СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ АМОРФНЫЕ ФОРМЫ ИМАТИНИБА МЕЗИЛАТА Российский патент 2013 года по МПК A61K31/506 A61K47/40 A61K47/00 A61K9/16 A61K9/48 A61P35/02 

Изобретение относится к стабилизированной аморфной форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида, к фармацевтическим композициям, содержащим данную форму, к применению такой формы в способах диагностики или, предпочтительно, для терапевтического лечения теплокровных животных, особенно людей и к применению активных агентов, стабилизирующих аморфную форму иматиниба мезилата, в качестве интермедиатов для получения фармацевтических композиций.

Предпосылки создания изобретения

Хорошо известно, что молекулы могут комбинироваться с образованием различных кристаллических полиморфов. Полиморфы имеют один и тот же состав, но проявляют различные свойства твердого состояния, такие как, например, стабильность или растворимость.

Получение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида, также известного, как иматиниб, и его применение, в частности, в качестве противоопухолевого средства, описаны в примере 21 US 5,521,184. Соединение представлено в данной публикации только в свободной форме (не как соль).

4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида мезилат, также известный, как иматиниба мезилат или STI571, также как и его кристаллические альфа- и бета-формы, описан в US 6,894,051. Иматиниба мезилат является активным ингредиентом лекарственного средства Gleevec® (Glivec®), которое является зарегистрированным медикаментом для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) и гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), также как и ряда редких пролиферативных заболеваний.

В US 6,894,051 показано, что кристаллическая бета-модификация иматиниба мезилата является термодинамически более стабильной, чем альфа-форма, при температурах ниже 140°C. Кроме того, обе формы являются более термодинамически более стабильными, чем аморфная форма иматиниба мезилата. Разница в стабильности форм приводит к тому, что метастабильная аморфная форма иматиниба мезилата рискует превратиться в более стабильную модификацию, например, такую, как кристаллическая альфа- или бета-форма.

В настоящее время неожиданно обнаружено, что аморфная форма иматиниба мезилата может быть стабилизирована различными активными агентами. Таким образом, первый объект настоящего изобретения относится к активным агентам, стабилизирующим аморфную форму иматиниба мезилата. Более конкретно в настоящем изобретении описаны различные активные агенты, способные стабилизировать аморфную форму иматиниба мезилата, включающие твердые дисперсии, циклодекстриновые комплексы, а также продукты совместного измельчения с эксципиентами.

Термин «стабилизированный иматиниба мезилат в аморфной форме», при использовании в настоящей заявке, означает, в частности, что иматиниба мезилат поддерживается в аморфной форме в течение 1 месяца при хранении при 40°C и относительной влажности 75%. Термин «иматиниба мезилат в аморфной форме» обозначает модификацию иматиниба мезилата, которая не дает пиков на рентгенограмме, которые бы соответствовали рефлексам, наблюдаемым для кристаллической модификации иматиниба мезилата, особенно - кристаллической альфа- или бета-форме иматиниба мезилата.

По сравнению с кристаллическими формами иматиниба мезилата стабилизированная аморфная форма иматиниба мезилата имеет ряд преимуществ, включая экономические преимущества и высокую скорость растворения.

Кристаллическое вещество в основном получают посредством методов кристаллизации, которые являются дополнительной технологической стадией. В частности, полная кристаллизация из маточного раствора зачастую является трудоемкой технологической стадией, что ограничивает производственные мощности. Следовательно, стабилизированная аморфная форма иматиниба мезилата является привлекательной альтернативой кристаллическим формам по экономическим соображениям.

В общем случае, аморфные формы вещества показывают более высокие скорости растворения, чем его же кристаллические формы. Более того, высокая скорость растворения может приводить к пересыщенным растворам. Более высокая скорость растворения, также как и потенциально полученный пересыщенный раствор, может также приводить к лучшей биодоступности аморфной формы вещества по сравнению с кристаллической формой этого же вещества. Следовательно, такое же количество лекарственного средства может быть абсорбировано пациентом, принявшим меньшую дозу лекарства. Это уменьшает риск локальных побочных эффектов, вызываемых не поглощенным материалом, у пациентов, а также снижает затраты.

