НОВОЕ АМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2013 года по МПК C07D263/22 C07D263/24 C07D413/04 C07D413/10 C07D413/12 C07D413/14 A61K31/454 A61K31/496 A61K31/551 A61P19/02 A61P25/00 A61P29/00 A61P37/02 C07D417/14 A61K31/421 A61K31/425 A61K31/4427 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к амидному производному, представленному следующей формулой (I), где А представляет собой бензол или пиридин, где бензол и пиридин необязательно содержат 1, или 2, или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранные из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, атома галогена, нитро, циано, алкилсульфонила, содержащего 1-6 атомов углерода, амино, циклического амина, выбранного из 1,1-ди-оксоизотиазолидинила, 2-оксооксазолидинила, оксопирролидинила, 1,1-диоксотиазинила и 2-оксоимидазолидинила, который необязательно имеет заместитель, выбранный из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонила, содержащего полное число атомов углерода 2-7, ациламино, содержащего полное число атомов углерода 2-7, и алкилсульфониламино, содержащего 1-6 атомов углерода, причем правая связь связана с карбонилом и левая связь связана с атомом азота, R¹ и R² одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий 3 атома галогена в качестве заместителя, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, фенил, атом галогена или цианогруппу и R¹ и R² одновременно не представляют собой атом водорода, R³ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или галоген, R^4a, R^4b и R^4c каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или оксо, R^5a, R^5b и R^5c одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий заместитель(и), выбранный из фенила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фенилкарбонилоксигруппой и гидроксигруппой, или фенил, Х представляет собой атом углерода (любой из R^4a, R^4b и R^4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо) или атом азота (если Y представляет собой простую связь, атом азота может быть окислен с образованием N-оксида), Y представляет собой простую связь, карбонил или атом кислорода, Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой атом углерода (заместитель R³ необязательно связан с атомом углерода) или атом азота, и m представляет собой 1 или 2, его фармакологически приемлемая соль. Амидное производное используют как профилактическое/терапевтическое лекарственное средство для лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительного заболевания кишечника или остеоартрита. Технический результат - амидное производное, которое подавляет продуцирование индукционного типа ММР-9. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 581 пр.

1. Амидное производное, представленное следующей формулой (I)

где А представляет собой группу следующей формулы
или или
где бензол и пиридин необязательно содержат 1, или 2, или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранных из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, атома галогена, нитро, циано, алкилсульфонила, содержащего 1-6 атомов углерода, амино, циклического амина, выбранного из 1,1-ди-оксоизотиазолидинила, 2-оксооксазолидинила, оксопирролидинила, 1,1-диоксотиазинила и 2-оксоимидазолидинила, который необязательно имеет заместитель, выбранный из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонила, содержащего полное число атомов углерода 2-7, ациламино, содержащего полное число атомов углерода 2-7, и алкилсульфониламино, содержащего 1-6 атомов углерода, причем правая связь связана с карбонилом и левая связь связана с атомом азота,
R¹ и R² одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий 3 атома галогена в качестве заместителя, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, фенил, атом галогена или циано группу, и R¹ и R² одновременно не представляют собой атом водорода,
R³ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или галоген,
R^4a, R^4b и R^4c каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или оксо,
R^5a, R^5b и R^5c одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий заместитель(и), выбранный из фенила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фенилкарбонилоксигруппой и гидроксигруппой, или фенил,
Х представляет собой атом углерода (любой из R^4a, R^4b и R^4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо) или атом азота (если Y представляет собой простую связь, атом азота может быть окислен с образованием N-оксида),
Y представляет собой простую связь, карбонил или атом кислорода,
Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой атом углерода (заместитель R³ необязательно связан с атомом углерода) или атом азота, и m представляет собой 1 или 2,
его фармакологически приемлемая соль.

2. Амидное производное по п.1, где А представляет собой группу следующей формулы

где бензол необязательно содержит 1, или 2, или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранных из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, атома галогена, нитро, циано, алкилсульфонила, содержащего 1-6 атомов углерода, амино, циклического амина, выбранного из 1,1-ди-оксоизотиазолидинила, 2-оксооксазолидинила, оксопирролидинила, 1,1-диоксотиазинила и 2-оксоимидазолидинила, который необязательно имеет заместитель, выбранный из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонила, содержащего полное число атомов углерода 2-7, ациламино, содержащего полное число атомов углерода 2-7, алкилсульфониламино, содержащего 1-6 атомов углерода, причем правая связь связана с карбонилом и левая связь связана с атомом азота, его фармакологически приемлемая соль.

