бензилоксикарбониламино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-капроновой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-6-Бензилоксикарбониламино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-капроновой кислоты

(2S)-6-Амино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]капроновая кислота

(2S)-6-Амино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]капроновая кислота

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановая кислота

(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановая кислота

Третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты

Третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты

(2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]-3-метилвалериановая кислота

(2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановая кислота

Третбутиловый эфир 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты

Третбутиловый эфир 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты

3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-морфинан-6α-ил)амино]пропионовая кислота

3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-морфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота

Третбутиловый эфир 4-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты

Третбутиловый эфир 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты

3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-морфинан-6α-ил)амино]масляная кислота

3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-морфинан-6β-ил)амино]масляная кислота

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метил-масляной кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метил-масляной кислоты

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляная кислота

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляная кислота

Третбутиловый эфир (2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метил-масляной кислоты

Третбутиловый эфир (2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5a-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метил-масляной кислоты

(2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляная кислота

(2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляная кислота

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]янтарной кислоты

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]янтарной кислоты

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]янтарной кислоты

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]янтарная кислота

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]янтарная кислота

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовая кислота

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]глутаровой кислоты

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]глутаровой кислоты

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]глутаровая кислота

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]глутаровая кислота

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-4-метил-валериановой кислоты

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-4-метил-валериановой кислоты

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановая кислота

(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановая кислота

Третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метил-валериановой кислоты

Третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метил-валериановой кислоты

(2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилвалериановая кислота

(2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановая кислота.

К настоящему времени обнаружено, что соединения настоящего изобретения представляют собой лиганды эффективного опиоидного рецептора типа 6-аминоморфинана и являются очень перспективными для терапевтическго применения в качестве анальгетиков, в качестве иммуномодуляторов с иммуностимулирующим или иммунодепрессивным действием, в качестве противораковых средств, ингибиторов воспаления, в качестве противоревматических средств, диуретиков, анорексигенных средств, в качестве средства против диареи, болеутоляющих средств или в качестве веществ с нейропротективным действием.

Поэтому соединения, упоминаемые в пунктах формулы изобретения, принципиально могут применяться для лечения боли, функциональных кишечных заболеваний, таких как боль в животе, непроходимость кишечника (илеус) или стойкий запор, для лечения млекопитающих, в частности людей, для лечения болезни Рейно, для лечения жалоб, связанных с вазоконстрикцией, для лечения дисменореи, стенокардии, инфаркта, эмфиземы, бронхоспазмов, хронического обструктивного бронхита, ревматических болей, нефроза, нефрита в сочетании с ревматизмом, для лечения новообразований, феохромоцитомы, болезни Аддисона, цирроза печени, хронического воспаления малых и больших кишок (например, синдрома раздражённой толстой кишки - раздражения кишечника, язвенного колита, болезни Крона), наркотической абстиненции, например, в случае опиатов, кокаина или алкоголя, или для лечения психических заболеваний, таких как дисфория или шизофрения.

Соединения этого изобретения являются удобными для применения для получения лекарственного средства для лечения боли, включая острую и хроническую боль опорно-двигательного аппарата, такую как боль в шее, спине, бедре, колене, плече или мышечно-лицевая боль, лечения комплексных местных болевых синдромов, фантомной боли, лицевой невралгии, ревматолгии, онкологической боли, боли при ожогах, боли после травм, боли вследствие хронического воспаления, висцералгии, головных болей, таких как, например, сдавливающие головные боли, затылочная боль или мигрень, боли после центральных повреждений, таких как, например, повреждение параплегии или теламическое повреждение, невралгической боли, такой как опоясывающий лишай, боль после опоясывающего лишая, ишемической боли, такой как стенокардия или периферическое окклюзионное артериальное заболевание, послеоперационной боли, невропатической боли, такой как боль при диабетической невропатии, боль после вирусной инфекции или боль после повреждения нерва.

Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые содержат соединение этого изобретения и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым веществом носителя, являются подходящими для лечения указанных в описании изобретения состояний.

Применение согласно изобретению включает применение в качестве болеутоляющего, иммуномоделирующего, противоракового, антипролиферативного, противовоспалительного, противоревматического, мочегонного, анорексигенного, антидиарейного, обезболивающего, нейропротективного активного вещества и в качестве активного вещества для предотвращения и лечения непроходимости кишечника (илеуса).

Предпочтительные варианты применения относятся к получению лекарственного средства для лечения боли, функциональных кишечных заболеваний, болезни Рейно, для лечения жалоб, связанных с вазоконстрикцией, стенокардией, инфарктом, эмфиземой, бронхоспазмов, хроническим обструктивным бронхитом, ревматической боли (включая ревматоидный артрит, артроз, остеоартрит, спондилез, люмбаго, красную волчанку, позвоночную артропатию), нефроза, нефрита в сочетании с ревматизмом, для лечения новообразования, рака, феохромоцитомы, болезни Аддисона, цирроза печени, хронического воспаления малых и больших кишок (например, синдрома раздражённой толстой кишки - раздражения кишечника, язвенного колита, болезни Крона), для лечения наркомании, психических заболеваний, эректильной дисфункции и/или для подавления отторжения трансплантатов после трансплантации на млекопитающих, в частности, на людях.

Было также наожиданно обнаружено, что соединения этого изобретения не способны или только способны в небольшой степени преодолевать гематоэнцефалический барьер, и поэтому они особенно подходят для применения в качестве периферийных эффективных терапевтических средств, например в качестве лекарственных средств для лечения боли, терапии ревматизма, подавления отторжения органа после трансплантации на млекопитающих, в частности, людях, и также для лечения эректильных нарушений. Ограниченный доступ в центральную нервную систему сопровождается значительно пониженной степенью побочных эффектов по сравнению с побочными эффектами, вызываемыми ЦНС, такими как, например, тошнота, рвота, седативный эффект, головокружение, спутанность сознания, угнетение дыхания и маниакальный синдром.

Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения этого изобретения имеют очень длительный эффективный болеутоляющий период. Это позволяет применять более низкую дозу и менее частое введение лекарственного средства, что приводит к более низкой степени побочных эффектов и токсичности, а также к большему желанию пациентов принимать лекарственное средство.

Соединения согласно ВАРИАНТУ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1 могут быть получены следующим образом:

Типичная методика синтеза эфиров: примеры 1-20; соединения 1-40 и 40-1 - 40-18

Смесь 1 ммоль 6-кето предшественника¹, 2 ммоль соответствующего эфира аминокислоты, триэтиламин² и 10 мл безводного метанола³ перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 3 часов⁴. После добавления 1 ммоль цианборгидрида натрия⁵, смесь перемешивают в течение 2 дней⁵ при комнатной температуре. Окончание реакции контролируют с помощью ТЖХ. После добавления воды, смесь испаряют и остаток подвергают экстракции дихлорметаном⁶. Неочищенный продукт отделяют и очищают колонной хроматографией (силикагель; дихлорметан/метанол)⁷. Возможны различные модификации этой типичной методики, например:

1) В этом изобретении, использовали оксиморфон, 14-O-метилоксиморфон и 14-О-метилналтрексон. 6-кето предшественники и эфиры аминокислот могут быть использованы в виде солей или свободного основания. Количество эфира аминокислоты может изменяться от 1 до 5 эквивалентов.

2) Триэтиламин может быть заменен любым третичным ненуклеофильным амином или любым другим основанием, предпочтительно N,N-диизопроприлэтиламином. Количество триэтиламина может изменяться от 0 до 5 эквивалентов. Также могут быть использованы поглотители воды, такие как молекулярные сита или триметилортоформиат.

3) Метанол может быть заменен другими протонными растворителями, предпочтительно этанолом или изопропанолом. Количество метанола может изменяться от 1 до 50 мл на ммоль 6-кето предшественника.

4) Время реакции может изменяться от 0 до 20 часов.

5) Цианборгидрид натрия может быть заменен другими восстановителями, такими как комплексные металлгидриды в ТГФ или других апротонных растворителях. Количество цианборгидрида натрия может изменяться от 0,5 до 3 эквивалентов. Время реакции может изменяться от 0,5 до 10 дней.

6) Вместо воды может также быть использован рассол, вместо дихлорметана может быть использован любой подходящий органический растворитель.

7) Жидкая фаза для колонной хроматографии может состоять из различных смесей дихлорметан/метанол; или дихлорметан/метанол/раствор аммиака; или дихлорметан/метанол/триэтиламин; или других соответствующих растворителей и их смесей.

В следующих примерах приведены аналитические данные для эфиров:

Пример 1:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислота (Соединение 1) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 2)

Соединение 1: 20% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,69 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,49 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,65 (д, J=2,8, H-C(5)), 2,34 (с, MeN), 1,45 (с, t-Bu), 1,30 (д, J=7,0, NHCHMe).

Соединение 2: 18% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,55 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,37 (д, J=7,8, H-C(5)), 2,40 (с, MeN), 1,42 (с, t-Bu), 1,24 (д, J=7,0, NHCHMe).

Пример 2:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты (Соединение 3) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты (Соединение 4)

Соединение 3: 16% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,35-7,23 (м, 5 ar. H), 6,69 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,49 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,65 (д, J=3,0, H-C(5)), 3,65 (т, J=7,5, NHCH), 2,35 (с, MeN), 1,39 (с, t-Bu).

Соединение 4: 40% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,30-7,21 (м, 5 ar. H), 6,69 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,56 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,37 (д, J=7,8, H-C(5)), 3,46 (т, J=7,5, NHCH), 2,37 (с, MeN), 1,32 (с, t-Bu).

Пример 3:

Третбутиловый эфир 3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 5) и третбутиловый эфир 3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 6)

Соединение 5: 12% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,64 (д, J=8,3, 1 ar. H), 6,48 (д, J=8,3, 1 ar. H), 4,68 (д, J=3,8, H-C(5)), 3,22 (с, MeO)1 2,42 (с, MeN), 1,45 (с, t-Bu).

Соединение 6: 23% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,64 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,54 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,51 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,20 (с, MeO), 2,39 (с, MeN), 1,46 (с, t-Bu).

Пример 4:

Третбутиловый эфир 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 7) и третбутиловый эфир 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-пропионовой кислоты (Соединение 8)

Соединение 7: 11 % выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,64 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,45 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,71 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,28 (с, MeO), 1,44 (с, t-Bu), 0,88 (м, CH-cp), 0,51 (м, CH₂-cp), 0,13 (м, CH₂-сp).

Соединение 8: 28% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,62 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,51 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,53 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 1,46 (с, t-Bu), 0,88 (м, CH-cp), 0,51 (м, CH₂-cp), 0,16 (м, CH₂-сp).

cp: циклопропил.

Пример 5:

Третбутиловый эфир 4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 9) и третбутиловый эфир 4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 10)

Соединение 9: 15% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,67 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,48 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,70 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,22 (с, MeO), 2,34 (с, MeN), 1,44 (с, t-Bu).

Соединение 10: 53% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,68 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,55 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,43 (д, J=6,8, H-C(5)), 3,20 (с, MeO), 2,37 (с, MeN), 1,45 (с, t-Bu).

Пример 6:

Третбутиловый эфир 4-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 11) и третбутиловый эфир 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 12)

Соединение 11: 24% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,65 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,46 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,70 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,28 (с, MeO), 1,44 (с, t-Bu), 0,88 (м, CH-cp), 0,51 (м, CH₂-cp), 0,13 (м, CH2-сp).

Соединение 12: 21% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,65 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,52 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,46 (д, J=6,8, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 1,44 (с, t-Bu), 0,84 (м, CH-cp), 0,51 (м, CH₂-cp), 0,15 (м, CH2-сp).

Пример 7:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 13) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 14)

Соединение 13: 8% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,71 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,51 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,65 (д, J=2,2, H-C(5)), 3,21 (с, MeO)1 2,36 (с, MeN), 1,48 (с, t-Bu), 0,95 (д, J=7,0, CHМe), 0,93 (д, J=7,0, CHMe).

Соединение 14: 26% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,4, 1 ar. H), 6,55 (д, J=8,4, 1 ar. H), 4,37 (д, J=7,6, H-C(5)), 3,23 (с, MeO), 2,43 (с, MeN)1 1,43 (с, t-Bu), 0,92 (д, J=6,8, 2ЧCHMe).

Пример 8:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метил-масляной кислоты (Соединение 15) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-морфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 16)

Соединение 15: 4% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,48 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,65 (д, J=3,3, H-C(5)), 3,26 (с, MeO), 1,48 (с, t-Bu), 0,95 (д, J=6,6, CHМe), 0,94 (д, J=6,6, CHMe), 0,85 (м, CH-cp), 0,51 (м, CH₂-сp), 0,15 (м, CH₂-сp).

Соединение 16: 16% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,67 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,51 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,37 (д, J=7,2, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 1,43 (с, t-Bu), 0,92 (д, J=6,6, 2ЧCHMe), 0,50 (м, CH₂-сp), 0,14 (м, CH₂-сp).