Подробное описание изобретения

Изобретение, в частности, относится к активным агентам, стабилизирующим аморфную форму иматиниба мезилата. Активные агенты в соответствии с настоящим изобретением, главным образом, выбраны из твердых дисперсий, циклодекстриновых комплексов и продуктов совместного измельчения с выбранными эксципиентами. Активные агенты, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы в качестве исходных материалов для получения фармацевтических композиций, таких как таблетки, суспензии, порошки, саше, капсулы или суппозитории, содержащих аморфный иматиниба мезилат. В зависимости от конкретной применяемой композиции, данные композиции могут применяться, например, орально, ректально, вагинально или посредством ингаляции.

1. Твердые дисперсии

Твердые дисперсии настоящего изобретения содержат аморфный иматиниба мезилат и, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент, выбранный из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидных блок-сополимеров и полиметакрилатов. Типичные примеры производных целлюлозы включают гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), метилцеллюлозу (МЦ), ацетатфталат целлюлозы (АФЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), карбоксиметилэтилцеллюлозу (КМЭЦ). Другие подходящие эксципиенты твердых дисперсионных составов включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт (ПВС) и его сополимеры с ПВП или с другими полимерами, полиакрилаты, мочевину, хитозан и хитозана глютамат, сорбит или другие полиолы, такие как маннит.

Необязательно, твердые дисперсии дополнительно содержат, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, такое как додецилсульфат натрия (ДСН), полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как Tween® 80, соли желчной кислоты, такие как деоксихолат натрия, полиоксиэтиленовый моноэфир насыщенной жирной кислоты, такой как Solutol® HS 15, водорастворимые эфиры токоферила полиэтиленголиколя и янтарной кислоты, такие как Vitamin E TPGS.

Твердые дисперсии могут содержать аморфный иматиниба мезилат в количестве от около 0,01% до около 80% от массы композиции; например, в количестве от около 0,01% до около 80%, от 0,1% до около 70%, таком как от 1% до 60%, например, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% или 60% от массы композиции. Полимерный эксципиент может присутствовать в количестве от около 0,1% до 99,99% от массы композиции. В случае наличия поверхностно-активного вещества оно, в основном, присутствует в количестве от около 0,01% до около 30%, например, от около 1% до около 20%, например, от 1% до 15%, таком как от 5% до 15% от массы композиции.

В одном из воплощений изобретения производное целлюлозы выбирают из гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ). Твердая дисперсия в данном случае содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе производного целлюлозы и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.

Если в качестве дополнительного эксципиента в твердой дисперсии используют поливинилпирролидон, то твердая дисперсия содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе поливинилпирролидона и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.

Подходящими полиэтиленгликолями, главным образом, являются полиэтиленгликоль 8000 и полиэтиленгликоль 6000. Твердая дисперсия содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе полиэтиленгликоля и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.

Подходящим полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидным блок-сополимером, в частности, является Pluronic F68. Твердая дисперсия содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидного блок-сополимера и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.

В настоящем изобретении подходящими полиметакрилатами являются Eudragit^®L-100-55 и Eudragit^®Е-100. Твердая дисперсия содержит предпочтительно от 50 до 90% по массе полиметакрилатов и от 10 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.

К твердой дисперсии необязательно могут быть добавлены поверхностно-активные вещества. В данном случае обычно от 1 до 10% по массе, предпочтительно от 2 до 4% по массе, упомянутого выше эксципиента заменяют поверхностно-активным веществом.

В одном из предпочтительных воплощений изобретения композиции твердых дисперсий получают экструзией из расплава.

2. Циклодекстриновые комплексы

Комплексы циклодекстрина и иматиниба мезилата, пригодные в качестве активного агента в соответствии с настоящим изобретением, содержат иматиниба мезилат, по меньшей мере, один циклодекстрин, такой как, например, β-циклодекстрин или α-циклодекстрин, и необязательно, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент.Примеры подходящих β-циклодекстринов включают метил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, гидрокиспропил-β-циклодекстрин, гликозил-β-циклодекстрин, мальтозил-β-циклодекстрин, сульфо-β-циклодекстрин, сульфоалкиловые эфиры β-циклодекстрина, например, сульфо-С[1-4]алкиловые эфиры. Примеры α-циклодекстрина включают гликозил-α-циклодекстрин и мальтозил-α-циклодекстрин.

