ИНГИБИТОРЫ ГИДРОЛАЗ АМИДОВ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Российский патент 2013 года по МПК C07F5/02 A61K31/69 A61P29/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, расстройства или патологического состояния, опосредованных гидролазой амидов жирных кислот (ГАЖК). Композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения следующей формулы:

или фармацевтически приемлемую форму указанного соединения и фармацевтически приемлемый наполнитель, где Z¹ и Z² в каждом случае независимо представляют собой гидрокси; n представляет собой 1, 2, 3 или 4; m представляет собой 1 или 2; X представляет собой связь, O, S, NR³, CR⁴R⁵, OCR⁴R⁵, CR⁴R⁵O, SCR⁴R⁵, CR⁴R⁵S, NR³CR⁴R⁵ или CR⁴R⁵NR³; R¹ в каждом случае независимо представляет собой галоген, алкил, пергалоалкил, алкокси или тригалоалкокси; R² в каждом случае независимо представляет собой галоген, алкил, пергалоалкил, нитро, алкокси, тригалоалкокси, арилокси, карбокси, амидо, сложноэфирную группу или - NR⁴CO₂R⁵; или два R² при соседних атомах углерода совместно образуют 5-7-членное возможно замещенное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей O; и каждый из R³, R⁴ и R⁵ в каждом случае независимо представляет собой H, алкил, сложноэфирную группу или амидо. Также предложены соединения, способ лечения, применение фармацевтической композиции, применение соединений и способ получения соединения. Изобретение позволяет получить фармацевтические композиции, представляющие собой эффективные ингибиторы гидролаз амидов жирных кислот (ГАЖК). 6 н. и 31 з.п. ф-лы, 4 табл., 176 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или патологического состояния, опосредованных гидролазой амидов жирных кислот (ГАЖК), содержащая терапевтически эффективное количество соединения следующей формулы:

или фармацевтически приемлемую форму указанного соединения и фармацевтически приемлемый наполнитель,
где Z¹ и Z² в каждом случае независимо представляют собой гидрокси;
n представляет собой 1, 2, 3 или 4;
m представляет собой 1 или 2;
X представляет собой связь, O, S, NR³, CR⁴R⁵, OCR⁴R⁵, CR⁴R⁵O, SCR⁴R⁵, CR⁴R⁵S, NR³CR⁴R⁵ или CR⁴R⁵NR³;
R¹ в каждом случае независимо представляет собой галоген, алкил, пергалоалкил, алкокси или тригалоалкокси;
R² в каждом случае независимо представляет собой галоген, алкил, пергалоалкил, нитро, алкокси, тригалоалкокси, арилокси, карбокси, амидо, сложноэфирную группу или -NR⁴CO₂R⁵; или два R² при соседних атомах углерода совместно образуют 5-7-членное возможно замещенное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей O; и
каждый из R³, R⁴ и R⁵ в каждом случае независимо представляет собой H, алкил, сложноэфирную группу или амидо.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что m представляет собой 1 и R² находится в мета-положении по отношению к группе X.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что n представляет собой 1 или 2.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что n представляет собой 1 и R¹ находится в орто-положении по отношению к атому бора.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что R¹ представляет собой галоген.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна группа R¹ представляет собой фтор в орто-положении по отношению к атому бора.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что R² представляет собой галоген.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что X представляет собой связь.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что X представляет собой OCR⁴R⁵, SCR⁴R⁵ или O.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой:
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , или ,
или его фармацевтически приемлемую форму.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую форму.

12. Соединение следующей формулы:
, , ,
, , ,
или
или его фармацевтически приемлемая форма.

13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что указанное соединение имеет следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Способ лечения опосредованного гидролазой амидов жирных кислот (ГАЖК) заболевания, расстройства или патологического состояния, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 или соединения по п.12 или 13, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из болевых синдромов, заболеваний и/или расстройств.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую форму.

16. Способ по любому из пп.14 или 15, отличающийся тем, что дополнительно включает введение одного или более дополнительных терапевтически активных агентов.

17. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения опосредованного гидролазой амидов жирных кислот (ГАЖК) заболевания, расстройства или патологического состояния, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние представляет собой болевой синдром, заболевание и/или расстройство; воспалительное расстройство, иммунное расстройство, депрессию, тревожность; расстройство сна, пищевого поведения; нарушение движений; глаукому; нарушение нейрозащиты; или сердечно-сосудистое заболевание.

18. Применение по п.17, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из невропатической боли, центральной боли, деафферентационной боли, хронической боли, возбуждения ноцицептивных рецепторов, острой боли, невоспалительной боли, воспалительной боли, боли, связанной с раком, предоперационной боли, артритической боли, люмбосакральной боли, скелетно-мышечной боли, головной боли, мигрени, мышечной боли, боли нижнего отдела спины и шеи и зубной боли.