Пример 9:

Третбутиловый эфир (2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 17) и третбутиловый эфир (2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 18)

Соединение 17: 46% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,67 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,50 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,61 (д, J=4,0, H-C(5)), 3,22 (с, MeO), 2,36 (с, MeN), 1,51 (с, t-Bu), 0,92 (д, J=7,0, CHMe), 0,90 (д, J=7,0, CHMe).

Соединение 18: 12% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,54 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,46 (д, J=6,6, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 2,45 (с, MeN), 1,36 (с, t-Bu), 1,02 (д, J=6,8, CHMe), 0,97 (д, J=6,8, CHMe).

Пример 10:

Третбутиловый эфир (2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метил-масляной кислоты (Соединение 19) и третбутиловый эфир (2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-морфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 20)

Соединение 19: 15% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,64 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,46 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,63 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,27 (с, MeO), 1,51 (с, t-Bu), 0,92 (д, J=6,8, CHMe), 0,90 (д, J=6,8, CHMe), 0,51 (м, CH₂-сp), 0,14 (м, CH₂-сp).

Соединение 20: 2% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,68 (д, J=8,6, 1 ar. H), 6,51 (д, J=8,6, 1 ar. H), 4,46 (д, J=6,6, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 1,37 (с, t-Bu), 1,02 (д, J=6,8, CHMe), 0,97 (д, J=6,8, CHMe), 0,52 (м, CH₂-сp), 0,15 (м, CH₂-сp).

Пример 11:

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]янтарной кислоты (Соединение 21) и дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]янтарной кислоты (Соединение 22)

Соединение 21: 8% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,50 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,71 (д, J=3,8, H-C(5)), 3,74 (т, J=6,5, NHCH), 3,21 (S1 MeO), 2,35 (с, MeN), 1,48 (с, t-Bu), 1,45 (с, t-Bu).

Соединение 22: 21% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,3, 1 ar. H), 6,56 (д, J=8,3, 1 ar. H), 4,41 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,82 (т, J=6,6, NHCH), 3,21 (с, MeO), 2,40 (с, MeN), 1,45 (с, t-Bu), 1,44 (с, t-Bu).

Пример 12:

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]янтарной кислоты (Соединение 23) и дитретбутиловый эфир (2S)-2-[17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]янтарной кислоты (Соединение 24)

Соединение 23: 1% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,69 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,47 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,73 (д, J=3,8, H-C(5)), 3,76 (т, J=7,0, NHCH), 3,27 (с, MeO), 1,49 (с, t-Bu), 1,46 (с, t-Bu), 0,52 (м, CH₂-сp), 0,15 (м, CH₂-сp).

Соединение 24: 14% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,69 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,54 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,43 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,85 (т, J=6,6, NHCH), 3,24 (с, MeO), 1,46 (S1 t-Bu), 1,45 (с, t-Bu), 0,88 (м, CH-cp), 0,51 (м, CH₂-сp), 0,15 (м, CH₂-сp).

Пример 13:

Третбутиловый эфир (2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 25) и третбутиловый эфир (2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 26)

Соединение 25: 9% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,72 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,49 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,68 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,19 (с, MeO), 2,34 (с, MeN), 1,46 (с, t-Bu).

Соединение 26: 23% выход; 1H-ЯМР (CDCl₃): 6,71 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,57 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,45 (д, J=7,2, H-C(5)), 3,87 (т, J=7,0, NHCH), 3,23 (с, MeO), 2,43 (с, MeN), 1,46 (с, t-Bu).

Пример 14:

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]глутаровой кислоты (Соединение 27) и дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]глутаровой кислоты (Соединение 28)

Соединение 27: 11% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,71 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,50 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,62 (д, ³J=4,0, ⁴J=1,2, H-C(5)), 3,20 (с, MeO), 2,35 (с, MeN), 1,48 (с, t-Bu), 1,45 (с, t-Bu).

Соединение 28: 27% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,69 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,55 (д, J=8,0, 1 ar.H), 4,38 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,20 (с, MeO), 2,38 (с, MeN), 1,46 (с, 2Чt-Bu).

Пример 15:

Третбутиловый эфир (2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 29) и третбутиловый эфир (2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 30)

Соединение 29: 7% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,71 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,49 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,65 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,19 (с, MeO), 2,34 (с, MeN), 1,47 (с, t-Bu).

Соединение 30: 13% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,72 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,56 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,40 (д, J=7,0, H-C(5)), 3,23 (с, MeO), 2,46 (с, MeN), 1,46 (с, t-Bu).

Пример 16:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилтиомасляной кислоты (Соединение 31) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилтио-масляной кислоты (Соединение 32)

Соединение 31: 11% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,50 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,68 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,21 (с, MeO), 2,36 (с, MeN), 2,09 (с, MeS), 1,48 (с, t-Bu).

Соединение 32: 28% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,57 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,38 (д, J=7,2, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 2,45 (с, MeN), 2,09 (с, MeS), 1,44 (с, t-Bu).

Пример 17:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)-пропионовой кислоты (Соединение 33) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты (Соединение 34)

Соединение 33: 7% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,74-7,12 (м, 4 ar. H, 1 olef. H), 6,63 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,45 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,69 (д, J=3,0, H-C(5)), 3,14 (с, MeO), 2,35 (с, MeN), 1,39 (с, t-Bu).

Соединение 34: 40% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,59-7,06 (м, 4 ar. H, 1 olef. H), 6,67 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,53 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,39 (д, J=7,8, H-C(5)), 3,18 (с, MeO), 2,40 (с, MeN), 1,28 (с, t-Bu).

Пример 18:

Третбутиловый эфир (2S)-1-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)]пирролидин-2-карбоновой кислоты (Соединение 35) и третбутиловый эфир (2S)-1-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)]пирролидин-2-карбоновой кислоты (Соединение 36)

Соединение 35: Соединение 36: 8% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,69 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,54 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,61 (д, J=7,8, H-C(5)), 3,21 (с, MeO), 2,38 (с, MeN), 1,42 (с, t-Bu).

Пример 19:

Бензиловый эфир 2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]ацетиламино}уксусной кислоты (Соединение 37) и бензиловый эфир 2-{2-[(4,5α-эпокси-3- гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]ацетиламино}-уксусной кислоты (Соединение 38)

Соединение 37: 1% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,36 (с, 5 ar. H), 6,72 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,53 (д, J=8,2, 1 ar. H), 5,22 (с, CH₂-Ph), 4,62 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,22 (с, MeO), 2,37 (с, MeN).

Соединение 38: 13% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,33 (с, 5 ar. H), 6,63 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,53 (д, J=8,2, 1 ar. H)1 5,27 (д, J=12,4, CH₂-Ph), 5,10 (д, J=12,4, CH₂-Ph), 4,34 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,19 (с, MeO), 2,36 (с, MeN).

Пример 20:

Бензиловый эфир (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (Соединение 39) и бензиловый эфир (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (Соединение 40)

.

Соединение 39: 18% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,34-6,49 (м, 11 ar. H), 5,13 (с, CH₂-Ph), 4,60 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,17 (с, MeO), 2,42 (с, MeN), 0,90 (д, J=6,7, CHMe), 0,80 (д, J=6,7, CHMe).

Соединение 40: 18% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,32-6,55 (м, 11 ar. H), 5,21 (д, J=12,3, CH₂-Ph), 5,08 (д, J=12,3, CH₂-Ph), 4,30 (д, J=7,0, H-C(5)), 3,27 (с, MeO), 2,50 (с, MeN), 0,87 (д, J=6,8, CHMe), 0,67 (д, J=6,8, CHMe).

Пример 20-1:

Третбутиловый эфир (2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксимасляной кислоты (Соединение 40-1) и третбутиловый эфир (2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-гидрокси-масляной кислоты (Соединение 40-2)

Соединение 40-1: 13% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,72 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,53 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,65 (д, J=4,0, H-C(5)), 3,23 (с, MeO), 2,39 (с, MeN)1 1,46 (с, t-Bu).

Соединение 40-2: 32% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,71 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,58 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,36 (д, J=4,0, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 2,43 (с, MeN), 1,48 (с, t-Bu).

Пример 20-2:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксипропионовой кислоты (Соединение 40-3) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксипропионовой кислоты (Соединение 40-4)

Соединение 40-3: 7% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,72 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,52 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,64 (д, J=2,6, H-C(5)), 3,22 (с, MeO), 2,40 (с, MeN)1 1,45 (с, t-Bu).

Соединение 40-4: 28% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,72 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,59 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,46 (д, J=7,2, H-C(5)), 3,26 (с, MeO), 2,49 (с, MeN), 1,45 (с, t-Bu).

Пример 20-3:

Третбутиловый эфир (2S)-6-Бензилоксикарбониламино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-капроновой кислоты (Соединение 40-5) и третбутиловый эфир (2S)-6-Бензилоксикарбониламино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]капроновой кислоты (Соединение 40-6)

Соединение 40-5: 15% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,34 (с, 5 ar. H), 6,72 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,51 (д, J=8,1, 1 ar. H), 5,09 (с, CH₂-Ph), 4,68 (д, J=2,8, H-C(5)), 3,21 (с, MeO), 2,38 (с, MeN), 1,47 (с, t-Bu).

Соединение 40-6: 29% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,34 (с, 5 ar. H), 6,70 (д, J=8,3, 1 ar. H), 6,56 (д, J=8,3, 1 ar. H), 5,09 (с, CH₂-Ph), 4,36 (д, J=7,2, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 2,48 (с, MeN), 1,41 (с, t-Bu).

Пример 20-4:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты (Соединение 40-7) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты (Соединение 40-8)

Соединение 40-7: 16% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,71 (д, J=8,3, 1 ar. H), 6,50 (д, J=8,3, 1 ar. H), 4,69 (д, J=3,0, H-C(5)), 3,20 (с, MeO), 2,36 (с, MeN), 1,48 (с, t-Bu), 0,95 (д, J=6,6, CHMe), 0,90 (д, J=6,6, CHMe).

Соединение 40-8: 22% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,56 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,35 (д, J=7,8, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 2,47 (с, MeN), 1,40 (с, t-Bu), 0,91 (д, J=6,5, CHMe), 0,87 (д, J=6,5, CHMe).

Пример 20-5:

Третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты (Соединение 40-9) и третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты (Соединение 40-10)

Соединение 40-9: 15% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,72 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,51 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,65 (д, J=2,6, H-C(5)), 3,22 (с, MeO), 2,38 (с, MeN), 1,47 (с, t-Bu), 0,95-0,89 (м, 2ЧMe).

Соединение 40-10: 19% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,69 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,55 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,36 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 2,47 (с, MeN), 1,41 (с, t-Bu), 0,91-0,84 (м, 2ЧMe).

Пример 20-6:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 40-11) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 40-12)

Соединение 40-11: 1 % выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,71 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,47 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,69 (д, J=3,4, H-C(5)), 3,28 (с, MeO), 1,48 (с, t-Bu), 0,98 (м, CH-cp), 0,54 (м, CH₂-сp), 0,19 (м, CH₂-сp).

Соединение 40-12: 10% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,68 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,52 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,40 (д, J=7,2, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 1,42 (с, t-Bu), 0,88 (м, CH-cp), 0,51 (м, CH₂-сp), 0,14 (м, CH₂-сp).

Пример 20-7:

Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]глутаровой кислоты (Соединение 40-13) и дитретбутиловый эфир ((2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]глутаровой кислоты (Соединение 40-14)

Соединение 40-13: 4% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,71 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,48 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,63 (д, J=3,2, H-C(5)), 3,27 (с, MeO), 1,49 (с, t-Bu), 1,45 (с, t-Bu), 0,90 (м, CH-cp), 0,52 (м, CH₂-сp), 0,15 (м, CH₂-сp).

Соединение 40-14: 21% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,69 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,53 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,38 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 1,46 (с, 2Чt-Bu), 0,88 (м, CH-cp), 0,51 (м, CH₂-сp), 0,15 (м, CH₂-сp).

Пример 20-8:

Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты (Соединение 40-15) и третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты (Соединение 40-16)

Соединение 40-15: 5% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,47 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,70 (д, J=3,0, H-C(5)), 3,26 (с, MeO), 1,49 (с, t-Bu), 0,95 (д, J=6,6, CHMe), 0,89 (д, J=6,2, CHMe), 0,52 (м, CH₂-сp), 0,15 (м, CH₂-сp).

Соединение 40-16: 9% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,67 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,52 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,35 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 1,40 (с, t-Bu), 0,91 (д, J=6,6, CHMe), 0,87 (д, J=6,4, CHMe), 0,51 (м, CH₂-сp), 0,15 (м, CH₂-сp).

Пример 20-9:

Третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты (Соединение 40-17) и третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты (Соединение 40-18)

Соединение 40-17: 8% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,48 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,65 (д, J=4,0, H-C(5)), 3,26 (с, MeO), 1,48 (с, t-Bu), 0,96-0,88 (м, 2ЧMe), 0,51 (м, CH₂-сp), 0,14 (м, CH₂-сp).

Соединение 40-18: 7% выход; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,66 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,51 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,36 (д, J=7,8, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 1,42 (с, t-Bu), 0,91-0,84 (м, 2ЧMe), 0,50 (м, CH₂-сp), 0,13 (м, CH₂-сp).