Комплексы циклодекстрина и иматиниба мезилата предпочтительно содержат от 10 до 30% по массе аморфного иматиниба мезилата.

В том случае, если не добавляют дополнительный эксципиент, комплексы циклодекстрина и иматиниба мезилата, предпочтительно, содержат от 70 до 90% по массе циклодекстрина.

В одном из предпочтительных воплощений изобретения циклодекстрин выбирают из β-циклодекстрина и гидроксипропил-β-циклодекстрина.

По меньшей мере, один дополнительный эксципиент предпочтительно выбирают из поливинилпирролидона, например, ПВП30, производных целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ) и поверхностно-активных веществ, например, Solutol HS 15 или Vitamin E TPGS.

3. Продукты совместного измельчения с экципиентами

В одном из воплощений настоящего изобретения, для стабилизации аморфного иматиниба мезилата используют его совместное измельчение с выбранными эксципиентами. В данном воплощении аморфный иматиниба мезилат может быть совместно измельчен с добавленным эксципиентом посредством сухого или влажного измельчения.

Для сухого совместного измельчения добавленный эксципиент может быть выбран из поливинилпирролидона, например, ПВП30, производных целлюлозы, таких как, но не ограничиваясь ими, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), метилцеллюлоза (МЦ), полиэтиленгликолей, а также диоксидов кремния и силикатов щелочноземельных металлов, например, коллоидного диоксида кремния, осажденного диоксида кремния, силикатов кальция, таких как Zeopharm^®600, или алюмометасиликатов магния, таких как Neusilin US2.

Активные агенты, полученные сухим совместным измельчением, предпочтительно содержат от 10 до 50%, более предпочтительно от 30 до 50% по массе аморфного иматиниба мезилата.

Композицию иматиниба мезилат - эксципиент влажного совместного измельчения получают совместным измельчением аморфного иматиниба мезилата с другими эксципиентами в подходящем растворителе, предпочтительно, в триглицеридах жирных кислот со средней длиной цепи, известных и коммерчески доступных под торговыми названиями Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860. Miglyol®812 - фракционированное кокосовое масло, является наиболее предпочтительным. Другими эксципиентами, главным образом, могут быть полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидные блок-сополимеры, в частности, Pluronic F68, и, необязательно, небольшое количество поверхностно-активного вещества, например, додецилсульфат натрия (ДСН).

Композицию иматиниба мезилат - эксципиент влажного совместного измельчения получают совместным измельчением аморфного иматиниба мезилата с другими эксципиентами в подходящем растворителе. Типичные подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые масла, предпочтительно, с ненасыщенной компонентой, такие как растительные масла; моноглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, такие как Imwitor® 308 или Capmul MCM C8; триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, известные и коммерчески доступные под торговыми названиями Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860; смешанные моно-ди-триглицериды, такие как Maisine®; трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, такие как Labrafil® M 2125 CS; триацетат глицерина; полиглицериновые эфиры жирных кислот, такие как Plurol Oleique CC497. Другие эксципиенты могут быть выбраны из производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидных блок-сополимеров, таких как Pluronic F68, полиметакрилатов, додецилсульфата натрия, полиоксиэтиленовых эфиров сорбитана и жирной кислоты, таких как Tween® 80, солей желчной кислоты, таких как деоксихолат натрия, полиоксиэтиленовых моноэфиров насыщенной жирной кислоты, таких как Solutol® HS 15, водорастворимых эфиров токоферила полиэтиленголиколя и янтарной кислоты, таких как Vitamin E TPGS. В частности, Pluronic F68 и необязательно небольшое количество поверхностно-активного вещества, например, додецилсульфата натрия, являются примерами эксципиентов, стабилизирующих аморфную форму иматиниба мезилата, при влажном совместном измельчении.

