СРЕДСТВО, МОДУЛИРУЮЩЕЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ФЕРРИТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/205 A61P7/00 

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и, конкретно, может быть использовано, например, для повышения уровня концентрации ферритина в сыворотке крови.

Ферритин (Фе) - это железосодержащий α₂H-глобулин, молекулярная масса которого составляет около 450000 дальтон. Он представляет растворимый в воде комплекс гидроксифосфата железа с белком апоферритином. Наибольшее его количество находится в клетках печени, селезенки, костного мозга и ретикулоцитах, где наиболее интенсивно проходят процессы синтеза, созревания и деградации эритроцитов. Фе активно участвует в метаболизме и перераспределении железа в организме. Способность синтезировать Фе появилась у клеток на ранних этапах эволюции. Характерные аналоги ферритина найдены у грибов, бактерий, растений [5, 10]. У позвоночных защита от токсического эффекта железа и активных форм кислорода осуществляется двумя железосвязывающими белками: внеклеточными трансферринами и внутриклеточными ферритинами. Оба сохраняют железо в безопасной окисленной форме Фе (III), которая не катализирует продукцию свободных радикалов. Фе содержит 15-20% общего количества железа в организме. Концентрация ферритина при рождении повышенная - до 600 нг/мл, в течение нескольких месяцев она снижается примерно до 30 нг/мл, после чего начинает медленно возрастать и к 24-25 годам принимает значения, сохраняющиеся до старости. В норме для взрослых концентрация ферритина в сыворотке составляет 20-350 нг/мл [4]. У женщин в постменопаузе (обычно 48-50 лет) достигает средних величин, характерных для мужчин [2]. Падение концентрации ниже 10 нг/мл свидетельствует о развитии железодефицитной анемии, в то время как при избыточном накоплении железа концентрация ферритина может возрастать до нескольких тысяч нг/мл [11]. Различают тканевой и сывороточный Фе [12]. Тканевой Фе синтезируется клетками различных органов, сывороточный Фе секретируется клетками печени и ретикулоэндотелиальной системы. В целом роль сывороточного Фе остается неясной.

В последние годы обнаружены физиологические функции ферритина, не связанные непосредственно с обменом железа. Оказалось, что H-изоформы ферритина могут играть роль супрессоров в пролиферации клеток крови [2]. Процессы миелосупрессии (подавления пролиферации миелоидных клеток) коррелируют с активацией синтеза H-субъединиц на уровне генома [6, 7, 8]. H-ферритин способен ингибировать пролиферацию миелоидных и лимфоидных клеток, причем активация его синтеза может быть связана с попыткой организма подавить их злокачественный рост [8, 9, 13]. Установлено, что механизм подавления пролиферации клеток прямо связан с ферроксидазной функцией ферритина, которая приводит к формированию цитотоксических радикалов кислорода. По-видимому, цитотоксический эффект ферритина распространяется на многие типы клеток, но зарегистрирован пока лишь на некоторых из них, в частности на миелоидных клетках, предшественниках гранулоцитов, и моноцитах. Ингибирование осуществляется на уровне S-фазы клеточного цикла [2]. Известно, что цитотоксический эффект характерен и для туберкулеза легких [3, 4]. Следовательно, чем сильнее выражен цитотоксический эффект, тем выше концентрация Фе, т.к. Фе обладает цитопротекторными свойствами. Таким образом, можно сделать вывод, что высокая концентрация Фе при патологических воспалительных состояниях говорит о высоком уровне иммунитета. А если концентрация Фе при том же туберкулезе низкая или незначительно повышена, то можно говорить о низком иммунитете организма больного.

В литературе отсутствуют сведения о возможности повышения концентрации сывороточного Фе (H-изоформы) в организме человека различными химическими соединениями, не связанными непосредственно с обменом железа. Поэтому существует потребность в поиске и внедрении в практику диагностических и лекарственных средств, обладающих указанным действием.

Задачей изобретения является разработка средства, повышающего концентрацию ферритина в сыворотке крови человека.

Поставленная задача решается тем, что в качестве активатора Фе применяют новый отечественный препарат трекрезан, что позволяет расширить область его применения.

Трекрезан обладает широким спектром терапевтического действия и отвечает формуле:

Известно применение трекрезана как препарата, повышающего адаптивные свойства организма [3]. Применение трекрезана по новому назначению стало возможным благодаря выявленным нами его новым свойствам. Впервые показано, что введение трекрезана повышает концентрацию железосодержащего α₂H-глобулина-Фе. Свойство трекрезана повышать концентрацию Фе в литературе не описано. Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными данными.

Методика. Перед началом эксперимента была определена концентрация Фе в сыворотке крови у 35-ти практически здоровых людей (доноры-добровольцы), в возрасте от 35 до 53 лет (мужчины - 25-40 лет, женщины периода менопаузы - 50-53 года). Средняя концентрация Фе составила - 243,37±26,5 нг/мл. Все доноры на день обследования имели письменное заключение врача о состоянии своего здоровья - «практически здоровые», у женщин методом гинекологического обследования был официально установлен период менопаузы.