Пример 21:

Синтез 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]этансульфоновой кислоты (Соединение 41) и 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]этансульфоновой кислоты (Соединение 42)

Смесь 1,00 г (2,52 ммоль) гидробромида 14-O-метилоксиморфона, 0,63 г (5,05 ммоль) аминоэтансульфокислоты, 0,35 мл (5,05 ммоль) триэтиламина и 25 мл безводного метанола перемешивали в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления 0,16 г (2,52 ммоль) цианборгидрида натрия, смесь перемешивали в течение 22 дней при комнатной температуре. Окончание реакции контролировали с помощью ТЖХ. После добавления 50 мл воды, смесь испаряли и остаток подвергали экстракции дихлорметаном. Водную фазу испаряли.

Типичная методика синтеза производных аминокислот из соответствующих эфиров: примеры 22 - 49a, 38-1, 47-1 - 47-17, 51 - 56; соединения 43 - 76, 59-1, 68-1 - 68-17

Смесь 1 ммоль соответствующего эфира и 5 мл 4 M раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане¹ кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока реакция не завершится². Окончание реакции контролируют с помощью ТЖХ. Продукт отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанола⁴.

1) Количество 4 M раствора хлористого водорода в диоксане может изменяться от 2 до 15 мл.

2) Время реакции может находиться в интервале от 20 мин до 12 часов.

3) Отфильтрованный продукт может быть промыт 1,4-диоксаном или диэтиловым эфиром.

4) Продукт может быть перекристаллизован из других спиртов, таких как метанол или изопропанол. Он может быть также выделен путем испарения реакционной смеси. Или остаток может быть растворен в воде и высушен замораживанием с получением лиофилизата.

В следующих примерах представлены аналитические данные для аминокислот:

Пример 22:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 43)

Соединение 43: 42% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,3, 1 ar. H), 6,74 (д, J=8,3, 1 ar. H), 4,98 (д, J=3,8, H-C(5)), 2,85 (с, MeN), 1,54 (д, J=7,0, NHCHMe).

Пример 23:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 44)

Соединение 44: 53% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,90 (д, J=8,3, 1 ar. H), 6,85 (д, J=8,3, 1 ar. H), 4,89 (д, J=8,0, H-C(5)), 2,91 (с, MeN), 1,55 (д, J=6,8, NHCHMe).

Пример 24:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты (Соединение 45)

Соединение 45: 62% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 7,33 (с, 5 ar. H), 6,82 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,74 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,92 (ps-s, H-C(5)), 4,33 (т, J=6,6, NHCH), 2,86 (с, MeN).

Пример 25:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты (Соединение 46)

Соединение 46: 75% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 7,24 (с, 5 ar. H), 6,83 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,77 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,81 (д, J=7,5, H-C(5)), 4,37 (т, J=7,1, NHCH), 2,81 (с, MeN).

Пример 26:

Дигидрохлорид 3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 47)

Соединение 47: 88% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,82 (д, J=8,3, 1 ar. H), 6,74 (д, J=8,3, 1 ar. H), 5,01 (д, J=3,8, H-C(5)), 3,28 (с, MeO), 2,87 (с, MeN).

Пример 27:

Дигидрохлорид 3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 48)

Соединение 48: 56% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,4, 1 ar. H), 6,78 (д, J=8,4, 1 ar. H), 4,81 (д, J=7,8, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 2,85 (с, MeN).

Пример 28:

Дигидрохлорид 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 49)

Соединение 49: 48% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,3, 1 ar. H), 6,73 (д, J=8,3, 1 ar. H), 5,02 (д, J=3,4, H-C(5)), 3,33 (с, MeO), 1,44 (с, t-Bu), 0,71 (м, CH₂-сp), 0,40 (м, CH₂-сp).

Пример 29:

Дигидрохлорид 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 50)

Соединение 50: 92% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,85 (д, J=8,4, 1 ar. H), 6,80 (д, J=8,4, 1 ar. H), 4,85 (д, J=7,6, H-C(5)), 3,32 (с, MeO), 0,74 (м, CH₂-сp), 0,43 (м, CH₂-сp).

Пример 30:

Дигидрохлорид 4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 51)

Соединение 51: 46% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,74 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,98 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,29 (с, MeO), 2,88 (с, MeN).

Пример 31:

Дигидрохлорид 4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 52)

Соединение 52: 73% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,78 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,78 (д, J=7,6, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 2,85 (с, MeN).

Пример 32:

Дигидрохлорид 4-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 53)

Соединение 53: 48% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,74 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,98 (д, J=2,8, H-C(5)), 3,33 (с, MeO), 0,71 (м, CH₂-сp), 0,40 (м, CH₂-сp).

Пример 33:

Дигидрохлорид 4-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 54)

Соединение 54: 75% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,85 (д, J=8,5, 1 ar. H), 6,79 (д, J=8,5, 1 ar. H), 4,81 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,32 (с, MeO), 0,73 (м, CH₂-сp), 0,43 (м, CH₂-сp).

Пример 34:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 55)

Соединение 55: 84% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,74 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,99 (д, J=2,8, H-C(5)), 3,26 (с, MeO), 2,86 (с, MeN), 1,01 (д, J=6,8, CHMe), 1,00 (д, J=6,8, CHMe).

Пример 35:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 56)

Соединение 56: 97% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,80 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,76 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,82 (д, J=7,8, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 2,84 (S1 MeN), 0,99 (д, J=7,0, CHMe), 0,93 (д, J=7,0, CHMe).

Пример 36:

Дигидрохлорид (2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 57)

Соединение 57: 95% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,82 (д, J=8,4, 1 ar. H), 6,73 (д, J=8,4, 1 ar. H), 4,95 (д, J=2,8, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 2,86 (с, MeN), 1,02 (д, J=7,0, CHMe), 0,95 (д, J=7,0, CHMe).

Пример 37:

Дигидрохлорид (2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 58)

Соединение 58: 99% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,81 (д, J=8,6, 1 ar. H), 6,76 (д, J=8,6, 1 ar. H), 4,83 (д, J=8,0, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 2,84 (с, MeN), 1,00 (д, J=7,5, CHMe), 0,96 (д, J=7,5, CHMe).

Пример 38:

Дигидрохлорид (2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 59)

Соединение 59: 74% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,82 (д, J=8,5, 1 ar. H), 6,72 (д, J=8,5, 1 ar. H), 4,95 (д, J=2,8, H-C(5)), 3,29 (с, MeO), 1,02 (д, J=7,0, CHMe), 0,94 (д, J=7,0, CHMe), 0,69 (м, CH₂-сp), 0,37 (м, CH₂-сp).

Пример 38-1:

Дигидрохлорид (2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты (Соединение 59-1)

Соединение 59-1: 91% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,80 (д, J=8,3, 1 ar. H), 6,75 (д, J=8,3, 1 ar. H), 4,82 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,28 (с, MeO), 1,13 (д, J=6,6, CHMe), 1,09 (д, J=6,6, CHMe), 0,70 (м, CH₂-сp), 0,38 (м, CH₂-сp).

Пример 39:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]янтарной кислоты (Соединение 60)

Соединение 60: 77% выход; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 6,82 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,70 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,84 (д, J=7,2, H-C(5)), 4,34 (т, J=4,8, NHCH), 3,26 (с, MeO), 2,85 (д, J=3,4, MeN).

Пример 40:

Дигидрохлорид (2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 61)

Соединение 61: 97% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,74 (д, J=8,0, 1 ar. H), 5,00 (д, J=3,4, H-C(5)), 3,28 (с, MeO), 2,87 (с, MeN).

Пример 41:

Дигидрохлорид (2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 62)

Соединение 62: 99% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,79 (с, 2 ar. H), 4,89 (д, J=7,4, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 2,84 (с, MeN).

Пример 42:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]глутаровой кислоты (Соединение 63)

Соединение 63: 38% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,82 (д, J=8,4, 1 ar. H), 6,73 (д, J=8,4, 1 ar. H), 4,94 (д, J=3,0, H-C(5)), 3,27 (с, MeO), 2,86 (с, MeN).

Пример 43:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]глутаровой кислоты (Соединение 64)

Соединение 64: 99% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,78 (с, 2 ar. H), 4,81 (д, J=7,8, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 2,84 (с, MeN).

Пример 44:

Дигидрохлорид (2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 65)

Соединение 65: 67% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,82 (д, J=8,4, 1 ar. H), 6,73 (д, J=8,4, 1 ar. H), 4,95 (д, J=3,6, H-C(5)), 3,27 (с, MeO), 2,86 (с, MeN).

Пример 45:

Дигидрохлорид (2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты (Соединение 66)

Соединение 66: 63% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,78 (с, 2 ar. H), 4,82 (д, J=6,8, H-C(5)), 3,25 (с, MeO), 2,84 (с, MeN).

Пример 46:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилтиомасляной кислоты (Соединение 67)

Соединение 67: 92% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,73 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,97 (д, J=3,4, H-C(5)), 3,27 (с, MeO), 2,86 (с, MeN), 2,06 (с, MeS).

Пример 47:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилтиомасляной кислоты (Соединение 64)

Соединение 64: 94% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,78 (с, 2 ar. H), 4,81 (д, J=7,2, H-C(5)), 3,24 (с, MeO), 2,84 (с, MeN), 2,00 (с, MeS).

Пример 47-1:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты (Соединение 68-1)

Соединение 68-1: 82% выход; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 11,04 (с, NH-индол), 9,64 и 9,34 (2Чс, ⁺NH), 7,54-6,66 (м, 6 ar. H, 1 olef. H), 4,73 (д, J=6,2, H-C(5)), 3,23 (с, MeO), 2,84 (с, MeN).

Пример 47-2:

Дигидрохлорид (2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксимасляной кислоты (Соединение 68-2)

Соединение 68-2: 91% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,92 (д, J=7,9, 1 ar. H), 6,83 (д, J=7,9, 1 ar. H), 5,06 (д, J=3,2, H-C(5)), 3,36 (с, MeO), 2,95 (с, MeN).

Пример 47-3:

Дигидрохлорид (2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксимасляной кислоты (Соединение 68-3)

Соединение 68-3: 78% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,87 (с, 2 ar. H), 4,92 (д, J=7,0, H-C(5)), 3,33 (с, MeO), 2,93 (с, MeN).

Пример 47-4

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксипропионовой кислоты (Соединение 68-4)

Соединение 68-4: 69% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,92 (д, J=8,8, 1 ar. H), 6,83 (д, J=8,8, 1 ar. H), 5,07 (д, J=1,8, H-C(5)), 3,37 (с, MeO), 2,95 (с, MeN).

Пример 47-5

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксипропионовой кислоты (Соединение 68-5)

Соединение 68-5: 88% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,87 (с, 2 ar. H), 4,94 (д, J=7,8, H-C(5)), 3,34 (с, MeO), 2,93 (с, MeN).

Пример 47-6:

Тригидрохлорид (2S)-6-Амино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]капроновой кислоты (Соединение 68-6)

Соединение 68-6: 86% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,92 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,82 (д, J=8,2, 1 ar. H), 5,06 (с, H-C(5)), 3,34 (с, MeO), 2,93 (с, MeN).

Пример 47-7:

Тригидрохлорид (2S)-6-Амино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]капроновой кислоты (Соединение 68-7)

Соединение 68-7: 98% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,91 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,86 (д, J=8,1, 1 ar. H), 5,06 (д, J=7,6, H-C(5)), 3,33 (с, MeO), 2,93 (с, MeN).

Пример 47-8:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты (Соединение 68-8)

Соединение 68-8: 94% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,92 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,83 (д, J=8,0, 1 ar. H), 5,05 (д, J=4,4, H-C(5)), 3,36 (с, MeO), 2,95 (с, MeN), 1,01-0,99 (м, 2ЧCHMe).

Пример 47-9:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты (Соединение 68-9)

Соединение 68-9: 84% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,87 (с, 2 ar. H), 4,86 (д, J=8,2, H-C(5)), 3,33 (с, MeO), 2,93 (с, MeN), 0,95 (м, 2ЧCHMe).

Пример 47-10:

Дигидрохлорид (2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты (Соединение 68-10)

Соединение 68-10: 93% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,93 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,83 (д, J=8,2, 1 ar. H), 5,08 (д, J=2,2, H-C(5)), 3,36 (с, MeO), 2,95 (с, MeN), 1,07-0,94 (м, 2ЧMe).

Пример 47-11;

Дигидрохлорид (2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты (Соединение 68-11)

Соединение 68-11: 95% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,87 (с, 2 ar. H), 4,90 (д, J=7,6, H-C(5)), 3,33 (с, MeO), 2,93 (с, MeN), 1,00-0,91 (м, 2ЧMe).

Пример 47-12:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 68-12)

Соединение 68-12: 91% выход; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 6,84 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,71 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,94 (д, J=7,0, H-C(5)), 3,28 (с, MeO), 0,73-0,40 (м, 2ЧCH₂-сp).

Пример 47-13:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]глутаровой кислоты (Соединение 68-13)

Соединение 68-13: 71% выход; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 6,81 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,65 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,57 (д, J=2,6, H-C(5)), 3,34 (с, MeO), 0,72-0,42 (м, 2ЧCH₂-сp).