4. Способы применения стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата

Стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата проявляют ценные фармакологические свойства и могут быть использованы, например, в качестве противоопухолевых средств или в качестве средств для лечения рестеноза.

Настоящее изобретение, в частности, относится к стабилизированной аморфной форме иматиниба мезилата для лечения одного из упомянутых в настоящей заявке заболеваний или для получения фармакологического агента для их лечения.

Антипролиферативная, в частности, противоопухолевая, активность аддитивной соли метансульфоновой кислоты и соединения формулы I in vivo, например, описана для лечения abl-зависимых опухолей в Nature Med. 2, 561-6 (1996).

Изобретение относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от упомянутых заболеваний, в частности, от лейкемии, в котором количество стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата, эффективное против соответствующего заболевания, в частности, количество с антипролиферативным эффектом, вводят теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении. Кроме того, изобретение относится к применению стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата для получения фармацевтических композиций для лечения человека или животного, в частности, для лечения опухолей, таких как глиома или опухоль простаты.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к применению стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата для лечения одного из перечисленных ниже заболеваний:

1. ГИСО,

2. запущенный хронический миелолейкоз,

3. впервые диагностированный хронический миелолейкоз,

4. хронический миелолейкоз, положительный по филадельфийской хромосоме, у детей,

5. острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), положительный по филадельфийской хромосоме, у детей,

6. мультиформная глиобластома, предпочтительно, в комбинации с гидроксимочевиной,

7. выбухающая дерматофибросаркома (ВДФС),

8. гиперэозинофильный синдром (ГЭС),

9. хроническая миеломоноцитарная лейкемия (ХММЛ) и

10. идиопатический фиброз легких.

В зависимости от вида, возраста, индивидуального состояния, типа введения и рассматриваемой клинической картины эффективные дозы, например, суточные дозы стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата, соответствующие приблизительно 100-2000 мг, предпочтительно, 100-1000 мг, особенно, 250-800 мг иматиниба мезилата, вводят теплокровным животным с массой тела около 70 кг. Предпочтительно суточные дозы стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата, соответствующие приблизительно 400 или 600 мг иматиниба мезилата, вводят орально один раз в день, предпочтительно, вместе с пищей и большим стаканом воды (около 200 мл). Суточные дозы стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата, соответствующие приблизительно 800 мг иматиниба мезилата, предпочтительно, вводят в форме доз по 400 мг дважды в день вместе с пищей.

В одном из воплощений изобретения активный агент предоставляется в форме капсулы, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую сухую порошкообразную смесь. Предпочтительно, оболочка капсулы содержит желатин и диоксид титана, так же как и красный оксид железа. Соотношение массы содержимого капсулы к массе оболочки капсулы предпочтительно находится между 100:25 и 100:50, более предпочтительно, между 100:30 и 100:40.

В другом воплощении изобретения активный агент предоставляется в виде суспензии, содержащей состав стабилизированного аморфного иматиниба мезилата, полученный совместным измельчением аморфного иматиниба мезилата с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом в подходящем растворителе.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

(а) стабилизированной аморфной форме иматиниба мезилата;

(б) фармацевтической композиции, содержащей активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, особенно, в которой активный агент выбран из твердых дисперсий, циклодекстриновых комплексов и продуктов совместного измельчения с выбранными эксципиентами;

(в) капсуле, содержащей активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, которая содержит количество стабилизированного аморфного иматиниба мезилата, соответствующее 50 мг и 200 мг иматиниба мезилата и, необязательно, в которой оболочка содержит желатин и/или диоксид титана и/или красный оксид железа. В данной капсуле соотношение массы содержимого капсулы к массе оболочки капсулы будет составлять между 100:25 и 100:50, в частности, между 100:30 и 100:40;

(г) таблетке, содержащей активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, в частности, содержащей количество стабилизированного аморфного иматиниба мезилата, соответствующее 100 мг, 400 мг или 800 мг иматиниба мезилата;