19. Применение по п.18, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот, заболевание, расстройство или патологическое состояние представляют собой невропатическую боль, выбранную из группы, включающей хроническую невропатическую боль; невропатическую боль, характеризуемую гипералгезией; невропатическую боль, являющуюся следствием нейрональной травмы; диабетическую невропатию; невралгию; постгерпетическую невралгию; тригеминальную невралгию; боль, возникшую в результате физической травмы, ампутации, рака, из-за токсинов или хронических воспалительных состояний; невропатическую боль, возникшую в результате расстройства периферической нервной системы, защемления нерва, сдавления нерва, растяжения нерва, неполного рассечения нерва, мононевропатии, полиневропатии, сдавления ганглия заднего корешка, воспаления спинного мозга, контузии, опухоли или гемисекции спинного мозга, опухолей ствола мозга, таламуса или коры, или травмы ствола мозга, таламуса или коры; и невропатическую боль, связанную со спонтанными стреляющими и острыми болями, продолжительными и жгучими болями, парестезией, дизестезией, гиперестезией, динамической, статической или термической аллодинией, тепловой, холодовой или механической гипералгезией, гиперпатией или гипоалгезией.

20. Применение по п.18, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот заболевание, расстройство или патологическое состояние представляют собой невоспалительную боль, выбранную из группы, включающей периферическую невропатическую боль, центральную боль, деафферентационную боль, хроническую ноцицептивную боль, вредное возбуждение ноцицептивных рецепторов, фантомную боль, боль, ощущаемую психиатрическими пациентами, и блуждающую боль.

21. Применение по п.17, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот заболевание, расстройство или патологическое состояние представляют собой:
(a) воспалительное расстройство, причем указанное воспалительное расстройство представляет собой воспаление, характеризующееся одним или более признаками боли от образования токсичных веществ и стимуляции нервов; воспаление, характеризуемое жаром от вазодилатации; воспаление, характеризуемое покраснением от вазодилатации и усиленного кровотока; воспаление, характеризуемое опуханием от избыточного притока или ограниченного оттока жидкости; воспаление, характеризуемое потерей функции; воспаление, влияющее на кровеносные сосуды; воспаление, влияющее на суставы; воспаление, влияющее на желудочно-кишечный тракт; воспаление, влияющее на кожу; воспаление, влияющее на множество органов и тканей; воспаление, связанное с сосудистыми заболеваниями; воспаление, связанное с мигреневой головной болью; воспаление, связанное с тензионной головной болью; воспаление, связанное с псориазом, синдромом раздраженного кишечника, узелковым периартериитом, тиреоидитом, апластической анемией, болезнью Ходжкина, склеродомой, ревматической атакой, диабетом I типа, миастенией гравис, саркоидозом, нефротическим синдромом, синдромом Бехчета, полимиозитом, гингивитом, гиперчувствительностью, конъюнктивитом, множественным склерозом и ишемией; нейровоспаление, связанное с мозговыми расстройствами; хроническое воспаление, связанное с радиационным поражением черепа; острые воспалительные состояния и хронические воспалительные состояния; воспаление, связанное с травмой и невоспалительной миалгией; острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, рассеянное, экссудативное, фибринозное, фиброзирующее, очаговое, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное, пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранозное, гноящееся, склеродирующее, серопластическое, серозное, неспецифическое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое, и/или язвенное воспаление;
(b) иммунное расстройство, причем указанное иммунное расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство, артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, дегенеративные заболевания сустава, остеоартрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилит, недифференцированный спондилит, заболевание Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, множественный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилоз, острый плечекистевой синдром, псориатический и ювенильный артрит, астму, атеросклероз, остеопороз, бронхит, тендинит, бурсит, воспалительные нарушения кожи, псориаз, экзема, ожоги, дерматит, энурез, эозинофильное заболевание, желудочно-кишечные расстройства, воспалительное заболевание кишечника, пептические язвы, регионарный энтерит, дивертикулит, желудочно-кишечное кровотечение, болезнь Крона, гастрит, диарея, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, расстройство, выраженность которого снижают гастропрокинетические агенты, кишечная непроходимость, послеоперационная кишечная непроходимость, кишечная непроходимость во время сепсиса, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эозинофильный эзофагит, гастропарез, диабетический гастропарез, пищевая непереносимость, пищевая аллергия, функциональные расстройства кишечника, неязвенная диспепсия или экстракардиальная боль в груди;
(c) тревожность, причем указанная тревожность представляет собой клиническую тревожность, паническое расстройство, агорафобию, генерализованное тревожное расстройство, специфическую фобию, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение адаптации с признаками тревожности, тревожные расстройства вследствие общих медицинских патологических состояний, или индуцированные приемом веществ тревожные расстройства;
(d) расстройство сна, причем расстройство сна представляет собой бессоницу, апноэ во время сна, синдром беспокойных ног, синдром задержанной фазы сна, расстройство, связанное с периодическим движением конечностей, синдром поверхностного дыхания, расстройство поведения с быстрым движением глаз, расстройство сна, связанное с посменной работой и проблемы со сном, парасомнию, ночные кошмары, ночные страхи, разговоры во сне, трясение головой, храп и стискивание челюсти и/или скрежетание зубами;
(e) депрессию, причем указанная депрессия представляет собой депрессивные расстройства или патологические состояния, глубокие депрессивные расстройства, униполярную депрессию, дистимические расстройства, хроническую депрессию, мягкую депрессию, биполярные расстройства, маниакальную депрессию, клиническую депрессию, или субклиническую депрессию; или
(f) расстройство пищевого поведения, причем указанное расстройство пищевого поведения представляет собой пищевые расстройства, анорексию, кахексию, переедание, приводящее к ожирению, потерю веса, связанную с раком, и другие истощающие патологические состояния.