Пример 47-14:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]глутаровой кислоты (Соединение 68-14)

Соединение 68-14: 87% выход; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 6,82 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,70 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,79 (д, J=8,4, H-C(5)), 3,29 (с, MeO), 0,73-0,43 (м, 2ЧCH₂-сp).

Пример 47-15:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты (Соединение 68-15)

Соединение 68-15: 57% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,83 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,73 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,98 (д, J=4,0, H-C(5)), 3,32 (с, MeO), 0,92 (д, J=5,2, 2ЧCHMe), 0,75 (м, CH₂-сp), 0,38 (м, CH₂-сp).

Пример 47-16:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановая кислота (Соединение 68-16)

Соединение 68-16: 93% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,88 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,84 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,86 (д, J=7,6, H-C(5)), 3,37 (с, MeO), 0,96 (м, 2ЧCHMe), 0,79 (м, CH₂-сp), 0,47 (м, CH₂-сp).

Пример 47-17:

Дигидрохлорид (2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты (Соединение 68-17)

Соединение 68-17: 85% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,85 (с, 2 ar. H), 4,89 (д, J=6,6, H-C(5)), 3,36 (с, MeO), 0,91 (м, 2ЧMe), 0,78 (м, CH₂-сp), 0,45 (м, CH₂-сp).

Пример 47-18:

Синтез 2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]ацетиламино}уксусной кислоты (Соединение 68-18)

Раствор 86 мг (0,17 ммоль) бензилового эфира 2-{2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-ацетиламино}уксусной кислоты (соединение 38) в 10 мл метанола подвергали обработке с помощью 10 мг 10% Pd/C катализатора и смесь гидрировали при 30 ф/дюйм² и комнатной температуре в течение 2 часов 15 минут. Смесь отфильтровывали (целит) и фильтрат испаряли с получением 55 мг (77%) соединения 68-18 в виде белой пены. ¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,63 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,51 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,26 (д, J=7,2, H-C(5)), 3,19 (с, MeO), 2,37 (с, MeN).

Пример 47-19:

Синтез (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (Соединение 68-19)

Раствор 71 мг (0,11 ммоль) бензилового эфира (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (соединение 39) в 10 мл метанола подвергали обработке с помощью 10 мг 10% Pd/C катализатора и смесь гидрировали при 30 ф/дюйм² и комнатной температуре в течение 2 часов 10 минут. Смесь отфильтровывали (целит) и фильтрат испаряли с получением 56 мг (91%) соединения 68-19 в виде белой пены.

Пример 47-20:

Синтез (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (Соединение 68-19)

Раствор 88 мг (0,13 ммоль) бензилового эфира (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (соединение 40) в 10 мл метанола подвергали обработке с помощью 10 мг 10% Pd/C катализатора и смесь гидрировали при 32 ф/дюйм² и комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь отфильтровывали (целит) и фильтрат испаряли с получением 72 мг (95%) соединения 68-20 в виде белой пены.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2

Соединения формулы (Ia),

где заместители имеют следующие значения:

R₁ является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-моногидроксиалкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-дигидроксиалкилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-тригидроксиалкилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил;

азот, присоединенный к R₁, может также быть четвертичным азотом за счет двух заместителей R₁, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые определены выше, и в силу чего второй заместитель, который делает азот четвертичным, может дополнительно быть гидроксилом, оксилом (N-оксидом), а также алкоксилом;

R₂, с учетом следующего определения X, является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-моногидроксиалкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-дигидроксиалкилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-тригидроксиалкилом, C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно являетя C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алканоилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкеноилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкиноилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалканоилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алканоил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкеноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкиноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил;

R₃ является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; алкоксиалкилом, где алкокси является C₁-C₆-алкокси и алкилом является C₁-C₆-алкил; CO₂(C₁-C₆-алкилом); CO₂H; CH₂OH;

R₄, с учетом следующего определения Y, является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алканоилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкеноилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкиноилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалканоилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алканоил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкеноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкиноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил; иминометилом, формамидинилом, C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алкилом- и N,N'-диалкилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкенилом- и N,N'-диалкенилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкинилом- и N,N'-диалкинилформамидинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-N-циклоалкилалкилом- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкенилом- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкинилом- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалкилом- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил;

R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкила; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенила; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинила; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; кроме того, CH(A')CO₂B, где A' является водородом; гидроксилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; амино; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкиламино; гуанидино; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкил-CO₂B; и где B являетя водородом; C1-C30-, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; фенилом; замещенным фенилом; CH₂OCO-C₁-C₆-алкилом; CH(C₁-C₆-алкил)OCO-C₁-C₆-алкилом; CH₂OCOO-C₁-C₆-алкилом; CH(C₁-C₆-алкил)OCOO-C₁-C₆-алкилом; CH₂CON(C₁-C₆-алкил)₂; CH(C₁-C₆-алкил)CON(C₁-C₆-алкил)₂; фталидилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилом, кроме того CH(A)SO₃B, где A и B определены выше; также иминометилом, формамидинилом, C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алкилом- и N,N'-диалкилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкенилом- и N,N'-диалкенилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкинилом- и N,N'-диалкинилформамидинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-N-циклоалкилалкилом- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкенилом- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкинилом- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалкилом- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил;; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-N-арилалкенилом- и N,N'-диарилалкенилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-N-арилалкинилом- и N,N'-диарилалкинилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₇-N-алкилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкилоксикарбонил)формамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₈-N-алкенилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкенилоксикарбонил)формамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₈-N-алкинилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкинилоксикарбонил)формамидинилом; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₇-N-арилалкилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилокси предпочтительно является C₁-C₆-алкилокси; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₇-N-арилалкенилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкенилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилокси предпочтительно является C₂-C₆-алкенилокси; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₇-N-арилалкинилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкинилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилокси предпочтительно является C₂-C₆-алкинилокси; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алканоилом- и N,N'-диалканоилформамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-N-алкеноилом- и N,N'-диалкеноилформамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-N-алкиноилом- и N,N'-диалкиноилформамидинилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалканоилом- и N,N'-диарилалканоилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-N-арилалкеноил- и N,N'-диарилалкеноилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-N-арилалкиноилом- и N,N'-диарилалкиноилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил; 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илом, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илом, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-[1,3]диазепин-2-илом;

X является кислородом, серой или метиленом или группа (X-R₂) является H и

Y является кислородом или группа (Y-R₄) является H;

и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, а также основно-аддитивные соли и легкодоступные производные (например, эфиры или амиды производных аминокислот). Некоторые соединения ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2 могут существовать в различной стереохимической конфигурации и/или могут иметь более чем одну кристаллическую структуру, в частности, соединения, имеющие один или более хиральный атом углерода. Настоящее изобретение включает все эти особенные варианты осуществления, такие как диастереоизомер, энантиомеры, полиморфы, и так далее, в любой данной или требуемой смеси или в выделенной форме.

Применяемые выше различные термины имеют следующее значение, и предпочтительные варианты осуществления являются следующими:

Пунктирная линия между углеродными атомами 7 и 8 цепи морфинана обозначает то, что эти углеродные атомы могут быть ненасыщенными (двойная связь между C7 и C8) или насыщенными (одинарная связь между C7 и C8).

В этом изобретении термины алкил, алкенил и алкинил включают как разветвленные, так и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, а также моно-, ди- и тригидроксизамещенные разветвленные и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Кроме того, эти группы могут быть замещены один, два или три раза заместителями, выбранными независимо из гидрокси, галогена, нитро, циано, тиоцианато, трифторметил, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси, CO₂H, CONH₂, CO₂(C₁-C₃-алкил), CONH(C₁-C₃-алкил), CON(C₁-C₃-алкил)₂, CO(C₁-C₃-алкил); амино; (C₁-C₃-моноалкил)амино, (C₁-C₃-диалкил)амино, C₅-C₆-циклоалкиламино; (C₁-C₃-алканоил)амидо, SH, SO₃H, SO₃(C₁-C₃-алкил), SO₂(C₁-C₃-алкил), SO(C₁-C₃-алкил), C₁-C₃-алкилтио или C₁-C₃-алканоилтио. Кроме того, подходящими заместителями являются циклические группы, включая карбоциклы и гетероциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительные примеры включают от 3 до 8 атомов в кольце, выбранных из C, N, O, и S. Арил может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители могут быть выбраны независимо из гидрокси, галоген, нитро, циано, тиоцианато, трифторметил, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, CO₂H, CONH₂, CO₂(C₁-C₃-алкил), CONH(C₁-C₃-алкил), CON(C₁-C₃-алкил)₂, CO(C₁-C₃-алкил); амино; (C₁-C₃-моноалкил)амино, (C₁-C₃-диалкил)амино, C₅-C₆-циклоалкиламино; (C₁-C₃-алканоил)амидо, SH, SO₃H, SO₃(C₁-C₃-алкил), SO₂(C₁-C₃-алкил), SO(C₁-C₃-алкил), C₁-C₃-алкилтио или C₁-C₃-алканоилтио. Кроме того, подходящими заместителями являются циклические группы, включая карбоциклы и гетероциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительные примеры включают от 3 до 8 атомов в кольце, выбранных из C, N, O, и S. Термин арил определяет ароматические кольца, включающие предпочтительно от 5 до 14 атомов в кольце, и термин арил включает, кроме того, карбоциклические арильные группы, а также гетероциклические арильные группы, включающие предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Определенные выше арильные группы могут быть кроме того системами с конденсированным ядром, такими как нафтил или антраценил, или соответствующими гетероциклическими группами, включающими от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, и S. Перечисленные выше определения для алкила, алкенила, алкинила и арила применимы для всех заместителей этой заявки.

Соединения этого изобретения содержат фармацевтически и фармакологически приемлемые соли соединений формулы (Ia). Согласно этому изобретению подходят как неорганические, так и органические соли. Примерами подходящих неорганических солей для этого изобретения являются гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, фосфаты и тетрафторбораты. Возможными органическими солями являются, например, ацетаты, тартраты, лактаты, бензоаты, стеараты, памоаты, метансульфонаты, салицилаты, фумараты, малеинаты, сукцинаты, аспартаты, цитраты, оксалаты, трифторацетаты и оротаты.

Кислотно-аддитивные соли являются предпочтительными в качестве традиционных фармацевтически приемлемых аддитивных солей, особенно предпочтительными являются гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, тетрафторбораты и трифторацетаты.

Предпочтительно, чтобы X и Y являлись кислородом. Предпочтительно, чтобы R₁ являлся определенным выше алкилом, в частности, метилом или этилом, причем метил является предпочтительным, или циклоалкилалкилом, предпочтительно циклопропилметилом. Предпочтительно, чтобы R₂ не являлась H и также не являлась группой, которая образует эфирный фрагмент с X. Другие определения для R₂, в отличие от этого, приведенные в пункте 4, являются предпочтительными, в силу чего в особенности является предпочтительным определенный выше алкил, особенно предпочтительными являются метил, этил и пропил, которые являются обязательно замещенными, например, фенильной группой, например, для получения 3-фенилпропильной группы (то есть, помещенная иначе арилалкильная группа является также предпочтительной для R₂, в частности 3-фенилпропил). Особенно предпочтительно, чтобы и R₁ и R₂ являлись одновременно алкилами, в частности, или одновременно метилом, или метилом (R₁) и этилом (R₂). Кроме того, предпочтительной комбинацией R₁ и R₂ является циклоалкилалкил, в частности циклопропилметил для R₁ и арилалкил, предпочтительно фенилпропил, для R₂. Предпочтительно, чтобы R₃ и R₄ являлись в каждом случае водородом или алкилом, в силу чего в качестве алкильной группы особенно предпочтительным является метил. Кроме того, R₄ является предпочтительным в качестве C(N-Boc)(NH-Boc). R₅ и R₆ предпочтительно выбирать так, чтобы одна из них являлась H, а другая являлась радикалом, отличным от H, где предпочтительно, чтобы этот радикал не являлся галогенированным. Предпочтительно, чтобы R₅ и R₆ выбирали независимо друг от друга из водорода, CH₂COOC(CH₃)₃, CH₂COOH, CH(CH₃)COOC(CH₃), CH(CH₃)COOH, CH(CH₂Ph)COOC(CH₃)₃, CH(CH₂Ph)COOH, C(N-BoC)NH-BOC и C(NH)NH₂, в силу чего предпочтительно, чтобы R₆ являлась H и предпочтительно, чтобы R₅ являлась одной из упомянутых выше групп или H. Также предпочтительно, чтобы и R₅ и R₆ являлись H.

В особенно предпочтительном представлении, X и Y являются кислородом. Затем предпочтительно, чтобы R₁ являлся метилом и циклопропилметил, и R₂ являлся алкилом и арилалкилом, в частности метилом и 3-фенилпропилом, и R₃, R₄ и R₆ являлись водородом.