(д) суспензии, содержащей активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, в подходящем растворителе, в частности, содержащей количество стабилизированного аморфного иматиниба мезилата, соответствующее 100 мг, 400 мг или 800 мг иматиниба мезилата;

(е) применению стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из неоперабельных ГИСО с метастазами, прогрессирующего хронического миелолейкоза, впервые диагностированного хронического миелолейкоза, хронического миелолейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме, у детей, острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), положительного по филадельфийской хромосоме, у детей, мультиформной глиобластомы, выбухающей дерматофибросаркомы (ВДФС), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и хронической миеломоноцитарной лейкемии (ХММЛ);

(ж) способу лечения заболевания, выбранного из неоперабельных ГИСО с метастазами, прогрессирующего хронического миелолейкоза, впервые диагностированного хронического миелолейкоза, хронического миелолейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме, у детей, острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), положительного по филадельфийской хромосоме, у детей, мультиформной глиобластомы, выбухающей дерматофибросаркомы (ВДФС), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и хронической миеломоноцитарной лейкемии (ХММЛ), у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающему введение животному стабилизированной аморфной формы иматиниба мезилата в количестве, терапевтически эффективном в отношении соответствующего заболевания; и

(з) применению активного агента, стабилизирующего аморфную форму иматиниба мезилата, для получения фармацевтической композиции, содержащей аморфную форму иматиниба мезилата.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. Нижеизложенные примеры описывают составы, в которых не зафиксировано кристаллической формы лекарственного средства после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.

ПРИМЕР 1

В данном примере перечислены типичные композиции твердой дисперсии аморфного иматиниба мезилата (Таблица 1) и описано получение твердой дисперсии в соответствии с изобретением. Твердую дисперсию на основе иматиниба мезилата (кристаллической бета-формы) получают с использованием методики высокопроизводительного скрининга (ВПС) следующим образом. В начале некоторое количество иматиниба мезилата растворяют в подходящем растворителе (95% этанол или смесь ацетона, этанола и воды (50:40:10)), получая базовый раствор (25 мг/мл). Затем необходимый объем данного раствора (40-200 мкл) дозируют в каждую ячейку 96-ячеечного планшета ВПС Crissy Platform, получая необходимое количество иматиниба мезилата (1-5 мг) в каждой ячейке. После этого, растворитель выпаривают досуха. Некоторое количество каждого эксципиента растворяют или суспендируют в подходящем растворителе (95% этанол или смесь ацетона, этанола и воды (50:40:10)), получая базовый раствор (25 мг/мл). Затем требуемый объем базового раствора эксципиента (40-360 мкл) добавляют в каждую ячейку, содержащую некоторое количество иматиниба мезилата. Содержимое каждой ячейки перемешивают, и растворитель выпаривают досуха. 96-ячеечный планшет сканируют посредством рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) для мониторинга наличия кристаллического иматиниба мезилата как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.

Таблица 1 Типичные композиции твердой дисперсии аморфного иматиниба мезилата, полученные методом выпаривания растворителя Иматиниба мезилат (масс.%) Тип эксципиента Эксципиент (масс.%) Композиция растворителя Производные целлюлозы 10 гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) 90 95% этанол 50 ГПЦ 50 95% этанол 10 гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) 90 ацетон: этанол: вода (50:40:10) 50 ГПМЦ 50 ацетон: этанол: вода (50:40:10)