3. Амидное производное по п.1, где А представляет собой группу следующей формулы
или
где пиридин необязательно содержит 1, или 2, или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранных из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, атома галогена, нитро, циано, алкилсульфонила, содержащего 1-6 атомов углерода, амино, циклического амина, выбранного из 1,1-ди-оксоизотиазолидинила, 2-оксооксазолидинила, оксопирролидинила, 1,1-диоксотиазинила и 2-оксоимидазолидинила, который необязательно имеет заместитель, выбранный из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонила, содержащего полное число атомов углерода 2-7, ациламино, содержащего полное число атомов углерода 2-7, алкилсульфониламино, содержащего 1-6 атомов углерода, причем правая связь связана с карбонилом и левая связь связана с атомом азота, его фармакологически приемлемая соль.

4. Амидное производное по п.1, где бензол и пиридин для А необязательно содержат 1, или 2, или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранных из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, атома галогена, нитро, циано, алкилсульфонила, содержащего 1-6 атомов углерода, амино, циклического амина, выбранного из 1,1-диоксоизотиазолидинила, 2-оксооксазолидинила, оксопирролидинила, 1,1-диоксотиазинила и 2-оксоимидазолидинила, который необязательно имеет заместитель, выбранный из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонила, содержащего полное число атомов углерода 2-7, ациламино, содержащего полное число атомов углерода 2-7, и алкилсульфониламино, содержащего 1-6 атомов углерода, или его фармакологически приемлемая соль.

5. Амидное производное по п.1, где Х представляет собой атом углерода (любой из R^4a, R^4b и R^4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо), или его фармакологически приемлемая соль.

6. Амидное производное по п.1, где R¹ и R² одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий 3 атома галогена в качестве заместителя, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, атом галогена или циано, где R¹ и R² одновременно не представляют собой атомы водорода,
R³ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или атом галогена,
R^4a, R^4b и R^4c каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R^5a, R^5b, R^5c одинаковы или различны и представляют собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий заместитель(и), выбранный из фенила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фенилкарбонилоксигруппой и гидроксигруппой, или фенил,
Х представляет собой атом углерода (любой из R^4a, R^4b и R^4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо),
Y представляет собой карбонил или атом кислорода,
Z¹ и Z² каждый представляет собой атом углерода (заместитель R³ необязательно связан с атомом углерода), и
m представляет собой 1,
или его фармакологически приемлемая соль.

7. Амидное производное по п.1, где Х представляет собой атом азота (атом азота может быть окислен с образованием N-оксида) или его фармакологически приемлемая соль.

8. Амидное производное по п.1, где R¹ и R² одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий 3 атома галогена в качестве заместителя, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, атом галогена или циано, где R¹ и R² одновременно не представляют собой атомы водорода,
R³ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или атом галогена, R^4a, R^4b и R^4c каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или оксо,
R^5a, R^5b и R^5c одинаковы или различны и представляют собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий заместитель(и), выбранный из фенила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фенилкарбонилоксигруппой и гидроксигруппой, или фенил,
Х представляет собой атом азота (атом азота может быть окислен с образованием N-оксида),
Y представляет собой простую связь,
Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой атом углерода (заместитель R³ необязательно связан с атомом углерода) или атом азота, и
m представляет собой 1 или 2, или
его фармакологически приемлемая соль.

9. Амидное производное по п.1, где R¹ и R² одинаковы или различны и каждый представляет собой алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий 3 галогена в качестве заместителя, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, атом галогена или циано,
R³ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или атом галогена,
R^4a, R^4b и R^4c каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R^5a, R^5b и R^5c одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий заместитель(и), выбранный из фенила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фенилкарбонилоксигруппой и гидроксигруппой, или фенил,
Х представляет собой атом азота (атом азота может быть окислен с образованием N-оксида),
Y представляет собой простую связь,
Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой атом углерода (заместитель R³ необязательно связан с атомом углерода) или атом азота, и
m представляет собой 1 или 2, или
его фармакологически приемлемая соль.

10. Агент для подавления продуцирования ММР-9, включающий амидное производное по любому одному из пп.1-9, его фармакологически приемлемую соль.

11. Агент для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания кишечника, включающий амидное производное по любому одному из пп.1-9 или его фармакологически приемлемую соль.

12. Агент по п.11, где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит, рассеянный склероз или системная красная волчанка.

13. Агент по п.11, где воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона или язвенный колит.

14. Агент для профилактики и/или лечения остеоартрита, включающий амидное производное по любому одному из пп.1-9 или его фармакологически приемлемую соль.