22. Применение по п.17, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот заболевание, расстройство или патологическое состояние представляют собой постгерпетическую невралгию.

23. Применение по п.22, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую форму.

24. Применение по любому из пп.17-23, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство дополнительно содержит один или более дополнительных терапевтически активных агентов.

25. Применение соединения по пп.12 и 13 для получения лекарственного средства для лечения опосредованного гидролазой амидов жирных кислот (ГАЖК) заболевания, расстройства или патологического состояния, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние представляет собой болевой синдром, заболевание и/или расстройство; воспалительное расстройство, иммунное расстройство, депрессию, тревожность; расстройство сна, пищевого поведения; нарушение движений; глаукому; нарушение нейрозащиты; или сердечно-сосудистое заболевание.

26. Применение по п.25, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из невропатической боли, центральной боли, деафферентационной боли, хронической боли, возбуждения ноцицептивных рецепторов, острой боли, невоспалительной боли, воспалительной боли, боли, связанной с раком, предоперационной боли, артритической боли, люмбосакральной боли, скелетно-мышечной боли, головной боли, мигрени, мышечной боли, боли нижнего отдела спины и шеи и зубной боли.

27. Применение по п.26, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот, заболевание, расстройство или патологическое состояние представляют собой невропатическую боль, выбранную из группы, включающей хроническую невропатическую боль; невропатическую боль, характеризуемую гипералгезией; невропатическую боль, являющуюся следствием нейрональной травмы; диабетическую невропатию; невралгию; постгерпетическую невралгию; тригеминальную невралгию; боль, возникшую в результате физической травмы, ампутации, рака, из-за токсинов или хронических воспалительных состояний; невропатическую боль, возникшую в результате расстройства периферической нервной системы, защемления нерва, сдавления нерва, растяжения нерва, неполного рассечения нерва, мононевропатии, полиневропатии, сдавления ганглия заднего корешка, воспаления спинного мозга, контузии, опухоли или гемисекции спинного мозга, опухолей ствола мозга, таламуса или коры, или травмы ствола мозга, таламуса или коры; и невропатическую боль, связанную со спонтанными стреляющими и острыми болями, продолжительными и жгучими болями, парестезией, дизестезией, гиперестезией, динамической, статической или термической аллодинией, тепловой, холодовой или механической гипералгезией, гиперпатией или гипоалгезией.

28. Применение по п.26, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот заболевание, расстройство или патологическое состояние представляют собой невоспалительную боль, выбранную из группы, включающей периферическую невропатическую боль, центральную боль, деафферентационную боль, хроническую ноцицептивную боль, вредное возбуждение ноцицептивных рецепторов, фантомную боль, боль, ощущаемую психиатрическими пациентами, и блуждающую боль.