Иматиниба мезилат (масс.%) Тип эксципиента Эксципиент (масс.%) Композиция растворителя 10 ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ-АС) 90 95% этанол 50 ГПМЦ-АС 50 95% этанол Поливинилпирролидон 10 Поливинилпирролидон (ПВПК30) 90 95% этанол 50 ПВПК30 50 95% этанол Полиэтиленгликоли 10 Полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000) 90 95% этанол 50 ПЭГ 6000 50 95% этанол 10 Полиэтиленгликоль 8000 (ПЭГ 8000) 90 ацетон: этанол: вода (50:40:10) 50 ПЭГ 8000 50 95% этанол Полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидные блок-сополимеры 10 Pluronic F68 90 95% этанол 30 Pluronic F68 70 95% этанол 50 Pluronic F68 50 ацетон: этанол: вода (50:40:10) Полиметакрилаты 10 Eudragit^®E-100 90 95% этанол 30 Eudragit^®E-100 70 95% этанол 10 Eudragit^®L-100-55 90 95% этанол 30 Eudragit^®L-100-55 70 95% этанол Композиции, содержащие полимеры каждого класса и одно поверхностно-активное вещество 10 ГПЦ/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол 10 ГПЦ/Solutol HS 15 48/2 95% этанол 10 ГПМЦ/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол 10 ГПМЦ/Solutol HS 15 48/2 95% этанол 10 ГПМЦ-AC/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол 10 ГПМЦ-AC/Solutol HS 15 48/2 95% этанол 10 ПВПК30/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол 10 ПВПК30/Solutol HS 15 48/2 95% этанол 10 ПЭГ 6000/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол 10 ПЭГ 8000/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол 10 Pluronic F68/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол 10 Pluronic F68/Solutol HS 15 48/2 95% этанол 10 Eudragit^®E-100/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол 10 Eudragit^®E-100/Solutol HS 15 48/2 95% этанол 10 Eudragit^®L-100-55/Vitamin E TPGS 48/2 95% этанол 10 Eudragit^®L-100-55/Solutol HS 15 48/2 95% этанол

ПРИМЕР 2

В данном примере перечислены типичные композиции комплексов циклодекстрин - иматиниба мезилат (Таблица 2) и описано получение композиции в соответствии с изобретением. Комплексы циклодекстрин-иматиниба мезилат получают с использованием технологии ВПС, следуя указаниям, описанным в примере 1, с небольшими модификациями следующим образом. Некоторое количество иматиниба мезилата, каждого циклодекстрина и каждого дополнительного эксципиента растворяют в 95% этаноле, получая индивидуальные базовые растворы каждого компонента. Затем требуемое количество базового раствора иматиниба мезилата добавляют в каждую ячейку, с последующим выпариванием растворителя досуха, получая желаемое количество иматиниба мезилата в каждой ячейке. Необходимое количество базового раствора циклодекстрина (β-циклодекстрина или гидроксипропил-β-циклодекстрина) и базового раствора дополнительного эксципиента (если присутствует в составе) добавляют в каждую ячейку, а затем выпаривают досуха растворитель. 96-ячеечный планшет сканируют посредством XRPD для мониторинга наличия кристаллического иматиниба мезилата как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.

Таблица 2 Типичные композиции комплексов циклодекстрин - иматиниба мезилат Иматиниба мезилат (масс.%) β-циклодекстрин (масс.%) Гидроксипропил-β-циклодекстрин (масс.%) Дополнительные эксципиенты Дополнительный эксципиент (масс.%) 10 90 0 - - 30 70 0 - - 10 45 0 ПВПК30 45 30 25 0 ПВПК30 25 10 45 0 ГПМЦ 45 30 25 0 ГПМЦ 25 10 0 90 - - 30 0 70 - - 10 0 45 ГПМЦ 45 30 0 25 ГПМЦ 25 10 0 80 Vitamin E TPGS 10 30 0 60 Vitamin E TPGS 10

ПРИМЕР 3

В данном примере перечислены типичные композиции иматиниба мезилата и эксципиента сухого совместного измельчения (Таблица 3) и проиллюстрировано получение композиции в соответствии с изобретением. Иматиниба мезилат (аморфная форма) совместно измельчают с эксципиентами в сухом состоянии следующим образом. Смесь (общее количество 2,5 г) иматиниба мезилата и эксципиента перемешивают с циркониевыми шариками (5 г, 3 мм в диаметре) в течение 10 мин в стендовом смесителе перед началом эксперимента по измельчению. Затем требуемое количество иматиниба мезилата, эксципиента и циркониевых шариков (3,75 г) помещают в сосуд для измельчения вибрационной мельницы и измельчают в течение 2-х ч при температуре окружающей среды и 1000 об/мин. Полученный порошок анализируют посредством XRPD как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.