Кроме того, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются основно-аддитивные соли, включающие соли металлов, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли бериллия, соли магния, соли кальция, соли стронция, соли алюминия и соли цинка; соли аммония, такие как соли C₁-C₃₀ моноалкиламмония, соли C₁-C₃₀ диалкиламмония, соли C₁-C₃₀ триалкиламмония, соли C₁-C₃₀ тетраалкиламмония; соли C₂-C₃₀ моноалкениламмония, соли C₂-C₃₀ диалкениламмония, соли C₂-C₃₀ триалкениламмония, соли C₂-C₃₀ тетраалкениламмония; соли C₂-C₃₀ моноалкиниламмония, соли C₂-C₃₀ диалкиниламмония, соли C₂-C₃₀ триалкиниламмония, соли C₂-C₃₀ тетраалкиниламмония; соли C₄-C₃₀ моноциклоалкилалкиламмония, соли C₄-C₃₀ бициклоалкилалкиламмония, соли C₄-C₃₀ трициклоалкилалкиламмония, соли C₄-C₃₀ тетрациклоалкилалкиламмония, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил; соли C₅-C₃₀ моноциклоалкилалкениламмония, соли C₅-C₃₀ бициклоалкилалкениламмония, соли C₅-C₃₀ трициклоалкилалкениламмония, соли C₅-C₃₀ тетрациклоалкилалкениламмония, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил; соли C₅-C₃₀ моноциклоалкилалкиниламмония, соли C₅-C₃₀ бициклоалкилалкиниламмония, соли C₅-C₃₀ трициклоалкилалкиниламмония, соли C₅-C₃₀ тетрациклоалкилалкиниламмония, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил; соли C₇-C₃₀ моноарилалкиламмония, соли C₇-C₃₀ диарилалкиламмония, соли C₇-C₃₀ триарилалкиламмония, соли C₇-C₃₀ тетраарилалкиламмония, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил; соли C₈-C₃₀ моноарилалкениламмония, соли C₈-C₃₀ диарилалкениламмония, соли C₈-C₃₀ триарилалкениламмония, соли C₈-C₃₀ тетраарилалкениламмония, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил; соли C₈-C₃₀ моноарилалкиниламмония, соли C₈-C₃₀ диарилалкиниламмония, соли C₈-C₃₀ триарилалкиниламмония, соли C₈-C₃₀ тетраарилалкиниламмония, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, комбинации перечисленных выше солей аммония, и соли, полученные из гетероциклических оснований, в частности гетероциклических азотных оснований. Они включают соли, полученные из гетероциклических соединений, включающих следующие циклы: пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, азепин, гомопиперазин и азетидин.

Пункты 1-10, которые характеризуют предпочтительные варианты осуществления, относящиеся к ВАРИАНТУ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1, также остаются в силе и для ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2 и, соответственно, их содержание приводятся здесь путем ссылки на них.

Особенно предпочтительными примерами соединений ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2 являются основно-аддитивные соли и следующие конкретные примеры:

Дигидрохлорид 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]уксусной кислоты

Дигидрохлорид 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]уксусной кислоты (соединение 70 и его полиморфные формы)

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты.

К настоящему времени обнаружено, что соединения настоящего изобретения представляют собой лиганды эффективного опиоидного рецептора типа 6-аминоморфинана и являются очень перспективными для терапевтическго применения в качестве анальгетиков, в качестве иммуномодуляторов с иммуностимулирующим или иммунодепрессивным действием, в качестве противораковых средств, ингибиторов воспаления, в качестве противоревматических средств, диуретиков, анорексигенных средств, в качестве средства против диареи, болеутоляющих средств или в качестве веществ с нейропротективным действием.

Поэтому соединения, упоминаемые в пунктах формулы изобретения, принципиально могут применяться для лечения боли, функциональных кишечных заболеваний, таких как боль в животе, непроходимость кишечника (илеус) или стойкий запор, для лечения млекопитающих, в частности людей, для лечения болезни Рейно, для лечения жалоб, связанных с вазоконстрикцией, для лечения дисменореи, стенокардии, инфаркта, эмфиземы, бронхоспазмов, хронического обструктивного бронхита, ревматических болей, нефроза, нефрита в сочетании с ревматизмом, для лечения новообразований, феохромоцитомы, болезни Аддисона, цирроза печени, хронического воспаления малых и больших кишок (например, синдрома раздражённой толстой кишки - раздражения кишечника, язвенного колита, болезни Крона), наркотической абстиненции, например, в случае опиатов, кокаина или алкоголя, или для лечения психических заболеваний, таких как дисфория или шизофрения.

Соединения этого изобретения являются удобными для применения для получения лекарственного средства для лечения боли, включая острую и хроническую боль опорно-двигательного аппарата, такую как боль в шее, спине, бедре, колене, плече или мышечно-лицевая боль, лечения комплексных местных болевых синдромов, фантомной боли, лицевой невралгии, ревматолгии, онкологической боли, боли при ожогах, боли после травм, боли вследствие хронического воспаления, висцералгии, головных болей, таких как, например, сдавливающие головные боли, затылочная боль или мигрень, боли после центральных повреждений, таких как, например, повреждение параплегии или теламическое повреждение, невралгической боли, такой как опоясывающий лишай, боль после опоясывающего лишая, ишемической боли, такой как стенокардия или периферическое окклюзионное артериальное заболевание, послеоперационной боли, невропатической боли, такой как боль при диабетической невропатии, боль после вирусной инфекции или боль после повреждения нерва.

Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые содержат соединение этого изобретения и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым веществом носителя, являются подходящими для лечения указанных в описании изобретения состояний.

Применение согласно изобретению включает применение в качестве болеутоляющего, иммуномоделирующего, противоракового, антипролиферативного, противовоспалительного, противоревматического, мочегонного, анорексигенного, антидиарейного, обезболивающего, нейропротективного активного вещества и в качестве активного вещества для предотвращения и лечения непроходимости кишечника (илеуса).

Предпочтительные варианты применения относятся к получению лекарственного средства для лечения боли, функциональных кишечных заболеваний, болезни Рейно, для лечения жалоб, связанных с вазоконстрикцией, стенокардией, инфарктом, эмфиземой, бронхоспазмов, хроническим обструктивным бронхитом, ревматической боли (включая ревматоидный артрит, артроз, остеоартрит, спондилез, люмбаго, красную волчанку, позвоночную артропатию), нефроза, нефрита в сочетании с ревматизмом, для лечения новообразования, рака, феохромоцитомы, болезни Аддисона, цирроза печени, хронического воспаления малых и больших кишок (например, синдрома раздражённой толстой кишки - раздражения кишечника, язвенного колита, болезни Крона), для лечения наркомании, психических заболеваний, эректильной дисфункции и/или для подавления отторжения трансплантатов после трансплантации на млекопитающих, в частности, на людях.

Было также наожиданно обнаружено, что соединения этого изобретения не способны или только способны в небольшой степени преодолевать гематоэнцефалический барьер, и поэтому они особенно подходят для применения в качестве периферийных эффективных терапевтических средств, например в качестве лекарственных средств для лечения боли, терапии ревматизма, подавления отторжения органа после трансплантации на млекопитающих, в частности, людях, и также для лечения эректильных нарушений. Ограниченный доступ в центральную нервную систему сопровождается значильно пониженной степенью побочных эффектов по сравнению с побочными эффектами, вызываемыми ЦНС, такими как, например, тошнота, рвота, седативный эффект, головокружение, спутанность сознания, угнетение дыхания и маниакальный синдром.

Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения этого изобретения имеют очень длительный эффективный болеутоляющий период. Это позволяет применять более низкую дозу и менее частое введение лекарственного средства, что приводит к более низкой степени побочных эффектов и токсичности, а также к более высокой готовности пациентов принимать лекарственное средство.

Когда соединение существует более чем в одной различимой кристалографической форме, его называют полиморфным. Полиморфизм часто возникает в результате конкретных условий обработки, используемых при синтезе соединения. При фармацевтических применениях полиморфное состояние (форма) может сильно влиять на физические (например, растворимость), химические (например, стабильность) и биологические (например, биологическая усвояемость) свойства соединения.

Соединение 70 получали в различных кристаллографических формах. При синтезе, описанном в примере 49a, соединение 70 кристаллизовалось из 96% этанола в виде моногидрата этанолата в высококристаллической модификации (форма A), которая доказывается с помощью порошковой рентгенографии (фиг.1, верхняя кривая). Эта порошковая рентгенограмма согласуется с вычисленной рентгенограммой (фиг.1, нижняя кривая) из CIF базы данных рентгеноструктурного анализа соединения 70 из примера 49a (фиг.2).

Удивительно, но соединение 70 было получено в той же самой модификации (форма A), идентифицированной на рентгенограмме (фиг.3), когда его синтезировали с помощью следующей описанной в примере 49b альтернативной методики.

В примере 50a исследовали термическое поведение соединения 70 (форма A). Термогравиметрия соединения 70 (форма A) показывает потерю массы приблизительно выше 125°C (фиг.4, верхняя кривая). Дифференциальная сканирующая калориметрия обнаруживает фазовый переход приблизительно при 165°C (фиг.4, нижняя кривая), выше которого соединение 70 существует в аморфной модификации (форма B), показанной на порошковой ренгенограмме (фиг.5). Удивительно, но эта форма B может быть превращена в форму A путем ее обработки 96% этанолом с последующим испарением (пример 50b, фиг.6).

В примерах 50c-50j показаны кристаллографические эффекты обработки соединения 70 (форма A) различными растворителями: соединение 70 обрабатывали водой (пример 50c), метанолом (пример 50d), н-пропанолом (пример 50e) и изопропанолом (пример 50f), соответственно, и затем испаряли. Обработка водой приводила к аморфной форме C (фиг.7). Форма C уже не содержит этанол, как показано с помощью ¹H-ЯМР. Обработка формы A метанолом давала аморфную форму D (фиг.8) соединения 70. Для сравнения, обработка и н-пропанолом (фиг.9) и изопропанолом (фиг.10) приводила к форме A соединения 70. Удивительно, но обработка аморфной формы C (полученной при обработке водой) давала опять кристаллическую форму A соединения 70 (пример 50g, фиг.11). Аналогичный результат был получен для аморфной формы D (полученной при обработке метанолом, пример 50h, фиг.12). Дополнительные пики на порошковой дифрактограмме соединения 70, полученного как описано в примере 50e (обработка н-пропанолом, фиг.9) возникают в результате небольших кристаллографических неоднородностей. Удивительно, но эти дополнительные пики исчезают после обработки неоднородного материала 96% этанолом с последующим испарением (пример 50i, фиг.13). Обработка соединения 70, полученного как описано в примере 5Of (обработка изопропанолом), с помощью 96% этанола с последующим испарением давала опять форму A (пример 50j, фиг.14).

Соединения ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2 могут быть получены способами, известными для специалиста средней квалификации, например, раскрытыми в патентном документе WO 03/51888, и выше в описании, относящемуся к ВАРИАНТУ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1.

Далее описывается вариант восстановительного аминирования 6-кето соединений с помощью третбутиловых эфиров аминокислот (смотрите ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1) для синтеза третбутиловых эфиров (предшественников соединений ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2), определенных в пункте 31 формулы изобретения:

Азиды (формула (II)) взаимодействуют с соединениями фосфора (формула (III)) в таких растворителях как ТГФ, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и ДМФ, с образованием фосфорсодержащих иминов формулы (IV) (реакция Штаудингера).

Взаимодействие фосфорсодержащих иминов формулы (IV) с 6-кето соединениями формулы V (реакция аза-Виттига) приводит к образованию иминов (формула (VI)).

имины формулы (VI) восстанавливают гидридами, как раскрыто в патентном документе WO 03/51888 и выше в описании в ВАРИАНТЕ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1, с образованием эфиров (формула (VII)), которые эквивалентны эфирам аминокислот формулы (Ia).

Следующие примеры синтезов иллюстрируют изобретение, определяемое в ВАРИАНТЕ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2:

Пример 48:

Дигидрохлорид 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]уксусной кислоты (Соединение 69)

Соединение 69: 99% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,91 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,82 (д, J=8,2, 1 ar. H), 5,06 (д, J=3,0, H-C(5)), 3,92 (м, NHCH₂), 3,36 (с, MeO), 2,95 (с, MeN).

Пример 49a:

Гидрат этанолат дигидрохлорида 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]уксусной кислоты (Соединение 70×H₂O×EtOH, форма A)

Соединение 70: 81% выход; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 6,84 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,70 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,98 (д, J=7,2, H-C(5)), 4,05 (д, J=17,0, NHCH₂), 3,86 (д, J=17,0, NHCH₂), 3,44 (кв, J=7,0, CH₃CH₂OH), 3,27 (с, MeO), 2,85 (с, MeN), 1,06 (т, J=7,0, CH₃CH₂OH). Порошковая рентенограмма приведена на фиг.1. Монокристалл получали медленным испарением раствора соединения 70 в 96% этаноле. Стереоизображение молекулы, созданное с помощью программы ORTEP, приведено на фиг.2.