Объектом исследования явились пациенты в возрасте от 35 до 53 лет (средний возраст 42,8±2,4 года) с диагнозом - инфильтративный туберкулез легких верхней доли правого (левого) легкого. Поскольку именно эта форма туберкулеза легких является наиболее часто встречающейся, для наблюдений были выбраны пациенты с данным диагнозом. На рентгенограммах всех больных отмечались негомогенные затемнения с нечеткими контурами диаметром более 1 см. Все больные поступили в стационар первично. При поступлении у всех больных была определена концентрация сывороточного Фе (для эксперимента выбрали больных с концентрацией сывороточного Фе ниже общепринятой нормы - до 30 нг/мл) [2], т.е. с ослабленным уровнем иммунитета. Всего было отобрано 35 человек - средняя концентрация Фе (M±m) была до лечения - 23,7±1,3 нг/мл. Данных больных разделили на две группы: 17 чел. - контрольную (средняя концентрация Фе в группе =24,2±1,9 нг/мл), получавшую только базисные средства (Изониазид 0,6 г + рифампицин 0,6 г + этамбутол 2,0 г + пиразинамид 2,0 г на протяжении 6 месяцев лечения в стационаре), и 18 чел. - основная - добровольцы, выразившие желание принимать трекрезан в дозе 600 мг/сутки в течение первых 4-х недель лечения, за 15-30 минут до еды в дополнение к лечению базисными средствами (средняя концентрация Фе 23,3±2,0 нг/мл).

Уровень Фе в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА), с использованием коммерческих наборов производства ЗАО «Вектор-Бест-Юг» г. Ростов-на-Дону.

Результаты обрабатывали статистически.

Результаты. Установлено, что у больных основной группы применение трекрезана в дополнение к базисной химиотерапии Изониазидом, Рифампицином, Этамбутолом и Пиразинамидом вызывало достоверное повышение уровня Фе сыворотки крови по сравнению с контролем - 474,82±21,2 нг/мл (табл.). В контрольной группе средняя концентрация Фе была равна - 239,47±16,3 нг/мл, что значительно ниже, чем в основной группе.

По концентрации сывороточного Фе можно судить о состоянии иммунной системы у данной категории больных - чем выше концентрация Фе в начале заболевания, тем выше иммунные силы организма. Одновременно с повышением концентрации Фе в основной группе больных отмечалось в дальнейшем ускорение рассасывания инфильтратов, рентгенологически - более раннее рубцевание легочной ткани, повысился аппетит, возросла масса тела, улучшилась функция печени и раньше нормализовалась температура тела.

Таким образом, трекрезан является модулятором образования ферритина в организме.

Литература

1. Воронков М.Г., Расулов М.М. Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2007. Т.41. №1. С.3-7.

2. Смирнова Л.А., Марцев С.П. Ферритин и его клиническое значение // «Медицинские новости» Журнал, Минск. - 1996. - №7. - С.11-15.

3. Сухарев А.Е. - Тканевые и сывороточные острофазовые белки в клинической оценке неспецифических заболеваний и рака легких // Автореф. дис … док. мед. наук. - 1991. - 28 с.

4. Трубников Г.А. - Иммунохимические маркеры воспаления и опухолей в клинической пульмонологии // Астрахань: Астраханская медицинская академия. - 2000. - 209 с.

5. Ragland M, Briat JF, Gagnon J. Evidence for conservation of ferritin sequences among plants and animals and for a transit peptide in soybean. The Journal of biological chemistry. 1990; 265, 30: 18339-18344.

6. Broxmeyer H.E., Gentle P., Cooper S. // Blood Cells. - 1984. - V.10. - P.397-400.

7. Broxmeyer H.E., Levi S., Arosio P. // Blood. - 1986. - V.68. - P.1257-1259.

8. Broxmeyer H.E., Cooper S., Levi S., Arosio P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - V.88. - P.770-774.

9. Broxmeyer H.E., Williams D.E., Geissler K. et al. // Blood. - 1989. - V.73. - P.74-79.

10. Theil EC. Ferritin: Structure, gene regulation, and cellular function in animals, plants, and microorganisms. Ann Rev Biochem. 1987; 56: 289-315.

11. Complementary Feeding And The Control Of Iron Deficiency Anemia In The Newly Independent States Presentation By WHO At A WHO/Unicef Consultation Geneva, Switzerland 4 February (http://www.cdc.gov/mmwr/distrnds.html).

12. Caskey Y., Iones C., Muller Y.E. et. al. Human Ferritin gene in assigned to chromosome 19 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - Vol.80. - P.482-486.

13. Coccia E.M. // Blood. - 1995. - V.86. - P.1570-1578.

Таблица Концентрация ЛФ в сыворотке крови больных инфильтративным туберкулезом легких до и после назначения трекрезана п/н № Основная группа п/н № Контрольная группа (базис + трекрезан) M±m M±m (базис) Ф нг/мл Ф нг/мл Ф нг/мл Ф нг/мл (до лечения) (после лечения) (до лечения) (после лечения) 1 30 391 1 36 246 2 2 477 2 31 272 3 10 394 3 25 164 4 15 460 4 36 160 5 26 551 5 14 251 6 35 639 6 21 237 7 32 378 7 32 79 8 25 432 8 24 238 9 23 383 9 27 189 10 18 466 10 31 202 11 32 349 11 15 248 12 23 398 12 13 272 13 29 506 13 24 359 14 15 574 14 26 333 15 21 601 15 10 301 16 32 524 16 27 281 17 31 549 17 20 239 18 21 419   -     23,3±2,0 474,82±21,2   24,2±1,9 239,47±16,3 Примечание: p<0,05 по сраывнению с контролем

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения трекрезана в качестве средства, модулирующего концентрацию ферритина в сыворотке крови. Средство обладает высокой эффективностью. 1 табл., 1 пр.

Применение трекрезана в качестве средства, модулирующего концентрацию ферритина в сыворотке крови.