Таблица 3 Типичные композиции иматиниба мезилата и эксципиента сухого совместного измельчения Иматиниба мезилат (масс.
%) Тип эксципиента Эксципиент (масс.%) 30 ГПМЦ 70 30 ПВПК30 70 50 ПВПК30 50 30 Осажденный силикат кальция (Zeopharm^®600) 70

ПРИМЕР 4

Данный пример иллюстрирует композицию иматиниба мезилата и эксципиента влажного совместного измельчения, а также получение композиции в соответствии с изобретением.

Иматиниба мезилат (аморфная форма) совместно измельчают с эксципиентами во фракционированном кокосовом масле (Miglyoil 812^®) следующим образом. Следующие эксципиенты помещают в стеклянный сосуд, содержащий 80 г Miglyoil 812^®:

1,92 г Pluronic F-68

0,08 г додецилсульфата натрия (ДСН)

Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды обычной пропеллерной мешалкой до образования гомогенной суспензии эксципиентов. Затем к суспензии добавляют 2 г иматиниба мезилата, с последующим перемешиванием до образования гомогенной дисперсии. Полученную суспензию затем помещают в стеклянный сосуд DYNO-MILL и добавляют в него 170 г стеклянных шариков (0,75-1 мм). Измельчение протекает в течение 6 ч при следующих рабочих условиях: скорость перемешивания 3200 об/мин, рубашка охлаждается водой.

Полученный продукт совместного измельчения анализируют посредством XRPD как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.

ПРИМЕР 5

В данном примере перечислены типичные композиции твердой дисперсии аморфного иматиниба мезилата (Таблица 4), полученные экструзией из расплава, а также проиллюстрировано получение композиции в соответствии с изобретением.

Иматиниба мезилат (аморфная форма) смешивают с эксципиентами следующим образом. Смесь, содержащая 50 масс.% иматиниба мезилата и 50 масс.% эксципиента (указанного в Таблице 4) получают в ступке, с использованием песта, перед началом эксперимента по экструзии. Затем смесь помещают в сосуд для экструзии лабораторного мини-экструдера Haake и экструдируют в течение x ч при 165°C и 170°C для Eudragit L100-55 и ПВПК30, соответственно. Полученный экструдат растирают в порошок с использованием ступки и песта, и анализируют посредством XRPD как до, так и после хранения в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности 75%.

Таблица 4 Типичные композиции твердой дисперсии иматиниба мезилата, полученные экструзией из расплава Иматиниба мезилат (масс.%) Тип эксципиента Эксципиент (масс.%)) 50 ПВПК30 50 50 Eudragit L100-55 50

Описана фармацевтическая композиция, содержащая активный агент, стабилизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат. Активный агент выбран из твердых дисперсий и продуктов сухого совместного измельчения с эксципиентами. Твердая дисперсия содержит дополнительный эксципиент, выбранный из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксид-ных блок-сополимеров и полиметакрилатов. Эксципиенты для сухого совместного измельчения выбраны из поливинилпирролидона, производных целлюлозы, силикатов щелочно-земельных металлов и диоксидов кремния. Указанные активные агенты стабилизируют иматиниба мезилат в аморфной форме. 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая активный агент, стабилизизирующий аморфную форму иматиниба мезилата, и аморфный иматиниба мезилат, необязательно, вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем, в которой активный агент выбран из (а) твердых дисперсий, где твердая дисперсия содержит, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент, выбранный из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидных блок-сополимеров и полиметакрилатов, и (б) продуктов сухого совместного измельчения с эксципиентами, выбранными из поливинилпирролидона, производных целлюлозы, силикатов щелочно-земельных металлов и диоксидов кремния.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный агент представляет собой твердую дисперсию, где твердая дисперсия содержит, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент, выбранный из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, полиэтилен/полипропилен/полиэтиленоксидных блок-сополимеров и полиметакрилатов.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный ингредиент представляет собой продукт сухого совместного измельчения с эксципиентами, выбранными из поливинилпирролидона, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), или метилцеллюлоза (МЦ), и силикатов щелочноземельных металлов и диоксидов кремния.