Пример 49b:

Альтернативный синтез гидрата этанолата дигидрохлорида 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]уксусной кислоты (Соединение 70×H₂O×EtOH, форма A)

Смесь 1 ммоль гидрохлорида 14-О-метилоксиморфона, 2 ммоль глицина и 4 мл безводного метанола перемешивали в инертной атмосфере при комнатной температуре. После добавления 1 ммоль цианборгидрида натрия, смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции, смесь фильтровали, и фильтрат испаряли. Остаток осаждали из различных смесей метанола, этанола и пропанола. Неочищенный продукт отделяли и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (хроматография с обращённой фазой; YMC Gel ODS AQ, 20 мкм; 0,1% муравьиная кислота/метанол). Полученный водный раствор испаряли досуха, остаток обрабатывали 1 M HCI и опять испаряли досуха. Эту процедуру повторяли три раза. Окончательно полученный остаток растворяли в этаноле, и продукт осаждали с помощью третбутилметилового эфира.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 6,79 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,70 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,90 (д, J=7,2, H-C(5)), 4,09 (д, J=17,2, NHCH₂), 3,90 (д, J=17,2, NHCH₂), 3,44 (кв, J=7,0, CH₃CH₂OH), 3,25 (с, MeO), 2,84 (д, J=3,8, MeN), 1,05 (т, J=7,0, CH₃CH₂OH). Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.3.

Пример 50a:

Соединение 70 форма A (80 мг материала из примера 49a) нагревали до 170°C в течение 1 часа с получением соединение 70 формы B. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.5.

Пример 50b:

Соединение 70 форма B (25 мг материала из примера 50a) обрабатывали 2 мл 96% этанола и испаряли при комнатной температуре с получением соединения 70 формы A. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.6.

Пример 50c:

Соединение 70 форма A (50 мг материала из примера 49a) обрабатывали водой и испаряли при комнатной температуре с получением соединения 70 форма C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 6,79 (д, J=8,0, 1 ar. H), 6,70 (д, J=8,0, 1 ar. H), 4,90 (д, J=7,0, H-C(5)), 4,06 (д, J=17,0, NHCH₂), 3,89 (д, J=17,0, NHCH₂), 3,25 (с, MeO), 2,84 (с, MeN).

Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.7.

Пример 50d:

Соединение 70 форма A (80 мг материала из примера 49a) обрабатывали метанолом и испаряли при комнатной температуре с получением соединения 70 форма D. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.8.

Пример 50e:

Соединение 70 форма A (80 мг материала из примера 49a) обрабатывали н-пропанолом и испаряли при комнатной температуре с получением соединения 70 форма A. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.9.

Пример 50f:

Соединение 70 форма A (80 мг материала из примера 49a) обрабатывали изопропанолом и испаряли при комнатной температуре с получением соединения 70 форма A. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.10.

Пример 50g:

Соединение 70 форма C (25 мг материала из примера 50c) обрабатывали этанолом и испаряли при комнатной температуре с получением соединения 70 форма A. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.11.

Пример 50h:

Соединение 70 форма D (25 мг материала из примера 50d) обрабатывали этанолом и испаряли при комнатной температуре с получением соединения 70 форма A. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.12.

Пример 50i:

Соединение 70 форма A (25 мг материала из примера 50e) обрабатывали этанолом и испаряли при комнатной температуре с получением соединения 70 форма A. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.13.

Пример 50j:

Соединение 70 форма A (25 мг материала из примера 50e) обрабатывали этанолом и испаряли при комнатной температуре с получением соединения 70 форма A. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.14.

Пример 51:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 71)

Соединение 71: 46% выход; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 6,80 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,64 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,97 (д, J=3,2, H-C(5)), 3,31 (с, MeO), 2,87 (с, MeN), 1,52 (д, J=7,0, NHCHMe).

Пример 52:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты (Соединение 72)

Соединение 72: 56% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 6,90 (д, J=8,2, 1 ar. H), 6,85 (д, J=8,2, 1 ar. H), 4,88 (д, J=7,2, H-C(5)), 3,33 (с, MeO), 2,93 (с, MeN), 1,56 (д, J=7,2, NHCHMe).

Пример 53:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты (Соединение 73)

Соединение 73: 79% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 7,44-7,37 (м, 5 ar. H), 6,90 (д, J=8,4, 1 ar. H), 6,81 (д, J=8,4, 1 ar. H), 4,93 (дд, ³J=3,2, ⁴J=1,2, H-C(5)), 4,28 (т, J=7,0, NHCH), 3,29 (с, MeO), 2,93 (с, MeN).

Пример 54:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты (Соединение 74)

Соединение 74: 54% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 7,24 (с, 5 ar. H), 6,83 (д, J=8,1, 1 ar. H), 6,78 (д, J=8,1, 1 ar. H), 4,80 (д, J=7,5, H-C(5)), 4,37 (т, J=6,9, NHCH), 3,21 (с, MeO), 2,86 (с, MeN).

Пример 55:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (Соединение 75)

Соединение 75: 97% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 7,25 (д, J=8,4, 2 ar. H), 6,90 (д, J=8,4, 2 ar. H), 6,87 (д, J=8,5, 1 ar. H), 6,78 (д, J=8,5, 1 ar. H), 4,87 (д, J=2,4, H-C(5)), 4,21 (т, J=6,8, NHCH), 3,25 (с, MeO), 2,91 (с, MeN).

Пример 56:

Дигидрохлорид (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (Соединение 76)

Соединение 76: 55% выход; ¹H-ЯМР (D₂O): 7,18 (д, J=8,4, 2 ar. H), 6,92 (д, J=8,5, 1 ar. H), 6,85 (д, J=8,5, 1 ar. H), 6,75 (д, J=8,4, 2 ar. H), 4,87 (д, J=7,8, H-C(5)), 4,36 (дд, J=5,4, J=5,8, NHCH), 3,28 (с, MeO), 2,90 (с, MeN).

Пример 57a:

Третбутиловый эфир 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]уксусной кислоты (Соединение 77) и третбутиловый эфир 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]уксусной кислоты (Соединение 78)

Реакцию проводили при комнатной температуре в атмосфере аргона. Растворяли 4,40 г трифенилфосфина в 25 мл безводного ТГФ и медленно обрабатывали раствором 2,3 мл третбутилазидоацетата в 5 мл безводного ТГФ, в результате чего выделялся азот. Смесь перемешивали в течение 1 часа и затем обрабатывали 3,01 г гидробромида 14-O-метилоксиморфона и 1,5 мл триэтиламина. Через 23 часа растворитель отгоняли, остаток растворяли в 30 мл безводного метанола и обрабатывали 0,50 г NaCNBH₃. Смесь перемешивали в течение 24 часов (окончание реакции контролировали с помощью ТЖХ), затем обрабатывали 5 мл воды и испаряли. Остаток обрабатывали 200 мл воды и 5 мл концентрированного раствора NH₄OH и экстрагировали дихлорметаном (1Ч100 мл, 3Ч50 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (200 мл), сушили над Na₂SO₄, и испаряли с получением 7,88 г оранжевого масла, которое нагревали с обратным холодильником с 25 мл диэтиловвого эфира с образованием белого осадка (трифенилфосфин оксида). Смесь фильтровали, фильтрат испаряли и остаток (4,42 г оранжевого масла) отделяли и очищали с помощью высокоэффективной флэш-хроматографии (силикагель; дихлорметан/метанол/концентрированный раствор NH₄OH).

Соединение 78: 1,09 г (33%); ¹H-ЯМР (CDCl₃): согласуются с опубликованными данными (WO 03/51888).

Пример 57b:

Третбутиловый эфир 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]уксусной кислоты (Соединение 77) и третбутиловый эфир 2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]уксусной кислоты (Соединение 78)

Реакцию проводили в атмосфере аргона. Обрабатывали 4,90 г полимерсвязанного трифенилфосфина (около 3 ммоль/г) с помощью 100 мл безводного ТГФ и давали возможность ему набухнуть в течение 16 часов. Растворяли 4,2 мл третбутилазидоацетата в 20 мл безводного ТГФ и добавляли медленно к смеси, которую нагревали до 30°C, в результате чего выделялся азот. Смесь перемешивали в течение 4,5 часов, смолу отфильтровывали и промывали безводным ТГФ (20 мл) и безводным метанолом (20 мл). Смолу переносили в 3-горлую круглодонную колбу, обрабатывали с помощью 100 мл безводного ТГФ, 1,50 г гидробромида 14-О-метилоксиморфона и 0,6 мл триэтиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение около 2 часов и хранили при комнатной температуре в течение ночи. Смолу отфильтровывали, промывали 50 мл безводного метанола, и фильтрат испаряли. Остаток растворяли в 35 мл безводного метанола и обрабатывали с помощью 0,35 г NaCNBH₃. Смесь перемешивали в течение 22 часов при комнатной температуре (окончание реакции контролировали с помощью ТЖХ), затем обрабатывали 5 мл воды и испаряли. Остаток обрабатывали 150 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (1Ч100 мл, 3Ч50 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (200 мл), сушили над Na₂SO₄ и испаряли с получением 1,35 г оранжевого масла, которое отделяли и очищали с помощью высокоэффективной флэш-хроматографии (силикагель; дихлорметан/метанол/концентрированный раствор NH₄OH).

Соединение 78: 0,61 г (37%); ¹H-ЯМР (CDCl₃): согласуются с опубликованными данными (WO 03/51888).

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 3

Соединение формулы (VIII)

где заместители имеют следующие значения:

R₁ является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-моногидроксиалкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-дигидроксиалкилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-тригидроксиалкилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил;

азот, присоединенный к R₁, может также быть четвертичным азотом за счет двух заместителей R₁, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые определены выше, и в силу чего второй заместитель, который делает азот четвертичным, может дополнительно быть гидроксилом, оксилом (N-оксидом), а также алкоксилом;

R₂, с учетом следующего определения X, является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-моногидроксиалкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-дигидроксиалкилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-тригидроксиалкилом, C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил, C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно являетя C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алканоилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкеноилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкиноилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалканоилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алканоил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкеноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкиноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил,

R₃ является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; алкоксиалкилом, где алкокси является C₁-C₆-алкокси и алкилом является C₁-C₆-алкил; CO₂(C₁-C₆-алкилом); CO₂H; CH₂OH,

R₄, с учетом следующего определения Y, является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил, C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алканоилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкеноилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкиноилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалканоилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алканоил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкеноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкиноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил; иминометилом, формамидинилом, C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алкилом- и N,N'-диалкилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкенилом- и N,N'-диалкенилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкинилом- и N,N'-диалкинилформамидинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-N-циклоалкилалкилом- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкенилом- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкинилом- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалкилом- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил;

R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкила; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенила; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинила; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; кроме того, CH(A')CO₂B, где A' является водородом; гидроксилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил, C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; амино; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкиламино; гуанидино; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкил-CO₂B; и где B являетя водородом; C1-C30-, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил, C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; фенилом; замещенным фенилом; CH₂OCO-C₁-C₆-алкилом; CH(C₁-C₆-алкил)OCO-C₁-C₆-алкилом; CH₂OCOO-C₁-C₆-алкилом; CH(C₁-C₆-алкил)OCOO-C₁-C₆-алкилом; CH₂CON(C₁-C₆-алкил)₂; CH(C₁-C₆-алкил)CON(C₁-C₆-алкил)₂; фталидилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилом, кроме того CH(A)SO₃B, где A и B определены выше; также иминометилом, формамидинилом, C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алкилом- и N,N'-диалкилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкенилом- и N,N'-диалкенилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкинилом- и N,N'-диалкинилформамидинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-N-циклоалкилалкилом- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкенилом- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкинилом- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалкилом- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил, C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-N-арилалкенилом- и N,N'-диарилалкенилформамидилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-N-арилалкинилом- и N,N'-диарилалкинилформамидилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₇-N-алкилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкилоксикарбонил)формамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₈-N-алкенилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкенилоксикарбонил)формамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₈-N-алкинилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкинилоксикарбонил)формамидинилом; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₇-N-арилалкилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилокси предпочтительно является C₁-C₆-алкилокси; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₇-N-арилалкенилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкенилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилокси предпочтительно является C₂-C₆-алкенилокси; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₇-N-арилалкинилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкинилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилокси предпочтительно является C₂-C₆-алкинилокси; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алканоилом- и N,N'-диалканоилформамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-N-алкеноил- и N,N'-диалкеноилформамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-N-алкиноилом- и N,N'-диалкиноилформамидинилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалканоилом- и N,N'-диарилалканоилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-N-арилалкеноилом- и N,N'-диарилалкеноилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-N-арилалкиноилом- и N,N'-диарилалкиноилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил; 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илом, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илом, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-[1,3]диазепин-2-илом;

и остатки, выбранные из следующей группы (IIa): (C₁-C₃₀-алкил)CO₂B, где алкилом является предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B, где алкенилом является предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₂-C₃₀-алкинил)CO₂B, где алкинилом является предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CО₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