29. Применение по п.25, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот заболевание, расстройство или патологическое состояние представляют собой:
(a) воспалительное расстройство, причем указанное воспалительное расстройство представляет собой воспаление, характеризующееся одним или более признаками боли от образования токсичных веществ и стимуляции нервов; воспаление, характеризуемое жаром от вазодилатации; воспаление, характеризуемое покраснением от вазодилатации и усиленного кровотока; воспаление, характеризуемое опуханием от избыточного притока или ограниченного оттока жидкости; воспаление, характеризуемое потерей функции; воспаление, влияющее на кровеносные сосуды; воспаление, влияющее на суставы; воспаление, влияющее на желудочно-кишечный тракт; воспаление, влияющее на кожу; воспаление, влияющее на множество органов и тканей; воспаление, связанное с сосудистыми заболеваниями; воспаление, связанное с мигреневой головной болью; воспаление, связанное с тензионной головной болью; воспаление, связанное с псориазом, синдромом раздраженного кишечника, узелковым периартериитом, тиреоидитом, апластической анемией, болезнью Ходжкина, склеродомой, ревматической атакой, диабетом I типа, миастенией гравис, саркоидозом, нефротическим синдромом, синдромом Бехчета, полимиозитом, гингивитом, гиперчувствительностью, конъюнктивитом, множественным склерозом и ишемией; нейровоспаление, связанное с мозговыми расстройствами; хроническое воспаление, связанное с радиационным поражением черепа; острые воспалительные состояния и хронические воспалительные состояния; воспаление, связанное с травмой и невоспалительной миалгией; острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, рассеянное, экссудативное, фибринозное, фиброзирующее, очаговое, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное, пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранозное, гноящееся, склеродирующее, серопластическое, серозное, неспецифическое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое, и/или язвенное воспаление;
(b) иммунное расстройство, причем указанное иммунное расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство, артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, дегенеративные заболевания сустава, остеоартрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилит, недифференцированный спондилит, заболевание Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, множественный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилоз, острый плечекистевой синдром, псориатический и ювенильный артрит, астму, атеросклероз, остеопороз, бронхит, тендинит, бурсит, воспалительные нарушения кожи, псориаз, экзема, ожоги, дерматит, энурез, эозинофильное заболевание, желудочно-кишечные расстройства, воспалительное заболевание кишечника, пептические язвы, регионарный энтерит, дивертикулит, желудочно-кишечное кровотечение, болезнь Крона, гастрит, диарея, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, расстройство, выраженность которого снижают гастропрокинетические агенты, кишечная непроходимость, послеоперационная кишечная непроходимость, кишечная непроходимость во время сепсиса, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эозинофильный эзофагит, гастропарез, диабетический гастропарез, пищевая непереносимость, пищевая аллергия, функциональные расстройства кишечника, неязвенная диспепсия или экстракардиальная боль в груди;
(c) тревожность, причем указанная тревожность представляет собой клиническую тревожность, паническое расстройство, агорафобию, генерализованное тревожное расстройство, специфическую фобию, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение адаптации с признаками тревожности, тревожные расстройства вследствие общих медицинских патологических состояний, или индуцированные приемом веществ тревожные расстройства;
(d) расстройство сна, причем расстройство сна представляет собой бессоницу, апноэ во время сна, синдром беспокойных ног, синдром задержанной фазы сна, расстройство, связанное с периодическим движением конечностей, синдром поверхностного дыхания, расстройство поведения с быстрым движением глаз, расстройство сна, связанное с посменной работой и проблемы со сном, парасомнию, ночные кошмары, ночные страхи, разговоры во сне, трясение головой, храп и стискивание челюсти и/или скрежетание зубами;
(e) депрессию, причем указанная депрессия представляет собой депрессивные расстройства или патологические состояния, глубокие депрессивные расстройства, униполярную депрессию, дистимические расстройства, хроническую депрессию, мягкую депрессию, биполярные расстройства, маниакальную депрессию, клиническую депрессию, или субклиническую депрессию; или
(f) расстройство пищевого поведения, причем указанное расстройство пищевого поведения представляет собой пищевые расстройства, анорексию, кахексию, переедание, приводящее к ожирению, потерю веса, связанную с раком, и другие истощающие патологические состояния.

30. Применение по п.25, отличающееся тем, что опосредованные гидролазой амидов жирных кислот заболевание, расстройство или патологическое состояние представляют собой постгерпетическую невралгию.

31. Применение по п.30, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую форму,

32. Способ получения соединения следующей структуры

включающий приведение соединения формулы A:

в контакт с окисляющим агентом.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что окисляющий агент представляет собой NaIO₄, а способ осуществляют в присутствии NH₄OAc.

34. Способ по п.32, отличающийся тем, что соединение формулы А получают путем приведения соединения формулы B:

в контакт с соединением формулы C:

палладиевым катализатором и трициклогексилфосфином.

35. Способ по п.34, отличающийся тем, что указанный палладиевый катализатор представляет собой Pd₂(DBA)₃ и способ осуществляют в присутствии KOAc.

36. Способ по п.34, отличающийся тем, что соединение формулы B получают путем приведения соединения формулы D:

в контакт с соединением формулы E:

в присутствии палладиевого катализатора.

37. Способ по п.36, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой Pd₂(PPh₃)₂Cl₂, и способ осуществляют в присутствии NaHCO₃.