[(C₁-C₃₀-алкил)CO₂B]CO₂B, где алкилом является предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B]CO₂B, где алкенилом является предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₂-C_3O-алкинил)CO₂B]CO₂B, где алкинилом является предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₇-C₃₀- арилалкил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₁-C₃₀-алкил)CONH₂]CO₂B, где алкилом является предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₂-C₃₀-алкенил)CONH₂]CO₂B, где алкенилом является предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₂-C₃₀-алкинил)CONH₂]CO₂B, где алкинилом является предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₇-C₃₀-арилалкил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₈-C₃₀-арилалкенил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₈-C₃₀-арилалкинил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₁-C₃₀-алкил-S-A")CO₂B, где алкилом является предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₂-C₃₀-алкенил-S-A")CO₂B, где алкенилом является предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₂-C₃₀-алкинил-S-A")CO₂B, где алкинилом является предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил-S-A")CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил-S-A")CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил-S-A")CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил-S-A")CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил-S-A")CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил-S-A")CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; где B определено выше и A" является H; C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀-арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₃-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; n=1-30 (CHDCONH)_nCHDCO₂B, где D является H; C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀-арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₁-C₃₀-алкил)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; (C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; (C₂-C₃₀-алкинил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил, (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил, (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил, (C₇-C₃₀-арилалкил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил, (C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил, (C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил,

(C₁-C₃₀-алкил)CONH₂, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом, (C₂-C₃₀-алкенил)CONH₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом, (C₂-C₃₀-алкинил)CONH₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом, (C₄-C₃₀- циклоалкилалкил)CONH₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил, (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CONH₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил, (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CONH₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил, (C₇-C₃₀-арилалкил)CONH₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил, (C₈-C₃₀-арилалкенил)CONH₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил, (C₈-C₃₀-арилалкинил)CONH₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил, где B определена выше, (C₁-C₃₀-алкил)SO₃A", предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом, (C₁-C₃₀-алкенил)SO₃A", предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом, (C₁-C₃₀-алкинил)SO₃A", предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом, (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)SO³A", где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил, (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)SO₃A", где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил, (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)SO₃A", где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил, (C₇-C₃₀-арилалкил)SO₃A", где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12 более предпочтительно C1-C6 алкил, (C₈-C₃₀-арилалкенил)SO₃A", где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил, (C₈-C₃₀-арилалкинил)SO₃A", где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил, (C₁-C₃₀-алкил)PO(OA")₂, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом, (C₂-C₃₀-алкенил)PO(OA")₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; (C₂-C₃₀-алкинил)PO(OA")₂, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом, (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)PO(OA")₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)PO(OA")₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C2-C27-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил, (C₅-C₃₀- циклоалкилалкинил)PO(OA")₂, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)PO(OA")₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)PO(OA")₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил, (C₈-C₃₀-арилалкинил)PO(OA")₂, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил, где A" является H, C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀-арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил, C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил,

где, по меньшей мере, одну из R₅ и R₆ выбирают из группы (IIa),

и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, а также основно-аддитивные соли и легкодоступные производные (например, эфиры или амиды производных аминокислот). Некоторые соединения ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 3 могут существовать в различной стереохимической конфигурации и/или могут иметь более чем одну кристаллическую структуру, в частности, соединения, имеющие один или более хиральный атом углерода. Настоящее изобретение включает все эти особенные варианты осуществления, такие как диастереоизомер, энантиомеры, полиморфы, и так далее, в любой данной или требуемой смеси или в выделенной форме.

Применяемые выше различные термины имеют следующее значение, и предпочтительные варианты осуществления являются следующими:

Пунктирная линия между углеродными атомами 7 и 8 цепи морфинана обозначает то, что эти углеродные атомы могут быть ненасыщенными (двойная связь между C7 и C8) или насыщенными (одинарная связь между C7 и C8).

В этом изобретении термины алкил, алкенил и алкинил включают как разветвленные, так и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, а также моно-, ди- и тригидроксизамещенные разветвленные и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Кроме того, эти группы могут быть замещены один, два или три раза заместителями, выбранными независимо из гидрокси, галогена, нитро, циано, тиоцианато, трифторметила, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, CO₂H, CONH₂, CO₂(C₁-C₃-алкил), CONH(C₁-C₃-алкил), CON(C₁-C₃-алкил)₂, CO(C₁-C₃-алкил); амино; (C₁-C₃-моноалкил)амино, (C₁-C₃-диалкил)амино, C₅-C₆-циклоалкиламино; (C₁-C₃-алканоил)амидо, SH, SO₃H, SO₃(C₁-C₃-алкил), SO₂(C₁-C₃-алкил), SO(C₁-C₃-алкил), C₁-C₃-алкилтио или C₁-C₃-алканоилтио. Кроме того, подходящими заместителями являются циклические группы, включая карбоциклы и гетероциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительные примеры включают от 3 до 8 атомов в кольце, выбранных из C, N, O, и S. Арил может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители могут быть выбраны независимо из гидрокси, галоген, нитро, циано, тиоцианато, трифторметила, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, CO₂H, CONH₂, CO₂(C₁-C₃-алкил), CONH(C₁-C₃-алкил), CON(C₁-C₃-алкил)₂, CO(C₁-C₃-алкил); амино; (C₁-C₃-моноалкил)амино, (C₁-C₃-диалкил)амино, C₅-C₆-циклоалкиламино; (C₁-C₃-алканоил)амидо, SH, SO₃H, SO₃(C₁-C₃-алкил), SO₂(C₁-C₃-алкил), SO(C₁-C₃-алкил), C₁-C₃-алкилтио или C₁-C₃-алканоилтио. Кроме того, подходящими заместителями являются циклические группы, включая карбоциклы и гетероциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительные примеры включают от 3 до 8 атомов в кольце, выбранных из C, N, O, и S. Термин арил определяет ароматические кольца, включающие предпочтительно от 5 до 14 атомов в кольце, и термин арил включает, кроме того, карбоциклические арильные группы, а также гетероциклические арильные группы, включающие предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Определенные выше арильные группы могут быть кроме того системами с конденсированным ядром, такими как нафтил или антраценил, или соответствующими гетероциклическими группами, включающими от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, и S. Перечисленные выше определения для алкила, алкенила, алкинила и арила применимы для всех заместителей этой заявки.

Соединения этого изобретения содержат фармацевтически и фармакологически приемлемые соли соединений формулы (I). Согласно этому изобретению, подходят как неорганические, так и органические соли. Примерами подходящих неорганических солей для этого изобретения являются гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, фосфаты и тетрафторбораты. Возможными органическими солями являются, например, ацетаты, тартраты, лактаты, бензоаты, стеараты, памоаты, метансульфонаты, салицилаты, фумараты, малеинаты, сукцинаты, аспартаты, цитраты, оксалаты, трифторацетаты и оротаты.

Кислотно-аддитивные соли являются предпочтительными в качестве традиционных фармацевтически приемлемых аддитивных солей, особенно предпочтительными являются гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, тетрафторбораты и трифторацетаты. Предпочтительно X и Y являются кислородом. Предпочтительно, чтобы R₁ являлся определенным выше алкилом, в частности, метилом или этилом, причем метил является предпочтительным, или циклоалкилалкилом, предпочтительно циклопропилметилом. Предпочтительно, чтобы R₂ не являлась H и также не являлась группой, которая образует эфирный фрагмент с X. Другие определения для R₂, в отличие от этого, приведенные в пункте 18 являются предпочтительными, в силу чего в особенности является предпочтительным определенный выше алкил, особенно предпочтительными являются метил, этил и пропил, которые являются обязательно замещенными, например, фенильной группой, например, для получения 3-фенилпропильной группы (то есть, помещенная иначе арилалкильная группа является также предпочтительной для R₂, в частности 3-фенилпропил). Особенно предпочтительно, чтобы R₁ и R₂ обе являлись одновременно алкилами, в частности или одновременно метилом, или метилом (R₁) и этилом (R₂). Кроме того, предпочтительной комбинацией R₁ и R₂ является циклоалкилалкил, в частности циклопропилметил для R₁ и арилалкил, предпочтительно фенилпропил, для R₂. Предпочтительно, чтобы R₃ и R₄ являлись в каждом случае водородом или алкилом, в силу чего в качестве алкильной группы особенно предпочтительным является метил. Кроме того, R₄ является предпочтительным в качестве C(N-Boc)(NH-Boc). R₅ и R₆ предпочтительно выбирать так, чтобы одна из них являлась H, а другая являлась радикалом, отличным от H, где предпочтительно, чтобы этот радикал не являлся галогенированным.

В особенно предпочтительном представлении, X и Y являются кислородом. Затем предпочтительно, чтобы R₁ являлся метилом и циклопропилметилом, и R₂ являлся алкилом и арилалкилом, в частности метилом и 3-фенилпропилом, и R₃, R₄ и R₆ являлись водородом.

Пункты 1-10, идентифицирующие предпочтительные варианты осуществления, относящиеся к ВАРИАНТУ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1, также остаются в силе и для ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 3 и, соответственно, их содержание приводятся здесь путем ссылки на них.

Кроме того, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются основно-аддитивные соли, включающие соли металлов, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли бериллия, соли магния, соли кальция, соли стронция, соли алюминия и соли цинка; соли аммония, такие как соли C₁-C₃₀ моноалкиламмония, соли C₁-C₃₀ диалкиламмония, соли C₁-C₃₀ триалкиламмония, соли C₁-C₃₀ тетраалкиламмония; соли C₂-C₃₀ моноалкениламмония, соли C₂-C₃₀ диалкениламмония, соли C₂-C₃₀ триалкениламмония, соли C₂-C₃₀ тетраалкениламмония; соли C₂-C₃₀ моноалкиниламмония, соли C₂-C₃₀ диалкиниламмония, соли C₂-C₃₀ триалкиниламмония, соли C₂-C₃₀ тетраалкиниламмония; соли C₄-C₃₀ моноциклоалкилалкиламмония, соли C₄-C₃₀ бициклоалкилалкиламмония, соли C₄-C₃₀ трициклоалкилалкиламмония, соли C₄-C₃₀ тетрациклоалкилалкиламмония, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил; соли C₅-C₃₀ моноциклоалкилалкениламмония, соли C₅-C₃₀ бициклоалкилалкениламмония, соли C₅-C₃₀ трициклоалкилалкениламмония, соли C₅-C₃₀ тетрациклоалкилалкениламмония, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил; соли C₅-C₃₀ моноциклоалкилалкиниламмония, соли C₅-C₃₀ бициклоалкилалкиниламмония, соли C₅-C₃₀ трициклоалкилалкиниламмония, соли C₅-C₃₀ тетрациклоалкилалкиниламмония, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил; соли C₇-C₃₀ моноарилалкиламмония, соли C₇-C₃₀ диарилалкиламмония, соли C₇-C₃₀ триарилалкиламмония, соли C₇-C₃₀ тетраарилалкиламмония, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил; соли C₈-C₃₀ моноарилалкениламмония, соли C₈-C₃₀ диарилалкениламмония, соли C₈-C₃₀ триарилалкениламмония, соли C₈-C₃₀ тетраарилалкениламмония, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил; соли C₈-C₃₀ моноарилалкиниламмония, соли C₈-C₃₀ диарилалкиниламмония, соли C₈-C₃₀ триарилалкиниламмония, соли C₈-C₃₀ тетраарилалкиниламмония, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, комбинации перечисленных выше солей аммония, и соли, полученные из гетероциклических оснований, в частности гетероциклических азотных оснований. Они представляют собой соли, полученные из гетероциклических соединений, включающие следующие циклы: пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, азепин, гомопиперазин и азетидин.

Соединения ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 3 могут быть синтезированы способами, известными для специалиста средней квалификации, раскрытыми в экспериментальной части патентного документа WO 03/51888, при соответствующем рассмотрении способов синтеза, раскрытых в публикации Parra et al., Eur.J.Org.Chem. 2003, 1386-1388.

К настоящему времени обнаружено, что соединения настоящего изобретения представляют собой лиганды эффективного опиоидного рецептора типа 6-аминоморфинана и являются очень перспективными для терапевтическго применения в качестве анальгетиков, в качестве иммуномодуляторов с иммуностимулирующим или иммунодепрессивным действием, в качестве противораковых средств, ингибиторов воспаления, в качестве противоревматических средств, диуретиков, анорексигенных средств, в качестве средства против диареи, болеутоляющих средств или в качестве веществ с нейропротективным действием.

Поэтому соединения, упоминаемые в пунктах формулы изобретения, принципиально могут применяться для лечения боли, функциональных кишечных заболеваний, таких как боль в животе, непроходимость кишечника (илеус) или стойкий запор, для лечения млекопитающих, в частности людей, для лечения болезни Рейно, для лечения жалоб, связанных с вазоконстрикцией, для лечения дисменореи, стенокардии, инфаркта, эмфиземы, бронхоспазмов, хронического обструктивного бронхита, ревматических болей, нефроза, нефрита в сочетании с ревматизмом, для лечения новообразований, феохромоцитомы, болезни Аддисона, цирроза печени, хронического воспаления малых и больших кишок (например, синдрома раздражённой толстой кишки - раздражения кишечника, язвенного колита, болезни Крона), наркотической абстиненции, например, в случае опиатов, кокаина или алкоголя, или для лечения психических заболеваний, таких как дисфория или шизофрения.

Соединения этого изобретения являются удобными для применения для получения лекарственного средства для лечения боли, включая острую и хроническую боль опорно-двигательного аппарата, такую как боль в шее, спине, бедре, колене, плече или мышечно-лицевая боль, лечения комплексных местных болевых синдромов, фантомной боли, лицевой невралгии, ревматолгии, онкологической боли, боли при ожогах, боли после травм, боли вследствие хронического воспаления, висцералгии, головных болей, таких как, например, сдавливающие головные боли, затылочная боль или мигрень, боли после центральных повреждений, таких как, например, повреждение параплегии или теламическое повреждение, невралгической боли, такой как опоясывающий лишай, боль после опоясывающего лишая, ишемической боли, такой как стенокардия или периферическое окклюзионное артериальное заболевание, послеоперационной боли, невропатической боли, такой как боль при диабетической невропатии, боль после вирусной инфекции или боль после повреждения нерва.

Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые содержат соединение этого изобретения и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым веществом носителя, являются подходящими для лечения указанных в описании изобретения состояний.

Применение согласно изобретению включает применение в качестве болеутоляющего, иммуномоделирующего, противоракового, антипролиферативного, противовоспалительного, противоревматического, мочегонного, анорексигенного, антидиарейного, обезболивающего, нейропротективного активного вещества и в качестве активного вещества для предотвращения и лечения непроходимости кишечника (илеуса).

Предпочтительные варианты применения относятся к получению лекарственного средства для лечения боли, функциональных кишечных заболеваний, болезни Рейно, для лечения жалоб, связанных с вазоконстрикцией, стенокардией, инфарктом, эмфиземой, бронхоспазмов, хроническим обструктивным бронхитом, ревматической боли (включая ревматоидный артрит, артроз, остеоартрит, спондилез, люмбаго, красную волчанку, позвоночную артропатию), нефроза, нефрита в сочетании с ревматизмом, для лечения новообразования, рака, феохромоцитомы, болезни Аддисона, цирроза печени, хронического воспаления малых и больших кишок (например, синдрома раздражённой толстой кишки - раздражения кишечника, язвенного колита, болезни Крона), для лечения наркомании, психических заболеваний, эректильной дисфункции и/или для подавления отторжения трансплантатов после трансплантации на млекопитающих, в частности, на людях.

Было также наожиданно обнаружено, что соединения этого изобретения не способны или только способны в небольшой степени преодолевать гематоэнцефалический барьер, и поэтому они особенно подходят для применения в качестве периферийных эффективных терапевтических средств, например в качестве лекарственных средств для лечения боли, терапии ревматизма, подавления отторжения органа после трансплантации на млекопитающих, в частности, людях, и также для лечения эректильных нарушений. Ограниченный доступ в центральную нервную систему сопровождается значильно пониженной степенью побочных эффектов по сравнению с побочными эффектами, вызываемыми ЦНС, такими как, например, тошнота, рвота, седативный эффект, головокружение, спутанность сознания, угнетение дыхания и маниакальный синдром.

Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения этого изобретения имеют очень длительный эффективный болеутоляющий период. Это позволяет применять более низкую дозу и менее частое введение лекарственного средства, что приводит к более низкой степени побочных эффектов и токсичности, а также к более высокой готовности пациентов принимать лекарственное средство.

Изобретение относится к соединениям класса 6-аминоморфинана формулы (I) (значения заместителей см. в формуле изобретения), которые могут применяться в качестве высокоактивных анальгетиков. Изобретение также относится к их фармацевтически приемлемым солям и легко доступным производным (например, производным эфиров или амидов аминокислот) и их применению для получения фармацевтических средств. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 57 пр.

1. Соединения формулы (I),

где заместители имеют следующие значения:
R₁ является C₁-С₆-алкилом; С₃-циклоалкил-C₁-С₆-алкилом;
R₂, с учетом следующего определения X, является водородом; C₁-С₆-алкилом;
R₃ является водородом;
R₄, с учетом следующего определения Y, является водородом;
R₅ является СН(А')CO₂B, где А' является C₁-С₆-алкилом;
гидрокси-С₁-С₃-алкилом, или С₁-С₆-алкил-CO₂-В, где В является водородом; C₁-С₆-алкилом; или А' является бензилом; C₁-С₆-алкилкарбоксамидом; амино-С₁-С₆-алкилом; карбокси-С₁-С₆-алкилом; C₁-С₆-алкилоксикарбонил-С₁-С₆-алкилом; С₁-С₆-алкилтиа-С₁-С₆-алкилом; C₁-С₆-алкил-индолилом; или R₅ является карбокси-С₁-С₆-алкилом; C₁-С₆-алкоксикарбонил-С₁-С₆-алкилом; карбокси-С₁-С₆-алкилкарбоксамидо-С₁-С₆-алкилом; бензилоксикарбониламиноС₂-С₄-алкилом;
R₆ является водородом;
X является кислородом; и
Y является кислородом;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли, а также их полиморфные формы.

2. Соединения по п.1, выбранные из следующих соединений:
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовая кислота
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-пропионовой кислоты
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-фенилпропионовая кислота
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3,14β-дигидрокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-фенилпропионовая кислота
Третбутиловый эфир 3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты
3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты третбутиловый эфир
3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовая кислота
3-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота
Третбутиловый эфир 4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты
Третбутиловый эфир 4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты
4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляная кислота
4-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляная кислота
Третбутиловый эфир(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты
Третбутиловый эфир(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляная кислота
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляная кислота
Третбутиловый эфир(2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты
Третбутиловый эфир(2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты
(2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляная кислота
(2R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляная кислота
Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]янтарной кислоты
Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]янтарной кислоты
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]янтарная кислота
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]янтарная кислота
Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]глутаровой кислоты
Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]глутаровой кислоты
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]глутаровая кислота
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]глутаровая кислота
Третбутиловый эфир (2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты
(2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]пррпионовая кислота
(2S)-3-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота
Третбутиловый эфир (2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты
(2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метил-морфинан-6α-ил)амино]масляная кислота
(2S)-4-Карбамоил-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]масляная кислота
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилтиомасляной кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилтиомасляной кислоты
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилтиомасляная кислота
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилтиомасляная кислота
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-(1Н-индол-3-ил)-пропионовой кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-(1Н-индол-3-ил)-пропионовой кислоты
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовая кислота
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовая кислота
Третбутиловый эфир (2S)-1-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)]пирролидин-2-карбоновой кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-1-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)]пирролидин-2-карбоновой кислоты
2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]этансульфоновая кислота
2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]этансульфоновая кислота
Бензиловый эфир 2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]ацетиламино}уксусной кислоты
Бензиловый эфир 2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]ацетиламино}уксусной кислоты
2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]ацетиламино}уксусная кислота
2-{2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]ацетиламино}уксусная кислота
Бензиловый эфир (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты
Бензиловый эфир (2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты
(2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидрокси-фенил)пропионовая кислота
(2S)-2-{[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-(2S)-3-метилбутириламино}-3-(4-гидрокси-фенил)пропионовая кислота
Третбутиловый эфир(2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксимасляной кислоты
Третбутиловый эфир(2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксимасляной кислоты
(2S,3R)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксимасляная кислота
(2S,3R)-24(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксимасляная кислота
Третбутиловый эфир(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксипропионовой кислоты
Третбутиловый эфир(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксипропионовой кислоты
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота
Третбутиловый эфир (2S)-6-Бензилоксикарбониламино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-капроновой кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-6-Бензилоксикарбониламино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-капроновой кислоты
(2S)-6-Амино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]капроновая кислота
(2S)-6-Амино-2-[(4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]капроновая кислота
Третбутиловый эфир(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановой кислоты
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановая кислота
(2S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановая кислота
Третбутиловый эфир(2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты
Третбутиловый эфир(2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты
(2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14(В-метокси-17-метилморфинан-6α-ил)амино]-3-метилвалериановая кислота
(2S,3S)-2-[(4,5α-Эпокси-3-гидрокси-14β-метокси-17-метилморфинан-6(3-ил)амино]-3-метилвалериановая кислота
Третбутиловый эфир 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты
Третбутиловый эфир3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты
3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовая кислота
3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота
Третбутиловый эфир 4-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]масляной кислоты
Третбутиловый эфир 3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]масляной кислоты
3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]масляная кислота
3-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]масляная кислота
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляная кислота
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляная кислота
Третбутиловый эфир (2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты
Третбутиловый эфир (2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляной кислоты
(2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилмасляная кислота
(2R)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилмасляная кислота
Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]янтарной кислоты
Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]янтарной кислоты
Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]янтарной кислоты
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]янтарная кислота
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]янтарная кислота
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовой кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовой кислоты
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]пропионовая кислота
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]пропионовая кислота
Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]глутаровой кислоты
Дитретбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]глутаровой кислоты
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]глутаровая кислота
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]глутаровая кислота
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-4-метил-валериановой кислоты
Третбутиловый эфир (2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-4-метил-валериановой кислоты
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-4-метилвалериановая кислота
(2S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-4-метилвалериановая кислота
Третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метил-валериановой кислоты
Третбутиловый эфир (2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановой кислоты
(2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6α-ил)амино]-3-метилвалериановая кислота
(2S,3S)-2-[(17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-3-гидрокси-14β-метоксиморфинан-6β-ил)амино]-3-метилвалериановая кислота.

3. Соединения по п.1, в которых соединение присутствует в виде основно-аддитивной соли.

4. Соединения по п.3, в которых основно-аддитивную соль выбирают из соли лития, соли натрия, соли калия, соли бериллия, соли магния, соли кальция, соли стронция, соли алюминия и соли цинка; соли аммония, такие как соли C₁-С₃₀ моноалкиламмония, соли C₁-С₃₀ диалкиламмония, соли C₁-С₃₀ триалкиламмония, соли C₁-С₃₀ тетраалкиламмония; соли С₃-С₃₀ моноалкениламмония, соли С₃-С₃₀ диалкениламмония, соли C₁-С₃₀ триалкениламмония, соли С₂-С₃₀ тетраалкениламмония; соли С₂-С₃₀ моноалкиниламмония, соли С₂-С₃₀ диалкиниламмония, соли С₂-С₃₀ триалкиниламмония, соли С₂-С₃₀ тетраалкиниламмония; соли С₄-С₃₀ моноциклоалкилалкиламмония, соли С₄-С₃₀ бициклоалкилалкиламмония, соли С₄-С₃₀ трициклоалкилалкиламмония, соли С₄-С₃₀ тетрациклоалкилалкиламмония, где циклоалкилом является С₃-С₁₀-циклоалкил и алкилом является С₁-С₂₇-алкил; соли С₅-С₃₀ моноциклоалкилалкениламмония, соли C₈-С₃₀ бициклоалкилалкениламмония, соли С₅-С₃₀ трициклоалкилалкениламмония, соли С₅-С₃₀ тетрациклоалкилалкениламмония, где циклоалкилом является С₃-С₁₀-циклоалкил и алкенилом является С₂-С₂₇-алкенил; соли С₅-С₃₀ моноциклоалкилалкиниламмония, соли С₅-С₃₀ бициклоалкилалкиниламмония, соли С₅-С₃₀ трициклоалкилалкиниламмония, соли С₅-С₃₀ тетрациклоалкилалкиниламмония, где циклоалкилом является С₃-С₁₀-циклоалкил и алкинилом является С₂-С₂₇-алкинил; соли С₇-С₃₀ моноарилалкиламмония, соли С₇-С₃₀ диарилалкиламмония, соли С₇-С₃₀ триарилалкиламмония, соли С₇-С₃₀ тетраарилалкиламмония, где арилом является С₆-С₁₀-арил и алкилом является С₂-С₂₄-алкил; соли С₆-С₃₀ моноарилалкениламмония, соли С₆-С₃₀ диарилалкениламмония, соли С₆-С₃₀ триарилалкениламмония, соли С₆-С₃₀ тетраарилалкениламмония, где арилом является С₆-С₁₀-арил и алкенилом является С₂-С₂₄-алкенил; соли C₈-С₃₀ моноарилалкиниламмония, соли С₆-С₃₀ диарилалкиниламмония, соли C₈-С₃₀ триарилалкиниламмония, соли С₃-C₃₀ тетраарилалкиниламмония, где арилом является С₆-С₁₀-арил и алкинилом является С₂-С₂₄-алкинил, комбинации перечисленных выше солей аммония, и соли, полученные из гетероциклических азотных оснований.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-4 и/или ее фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или основно-аддитивную соль вместе с фармацевтически приемлемым веществом носителя.

6. Соединения по п.1 в качестве лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью.

7. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения боли.

8. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения кишечных заболеваний, в частности хронического воспаления малых и больших кишок (синдром раздраженной толстой кишки - раздражение кишечника, язвенный колит, болезнь Крона), диареи или стойкого запора.

9. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения ревматизма, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, артроз, спондилез, люмбаго, красную волчанку, спондилоартропатию.

10. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения новообразования и рака, а также для лечения ожирения и избыточной массы тела, а также для подавления отторжения трансплантатов после трансплантаций и для предотвращения и лечения непроходимости кишечника (илеуса).

11. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения наркозависимости, например от опиатов, кокаина или алкоголя, и для лечения психических заболеваний.